穿心蓮內(nèi)酯濃縮型液體組方及其醫(yī)藥用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，公開穿心蓮內(nèi)酯濃縮型液體組方及其醫(yī)藥用途。
【背景技術(shù)】：
[0002] 穿心蓮內(nèi)酯（Andrographolide)為爵床科植物穿心蓮中提取得到的二廠內(nèi)酯類化 合物，是中藥穿心蓮的主要有效成分之一，具有清熱解毒，涼血消腫等功能，對(duì)細(xì)菌性與病 毒性上呼吸道感染及痢疾有特殊療效，被譽(yù)為天然抗生素藥物。其藥理作用主要包括以下 幾方面：
[0003] (1)抗病原微生物作用
[0004] 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：穿心蓮內(nèi)酯及新穿心蓮內(nèi)酯均有抑制和延緩肺炎雙球菌或溶血性 乙型鏈球菌所引起的體溫升高作用，但穿心蓮內(nèi)酯比新穿心蓮內(nèi)酯的作用較強(qiáng)。
[0005] 體外實(shí)驗(yàn)表明：穿心蓮有一定抗HIV作用。
[0006] (2)解熱作用
[0007] 穿心蓮內(nèi)酯對(duì)家兔內(nèi)毒素發(fā)熱、肺炎球菌或溶血性鏈球菌所致發(fā)熱有不同程度的 解熱作用。穿心蓮甲、乙、丙、丁素對(duì)傷寒、副傷寒菌苗所致發(fā)熱家兔或2, 4-二硝基苯酚所 致發(fā)熱大白鼠的解熱作用依次減弱。
[0008] (3)抗炎作用
[0009] 穿心蓮甲、乙、丙、丁素均有不同程度的抗炎作用，lg/kg灌服能抑制二甲苯或醋 酸所致小鼠皮膚或腹腔毛細(xì)血管通透性的增高，減少Selye肉芽囊中巴豆油所致急性滲出 液量，但對(duì)肉芽組織增生無(wú)明顯影響。能抑制蛋清性大鼠腳腫的發(fā)展，但切除腎上腺后作用 消失。丁素的抗炎作用最強(qiáng)，丙素、甲素、乙素次之。
[0010] (4)對(duì)機(jī)體免疫功能的影響
[0011] 有報(bào)道認(rèn)為，穿心蓮可能對(duì)細(xì)胞免疫的某些環(huán)節(jié)有作用。其水煎劑在體外能提高 人白細(xì)胞吞噬金黃色葡萄球菌的能力，口服穿心蓮能使人對(duì)舊結(jié)核菌素所致的皮膚延緩型 超敏反應(yīng)增強(qiáng)。穿心蓮制劑新炎得平（內(nèi)含酯和酮)，可提高小鼠血清溶菌酶水平，增強(qiáng)腹腔 巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的吞噬能力。連續(xù)給家兔或小鼠以穿心蓮內(nèi)酯磺化物，可明顯增加 外周血吞噬細(xì)胞對(duì)肺炎球菌或金黃色葡萄球菌的吞噬能力，穿心蓮甲素注射液及喜炎平注 射液亦能增強(qiáng)吞噬細(xì)胞功能。脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯對(duì)2, 4-二硝基氯苯所致小鼠遲 發(fā)型超敏反應(yīng)也有抑制作用。
[0012] (5)抗生育作用
[0013] 穿心蓮有明顯的中止妊娠作用。穿心蓮口服能使小鼠避孕、孕兔流產(chǎn)。水煎劑腹 腔注射對(duì)小鼠的著床、早孕、中孕、晚孕等不同時(shí)期均有顯著的中止作用。肌注、皮下注射、 灌服、腹腔注射、靜脈注射及宮腔內(nèi)注射均能產(chǎn)生抗早孕效果，其中以腹腔、靜脈和宮內(nèi)注 射效果最好。宮腔內(nèi)注射，用量既小，效果又佳。若將外源性孕酮或黃體生成素釋放、激素 (LH-RH)與穿心蓮?fù)瑫r(shí)注射，則可防止流產(chǎn)，這提示，穿心蓮可能有對(duì)抗體內(nèi)孕酮的作用，從 而引起流產(chǎn)。有人認(rèn)為，穿心蓮對(duì)體外培養(yǎng)的胎盤絨毛滋養(yǎng)層細(xì)胞的生長(zhǎng)有一定的抑制作 用。研究表明：穿心蓮內(nèi)酯的一些半合成衍生物亦有不同程度的抗早孕效果，脫水穿心蓮 內(nèi)酯衍生物-穿-4對(duì)小鼠和大鼠均有良好的抗早孕作用，是值得進(jìn)一步研究的一個(gè)避孕新 藥，該藥對(duì)胎盤滋養(yǎng)葉細(xì)胞有顯著的影響，可使胎盤絨毛萎縮、細(xì)胞數(shù)目減少，合體細(xì)胞和 朗罕細(xì)胞消失、間質(zhì)水腫出血。
[0014] (6)利膽保肝作用
[0015] 穿心蓮對(duì)大鼠有利膽作用，并可增加大鼠肝重，縮短環(huán)己巴比妥鈉所致之睡眠時(shí) 間。穿心蓮內(nèi)酯預(yù)先給藥能對(duì)抗四氯化碳、D-半乳糖胺和乙酰胺基酚造成的肝毒性作用， 能分別顯著降低SGPT、SGOT、SALP、HTG水平。有報(bào)道指出，穿心蓮的甲醇浸膏有毒性，可促 進(jìn)肝損傷大鼠的死亡。
[0016] (7)抗腫瘤作用
[0017] 脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯對(duì)W256移植性腫瘤有一定的抑制作用。脫水穿心蓮 內(nèi)酯二琥珀酸半酯氫鉀制成精氨酸復(fù)鹽(簡(jiǎn)稱穿琥氨酸)，不論大、中、小劑量對(duì)腫瘤細(xì)胞均 有抑制作用，且隨劑量的增加而作用增強(qiáng)，抑瘤效果確實(shí)、穩(wěn)定。體外實(shí)驗(yàn)證明：穿心蓮對(duì)培 養(yǎng)的乳腺癌細(xì)胞DNA合成有抑制作用。
[0018] (8)其他作用
[0019] 炎琥寧及穿琥寧注射液有明顯鎮(zhèn)靜作用，能縮短戊巴比妥鈉對(duì)小鼠麻醉的潛伏 期、延長(zhǎng)麻醉時(shí)間，并能使閾下量的戊巴比妥鈉引起麻醉。
[0020] 穿心蓮內(nèi)酯可增加腎上腺皮質(zhì)功能，穿心蓮甲、乙、丙、丁素在較大劑量時(shí)可使幼 年小鼠胸腺萎縮。
[0021] 目前穿心蓮內(nèi)酯在臨床上主要用于菌痢、鉤端螺旋體病、腦膜炎、肺炎、增強(qiáng)腎上 腺皮質(zhì)功能、上呼吸道感染。針對(duì)臨床上病毒感染急癥的需求，將該品內(nèi)酯結(jié)構(gòu)中引入不同 的親水基團(tuán)，增強(qiáng)其水溶性，提高療效。由此已制成了多種穿心蓮內(nèi)酯的針劑，目前臨床上 應(yīng)用較為廣泛的穿琥寧針、炎琥寧針、蓮必治針是本類的代表性藥物，已被衛(wèi)生部及國(guó)家中 醫(yī)藥管理局列為急診科必備藥品之一。
[0022] 現(xiàