專利名稱：穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉凍干粉針制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體來說涉及穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉凍干粉針制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
穿心蓮為爵床科生草本植物，別名一見喜、苦膽草，性味苦，具清熱解毒、燥濕之功效，多用于溫病初起、發(fā)熱頭痛、肺熱喘、濕熱瀉利，由于其具有清熱燥濕之功效，故亦常用于肝膽熱之黃疸?，F(xiàn)代藥理研究表明，穿心蓮具有抗菌、抗病毒、消炎作用，尤其在抗病毒方面作用更強(qiáng)，對某些病毒具有滅活作。但由于其主要藥用成分為穿心蓮內(nèi)酯，不溶于水，口服生物利用度低，故傳統(tǒng)制劑療效一般作用局限。
市售的喜炎平主要成分是水溶性穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉(C20H29O5.SONa)(國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS-10863(ZD-0863)-2002)，能抑制炎癥時毛細(xì)血管通通透性的增加，減少炎癥滲出物的量，對免疫系統(tǒng)的作用，可提高白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞對細(xì)菌病毒的吞噬能力，提高血清中溶菌酶的含量，增加細(xì)胞免疫能力。該藥具有廣譜抗菌，抗病毒作用，用于治療支氣管炎、膀胱頸炎、尿道炎、盆腔炎、急性黃疸型肝炎、前列腺炎有很好的療效。不易產(chǎn)生過敏反應(yīng)，毒副作用小。
然而，目前，市場只有喜炎平水針供應(yīng)，喜炎平注射液遇熱不穩(wěn)定，在溶液狀態(tài)下，分解增加，高溫滅菌后水針的喜炎平注射液因開環(huán)而出現(xiàn)含量下降現(xiàn)象，水針穩(wěn)定性較差，其儲存和運輸并不方便。并且水針只有50mg/1ml、125mg/2ml、250mg/2ml規(guī)格，而臨床日常用肌肉注射一次50～100mg、靜脈滴注喜炎平注射液劑量在250～500mg，這反映喜炎平注射液水針的主藥的單位劑量偏低，從藥物制劑學(xué)上看，其設(shè)計不合理。因此，這不僅浪費1-2倍以上的包裝材料，消耗更多的勞動力資源，對社會財富是一個極大的浪費！而且使用極不方便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服喜炎平注射液水針的不足，發(fā)明了穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉凍干粉針制劑及其制備方法。
本發(fā)明穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉凍干粉針制劑，其中含有單位劑量的穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉10-1500mg，優(yōu)選25～500mg，并至少含有一種藥學(xué)上可接受的載體，載體包括賦形劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑等；并且以在容器中以單位劑量形式提供。
藥學(xué)上可接受的賦形劑為右旋糖酐、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、乳糖、一水乳糖、乳糖醇、海藻糖、麥芽糖、木糖、木糖醇、糖類物質(zhì)、氯化鎂、氯化鈉、硫酸鈉、琥珀酸及其藥用鹽、琥珀酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、葡萄糖酸及鹽，如葡萄糖酸鈉、鉀、鈣、鎂等，葡萄糖醛酸及藥用鹽，如葡萄糖醛酸鈉、鉀、鈣、鎂鹽等，乳糖酸鈣、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇1000-4000、硫酸鎂、肌醇、植酸、咪唑、煙酰胺、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、泛酸及其鹽，如泛酸鈣、泛酸鈉，天冬酰胺、甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、蛋氨酸、谷氨酸、組氨酸、組氨酸、等氨基酸及氨基酸鹽，膽酸鹽、如甘氨膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、牛磺膽酸鈉、膽酸鈉、熊脫氧膽酸鈉等，甘草酸、甘草次酸、甘草次酸鹽、甘草甜素、甘草次酸鹽、甘草酸鹽如甘草酸三鈉、二鈉鹽、三胺鹽、二胺鹽、單胺鹽、鉀鹽，注射用水、水解明膠、可溶性淀粉、可溶性纖維素類物質(zhì)，如羥丙基纖維素鈉等，環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物。可含其中的一種或多種。
環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物，包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精，葡糖基-環(huán)糊精(G1-CYD)，包括葡萄糖基-α-環(huán)糊精(G1-α-CYD)、葡糖基-β-環(huán)糊精(G1-β-CYD)、二葡糖基-β-環(huán)糊精(2G1-β-CYD)、麥芽糖基-環(huán)糊精(G2-CYD)，麥芽糖基-α-環(huán)糊精(G2-α-CYD)、麥芽糖基-β-環(huán)糊精(G2-β-CYD)、麥芽糖基-γ-環(huán)糊精(G2-γ-CYD)，麥芽三糖基-環(huán)糊精(G3-CYD)，麥芽三糖基-α-環(huán)糊精(G3-α-CYD)，麥芽三糖基-β-環(huán)糊精(G3-β-CYD)，麥芽三糖基-γ-環(huán)糊精(G3-γ-CYD)，甲基β-環(huán)糊精、乙基β-環(huán)糊精、二甲基β-環(huán)糊精、2，6二甲基β-環(huán)糊精(DM-β-CYD)、2，3，6三甲基β-環(huán)糊精(TM-β-CYD)、β-環(huán)糊精磺烷基醚(SAE-β-CYD)、羥乙基β-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精、2-羥丙基β-環(huán)糊精(2-HP-β-CYD)、3-羥丙基β-環(huán)糊精(3-HP-β-CYD)、2，3-二羥丙基β-環(huán)糊精(DHP-β-CYD)、磺丁醚-β-環(huán)糊精(SBE-□-CD)，如(SBE7-□-CD)、SBE4-□-CD等，環(huán)糊精聚合物CDPS、CDPS-H、CDPS-L等。
其中賦形劑優(yōu)選葡萄糖、甘露醇、山梨醇、精氨酸、賴氨酸、氯化鈉、葡萄糖酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、2-羥丙基β-環(huán)糊精、SBE7-□-CD、注射用水。
藥學(xué)上可接受的pH調(diào)節(jié)劑可以是鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸、甲酸、丙酸、醋酸、醋酸鉀、醋酸鈉、醋酸銨、硼酸、乳酸及其鹽，如乳酸鈉，枸櫞酸及其鹽，如枸櫞酸二鈉、枸櫞酸三鈉、枸櫞酸鈉、一水檸檬酸、枸櫞酸鉀，無水碳酸鈉、結(jié)晶碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、蘇打石灰、氧化鈣、注射用水、稀磷酸、磷酸二氫鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二銨、磷酸氫二鉀、順丁烯二酸、琥珀酸及鹽、植酸、D-酒石酸，L(+)-酒石酸、酒石酸氫鈉、DL-酒石酸、酒石酸氫鉀、酒石酸鉀鈉、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、碳酸銨、固體二氧化碳、液體二氧化碳、芳香胺醑、1，2-己二胺、次磷酸、偏磷酸鈉、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鉀，三羥甲基氨基甲烷、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、異丙醇胺、二異丙醇胺、2-氨基-2-(羥甲基)1，3-丙二醇胺、1，2-己二胺、N-甲基葡萄胺、二異丙胺以及它們的鹽，多羥基羧酸及鹽，多羥基羧酸是葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖醛酸、乳糖酸、半乳糖醛酸、蘋果酸、蘇糖酸、葡庚糖酸、雙(羥基甲基)乙酸、三羥基丁酸等，羥基乙酸、二羥基戊酸、二羥基丁酸、二羥基異戊酸、二羥基異丁酸、2，3-二羥基戊二酸、二羥基己二酸、煙酸、濃氨水溶液、稀氨水溶液、二氧化碳、□-葡萄糖酸內(nèi)酯，甘草酸鹽、植酸(肌醇六磷酸)及鹽、如肌醇六磷酸鈉、肌醇六磷酸鉀、苯甲酸及其鹽，如苯甲酸鈉，甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、乳糖醛酸、甘油酸、甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、蛋氨酸、氨基酸及氨基酸鹽的一種或多種。PH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選葡萄糖酸、鹽酸、氫氧化鈉、枸櫞酸。
其抗氧劑和穩(wěn)定劑可以是無機(jī)硫化合物，亞硫酸、亞硫酸鹽化合物(亞硫酸鈉、亞硫酸等)、亞硫酸氫鹽化合物(亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀等)、焦亞硫酸鹽(包括焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀等)、連二亞硫酸鹽(鈉鹽、鉀鹽等)、硫代硫酸鹽(包括鈉鹽、鉀鹽等)，有機(jī)硫化合物硫脲、谷胱甘肽、巰基乙酸鈉、二巰基丙醇、巰基乙酸及鹽、如巰基乙酸鈉等，甲醛次硫酸鈉、硫甘油、硫代乳酸及鹽、硫代二丙酸及鹽、硫代山梨醇、硫代水楊酸、二硫代草酰胺、8-羥基喹啉、吡多胺及鹽、苯酚類化合物，如沒食子酸及鹽、沒食子酸乙酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸十二酯、咖啡酸、咖啡酸鹽、阿魏酸、阿魏酸鹽、二丁基羥基甲苯、叔丁基對羥基苘香醚、二叔丁基對苯酚、去甲二氫愈創(chuàng)木酸(NDGA)、2，5-二羥基苯甲酸、2，5-二羥基苯甲酸鹽、葡萄糖酸、植酸(肌醇六磷酸)及鹽、苯酚或其衍生物、水楊酸或其金屬鹽；氨基酸類化合物，包括谷氨酸鈉、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、L-亮氨酸、L-異亮氨酸、L-色氨酸、L-賴氨酸、L-蛋氨酸、L-頡氨酸、氨基酸以及其鹽；甘草次酸鹽、甘草酸鹽、烯醇類化合物，如抗壞血酸及抗壞血酸鹽(包括抗壞血酸鈉等)、抗壞血酸棕櫚酯、異抗壞血酸及異抗壞血酸鹽、丙酮合抗壞血酸、a-生育酚、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽、煙酰胺、酒石酸、EDTA及EDTA一鈉、EDTA二鈉、EDTA四鈉、依地酸鈣鈉、二乙烯基三氨基戊乙酸、二乙基三胺基戊乙酸、N-(2-羥乙基)-乙二胺三乙酸三鈉鹽、N-二(2-羥乙基)甘氨酸中的一種或多種；優(yōu)選L-半胱氨酸鹽酸鹽、亞硫酸氫鈉、EDTA二鈉、焦亞硫酸鈉?？寡鮿┗蚍€(wěn)定劑加入量(重量比)為總量的0.0001-5％，優(yōu)選0.001-1％。
穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉凍干粉針制劑制備方法為a.在潔凈條件下，取處方量的穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉于適量注射用水中，攪拌溶解；取藥用輔料賦形劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑，于適量注射用水中，攪拌溶解；b.按配制量加0.005％～5％針用活性炭，優(yōu)選0.05％～0.5％，攪拌10-120min，優(yōu)選15-30min，5-30μm濾器過濾脫炭，加注射用水，攪勻，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值，當(dāng)含量測定合格后，用0.45-0.8um微孔濾膜過濾、再用0.22～0.2um微孔濾膜過濾除菌，按劑量灌裝；或5-30μm濾棒或板框過濾，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量灌裝；c.將分裝好的小瓶，置于凍干機(jī)中，預(yù)冷凍0.5-9個小時，優(yōu)選為1-4小時，使溫度達(dá)到-15-80℃，優(yōu)選-20-65℃。使機(jī)內(nèi)真空度為0.01-200Pa，優(yōu)選為1-50Pa；緩緩升溫，在-5℃下低溫真空干燥10-60小時，將溫度升至不高于60℃，真空干燥1-30小時，優(yōu)選為3-18小時，使穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉的單位劑量為10～1500mg，優(yōu)選為25～750mg，控制其pH值在1～7.5之間，加塞、充氮氣或氬氣或其它惰性氣體、壓蓋即得。
超濾方法中，超濾器可選用平板式、卷式、管式、中空纖維式和圓盒式等，優(yōu)選卷式和中空纖維式超濾器，采用截留相對分子質(zhì)量為5萬至30萬的濾膜除去大部分發(fā)熱性物質(zhì)和細(xì)菌后，再采用截留相對分子質(zhì)量1000-30000的超濾膜除去剩余熱源，優(yōu)選相對分子質(zhì)量1000-10000的超濾膜。
控制制劑中水份的重量百分比在0.01-10％之間，優(yōu)選0.01-5％，以利于該制劑的穩(wěn)定。
盡管普通橡膠、安瓿瓶均可為包裝材料，但本發(fā)明的凍干粉針制劑優(yōu)選丁基橡膠，氯化丁基橡膠、溴化丁基橡膠膠塞、西林瓶作為包裝材料，組成穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉凍干粉針制劑。
本發(fā)明的穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉凍干粉針制劑，經(jīng)過6個月的加速穩(wěn)定性實驗考察，其性狀、澄明度、有關(guān)物質(zhì)、熱原、含量均符合藥品標(biāo)準(zhǔn)(國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS-10863(ZD-0863)-2002)要求，其室溫下，有效期期可達(dá)2年；而其水針的有效期只有1.5年。以實施例3穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉凍干粉針制劑，經(jīng)10天的高溫實驗，其性狀、澄明度、有關(guān)物質(zhì)、熱原、含量均符合要求，但穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉水針經(jīng)10天的高溫實驗，用TLC檢查，分解產(chǎn)物與穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉凍干粉針制劑相比，明顯增加。
本發(fā)明改變穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉水針的主藥的單位劑量偏低，藥物制劑學(xué)上設(shè)計不合理的現(xiàn)象。因此，這不僅減少1-2倍以上的包裝材料和勞動力資源的浪費，有助于提高勞動生產(chǎn)率。而且本發(fā)明也克服穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉水針的不足，提高藥物的穩(wěn)定性，有利于藥物運輸和保存，同時避免水針在冬天易結(jié)凍，影響藥物的質(zhì)量，延長藥物的儲存期，提高藥物的質(zhì)量，以便更安全，更有效地發(fā)揮其廣譜抗菌，抗病毒作用，用于治療支氣管炎、膀胱頸炎、尿道炎、盆腔炎、急性黃疸型肝炎，前列腺炎的治療。
用法用量通常情況下，對于成人，肌注、靜脈注射或滴注，日常用肌肉注射一次50～100mg、靜脈滴注穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉劑量在250～500mg，重癥患者加倍，8歲以上的兒童減半。
具體實施例方式
以下通過實施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
實施例1在潔凈條件下，分別取穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉50g、精氨酸200g，2-羥丙基β-環(huán)糊精10g、亞硫酸氫鈉2g于20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值，加5g針用活性炭，攪拌20min，10μm鈦材濾棒過濾脫炭，pH值及含量測定合格后，用0.45～0.8um微孔濾膜過濾、再用0.2～0.22um微孔濾膜過濾；除菌、去熱源，按劑量分裝于西林瓶中，使每小瓶中穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉單位劑量為50mg、加膠塞，將分裝好的小瓶，置于凍干機(jī)中，冷凍2個小時，使溫度達(dá)到-60℃，使機(jī)內(nèi)真空度為10Pa，緩緩升溫，在-20℃下，低溫真空干燥18小時，將溫度升到35℃，真空干燥5小時，充氮氣、壓蓋即得，控制其水份的重量百分比在5％以內(nèi)，其pH值在4～6之間。
實施例2在潔凈條件下，分別取穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉25g、氯化鈉10g、甘露醇10g，2-羥丙基β-環(huán)糊精5g、L-半胱氨酸鹽酸鹽0.1g于20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用葡萄糖酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH，5μm鈦材濾棒過濾，加注射用水，待pH值及含量測定合格后，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量分裝于西林瓶中，使每小瓶中穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉的單位劑量為25mg、加膠塞，將分裝好的小瓶，置于凍干機(jī)中，冷凍2個小時，使溫度達(dá)到-50℃，使機(jī)內(nèi)真空度為10Pa，低溫真空干燥30小時，將溫度升至30℃，真空干燥10小時，充氮氣、壓蓋即得，控制其水份的重量百分比在2％以內(nèi)，其pH值在4～6之間。
實施例3在潔凈條件下，分別取穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉100g、葡萄糖1000g、精氨酸100g，3-羥丙基β-環(huán)糊精20g、葡萄糖酸鈉50g、焦亞硫酸鈉2g于20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用鹽酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH，10μm鈦材濾棒過濾脫炭，加注射用水，攪勻，pH值及含量測定合格后，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量分裝于西林瓶中，使每小瓶中穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉的單位劑量為100mg，加膠塞，將分裝好的小瓶，置于凍干機(jī)中，冷凍2個小時，使溫度達(dá)到-38℃，使機(jī)內(nèi)真空度為10Pa，緩緩升溫，在-38℃～-5℃下低溫真空干燥30小時，將溫度升至30℃，真空干燥10小時，控制其水份的重量百分比在4％以內(nèi)，其pH值在4～6之間，充氮氣、壓蓋即得。
實施例4在潔凈條件下，分別取穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉1000g、賴氨酸100g、葡萄糖5000g、2-羥丙基β-環(huán)糊精20g、EDTA二鈉0.5g于20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用枸櫞酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH，攪拌溶解，按配制量加10g針用活性炭，攪拌20min，10μm鈦材濾棒過濾，pH值及含量測定合格后，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量分裝于西林瓶中，使每小瓶中穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉的單位劑量為250mg，加膠塞，將分裝好的小瓶，置于凍干機(jī)中，冷凍5個小時，使溫度達(dá)到-60℃，使機(jī)內(nèi)真空度為5Pa，低溫真空干燥30小時，將溫度升至35℃，真空干燥8小時，控制其水份的重量百分比在3％以內(nèi)，其pH值在4.5左右，充氮氣、壓蓋即得。
實施例5在潔凈條件下，分別取穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉500g、L-半胱氨酸鹽酸鹽0.1g于20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH，10μm鈦材濾棒過濾脫炭，加注射用水，攪勻，pH值及含量測定合格后，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量分裝于西林瓶中，使每小瓶中穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉的單位劑量為500mg，加膠塞，將分裝好的小瓶，置于凍干機(jī)中，冷凍2個小時，使溫度達(dá)到-45℃，使機(jī)內(nèi)真空度為10Pa，低溫真空干燥20小時，將溫度升至20℃，真空干燥10小時，控制其水份的重量百分比在3％以內(nèi)，其pH值在5左右，充氮氣、壓蓋即得。
實施例6在潔凈條件下，分別取穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉125g、賴氨酸100g、葡萄糖5000g、磺丁醚-β-環(huán)糊精(SBE7-□-CD)20g、EDTA二鈉0.5g于20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用枸櫞酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH，攪拌溶解，按配制量加10g針用活性炭，攪拌20min，10μm鈦材濾棒過濾，pH值及含量測定合格后，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量分裝于西林瓶中，使每小瓶中穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉的單位劑量為125mg，加膠塞，將分裝好的小瓶，置于凍干機(jī)中，冷凍2個小時，使溫度達(dá)到-40℃，使機(jī)內(nèi)真空度為5Pa，低溫真空干燥30小時，將溫度升至35℃，真空干燥8小時，控制其水份的重量百分比在3％以內(nèi)，其pH值在4.5左右，充氮氣、壓蓋即得。
實施例7在潔凈條件下，分別取穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉750g、賴氨酸100g、葡萄糖5000g、2-羥丙基β-環(huán)糊精20g、EDTA二鈉0.5g于20℃適量注射用水中，攪拌濟(jì)解；用枸櫞酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH，攪拌溶解，按配制量加2g針用活性炭，攪拌20min，10μm鈦材濾棒過濾，pH值及含量測定合格后，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量分裝于西林瓶中，使每小瓶中穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉的單位劑量為250mg，加膠塞，將分裝好的小瓶，置于凍干機(jī)中，冷凍2個小時，使溫度達(dá)到-40℃，使機(jī)內(nèi)真空度為5Pa，低溫真空干燥30小時，將溫度升至35℃，真空干燥8小時，控制其水份的重量百分比在3％以內(nèi)，其pH值在4.5左右，充氮氣、壓蓋即得。
實施例8在潔凈條件下，分別取穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉1000g、賴氨酸100g、葡萄糖5000g、2-羥丙基β-環(huán)糊精20g、EDTA二鈉0.5g于20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用枸櫞酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH，攪拌溶解，按配制量加2g針用活性炭，攪拌20min，10μm鈦材濾棒過濾，pH值及含量測定合格后，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量分裝于西林瓶中，使每小瓶中穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉的單位劑量為1000mg，加膠塞，將分裝好的小瓶，置于凍干機(jī)中，冷凍2個小時，使溫度達(dá)到-65℃，使機(jī)內(nèi)真空度為5Pa，緩緩升溫，在-65℃～-5℃下低溫真空干燥30小時，將溫度升至35℃，真空干燥8小時，控制其水份的重量百分比在3％以內(nèi)，其pH值在4.5左右，充氮氣、壓蓋即得。
可以理解，很多細(xì)節(jié)的變化是可能的，這并不因此限制本發(fā)明的范圍和精神。
權(quán)利要求
1.一種穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉凍干粉針制劑，其特征在于其中含有單位劑量的穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉10-1500mg，并至少含有一種藥學(xué)上可接受的載體，載體包括賦形劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑；并且以在容器中以單位劑量形式提供。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉凍干粉針制劑，其特征在于賦形劑為右旋糖酐、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、乳糖、一水乳糖、乳糖醇、海藻糖、麥芽糖、木糖、木糖醇、糖類物質(zhì)、葡萄糖酸及鹽、葡萄糖醛酸及鹽、氯化鎂、氯化鈉、硫酸鈉、琥珀酸及其鹽、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、乳糖酸鈣、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇1000-4000、硫酸鎂、肌醇、植酸、咪唑、煙酰胺、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、泛酸及其鹽、天冬酰胺、氨基酸及氨基酸鹽、膽酸鹽、甘草酸、甘草酸鹽、甘草次酸、甘草次酸鹽、注射用水、水解明膠、可溶性淀粉、可溶性纖維素類物質(zhì)、環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物，其特征在于環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物，包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精，葡糖基-環(huán)糊精(G1-CYD)，包括葡萄糖基-α-環(huán)糊精(G1-α-CYD)、葡糖基-β-環(huán)糊精(G1-β-CYD)、二葡糖基-β-環(huán)糊精(2G1-β-CYD)、麥芽糖基-環(huán)糊精(G2-CYD)，麥芽糖基-α-環(huán)糊精(G2-α-CYD)、麥芽糖基-β-環(huán)糊精(G2-β-CYD)、麥芽糖基-γ-環(huán)糊精(G2-γ-CYD)，麥芽三糖基-環(huán)糊精(G3-CYD)，麥芽三糖基-α-環(huán)糊精(G3-α-CYD)，麥芽三糖基-β-環(huán)糊精(G3-β-CYD)，麥芽三糖基-γ-環(huán)糊精(G3-γ-CYD)，甲基β-環(huán)糊精、乙基β-環(huán)糊精、二甲基β-環(huán)糊精、2，6二甲基β-環(huán)糊精(DM-β-CYD)、2，3，6三甲基β-環(huán)糊精(TM-β-CYD)、β-環(huán)糊精磺烷基醚(SAE-β-CYD)、羥乙基β-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精、2-羥丙基β-環(huán)糊精(2-HP-β-CYD)、3-羥丙基β-環(huán)糊精(3-HP-β-CYD)、2，3-二羥丙基β-環(huán)糊精(DHP-β-CYD)、磺丁醚-β-環(huán)糊精(SBE-□-CD)、環(huán)糊精聚合物CDPS、CDPS-H、CDPS-L。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉凍干粉針制劑的賦形劑，其特征在于賦形劑為葡萄糖、甘露醇、山梨醇、精氨酸、賴氨酸、氯化鈉、葡萄糖酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、2-羥丙基β-環(huán)糊精、SBE-□-CD、注射用水。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉凍干粉針制劑，其特征在于PH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸、甲酸、丙酸、醋酸及醋酸鹽、醋酸鉀、醋酸鈉、醋酸銨、硼酸、乳酸、乳酸藥用鹽、乳酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、枸櫞酸二鈉、枸櫞酸三鈉、枸櫞酸鈉、一水檸檬酸、枸櫞酸鉀、無水碳酸鈉、結(jié)晶碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、蘇打石灰、氧化鈣、注射用水、磷酸鹽、磷酸二氫鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二銨、磷酸氫二鉀、順丁烯二酸、琥珀酸及鹽、植酸、D-酒石酸，L(+)-酒石酸、酒石酸鹽、酒石酸氫鈉、DL-酒石酸、酒石酸氫鉀、酒石酸鉀鈉、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、碳酸銨、固體二氧化碳、液體二氧化碳、芳香胺醑、次磷酸、偏磷酸鈉、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鉀，三羥甲基氨基甲烷、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、異丙醇胺、二異丙醇胺、2-氨基-2-(羥甲基)1，3-丙二醇胺、1，2-己二胺、N-甲基葡萄胺、二異丙胺以及它們的鹽，多羥基羧酸及鹽，葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖醛酸、乳糖酸、半乳糖醛酸、蘋果酸、蘇糖酸、葡庚糖酸，雙(羥基甲基)乙酸、三羥基丁酸，羥基乙酸、二羥基戊酸、二羥基丁酸、二羥基異戊酸、二羥基異丁酸、2，3-二羥基戊二酸、二羥基己二酸、煙酸、濃氨水溶液、稀氨水溶液、二氧化碳、δ-葡萄糖酸內(nèi)酯、植酸(肌醇六磷酸)及鹽、苯甲酸及鹽、苯甲酸鈉、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甘油酸、甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、蛋氨酸、氨基酸及氨基酸鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉凍干粉針制劑，其特征在于其抗氧劑和穩(wěn)定劑為亞硫酸、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽、連二亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽，有機(jī)硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巰基丙醇、巰基乙酸及鹽、甲醛次硫酸鈉、硫甘油、硫代乳酸及鹽、硫代二丙酸及鹽、硫代山梨醇、硫代水楊酸、二硫代草酰胺、8-羥基喹啉、吡多胺及鹽、苯酚類化合物，如沒食子酸及鹽、沒食子酸乙酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸十二酯、咖啡酸、咖啡酸鹽、阿魏酸、阿魏酸鹽、二丁基羥基甲苯、叔丁基對羥基苘香醚、二叔丁基對苯酚、去甲二氫愈創(chuàng)木酸(NDGA)、2，5-二羥基苯甲酸、2，5-二羥基苯甲酸鹽、植酸及鹽、苯酚或其衍生物、水楊酸或其鹽；谷氨酸鈉、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、L-亮氨酸、L-異亮氨酸、L-色氨酸、L-賴氨酸、L-蛋氨酸、L-頡氨酸、氨基酸以及其鹽；甘草次酸鹽、甘草酸鹽、烯醇類化合物，如抗壞血酸及抗壞血酸鹽、抗壞血酸棕櫚酯、異抗壞血酸及異抗壞血酸鹽、丙酮合抗壞血酸、a-生育酚、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽、煙酰胺、酒石酸、硝酸鹽、磷酸鹽、醋酸藥用鹽、檸檬酸鹽、EDTA及EDTA一鈉、EDTA二鈉、EDTA四鈉、依地酸鈣鈉、二乙烯基三氨基戊乙酸、二乙基三胺基戊乙酸，N-(2-羥乙基)-乙二胺三乙酸三鈉鹽、N-二(2-羥乙基)甘氨酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉凍干粉針制劑，其特征在于其水份的重量百分比在0.01-10％。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉凍干粉針制劑，其特征在于其水份的重量百分比在0.01-5％。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉凍干粉針制劑，其特征在于其pH值在1～7.5之間。
10.一種穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉凍干粉針制劑制備方法，其特征在于，凍干制備方法為a.在潔凈條件下，取處方量的穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉于適量注射用水中，攪拌溶解；取藥用輔料賦形劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑，于適量注射用水中，攪拌溶解；b.按配制量加0.005％～5％針用活性炭，攪拌10～120min，5-30μm濾器過濾脫炭，加注射用水，攪勻，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值，當(dāng)含量測定合格后，用0.45～0.8um微孔濾膜過濾、再用0.2um～0.22um微孔濾膜過濾除菌，按劑量灌裝；或用孔徑5～30μm濾器過濾，再兩次超濾除菌、去熱源，按劑量灌裝；c.將分裝好的小瓶，置于凍干機(jī)中，使溫度達(dá)到-20～-80℃，預(yù)冷凍0.8～9個小時，使機(jī)內(nèi)真空度為0.01～200Pa；緩緩升溫，在-5℃下低溫真空干燥10-60小時，將溫度升至不高于60℃，真空干燥1-30小時，控制其pH值在1～7.5之間，其水份的重量百分比在0.01-10％，加塞、充氮氣或氬氣、壓蓋即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉凍干粉針制劑，其中含有單位劑量的穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉10－1500mg，并至少含有一種藥學(xué)上可接受的載體，載體包括賦形劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑；并且以在容器中以單位劑量形式提供。這改變水針?biāo)幬镏苿W(xué)上設(shè)計不合理的現(xiàn)象，不僅減少1－2倍以上的包裝材料和勞動力資源的浪費，提高勞動生產(chǎn)率，同時克服了穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉水針的不足，提高制劑的穩(wěn)定性，有利于藥物運輸和保存，避免水針在冬天易結(jié)凍，以便安全，提高藥物的質(zhì)量，以便更安全，更有效地發(fā)揮其廣譜抗菌，抗病毒作用，用于治療支氣管炎、膀胱頸炎、尿道炎、盆腔炎、急性黃疸型肝炎，前列腺炎的治療。
文檔編號A61P11/00GK1640394SQ20041001266
公開日2005年7月20日 申請日期2004年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月14日
發(fā)明者劉力 申請人:劉力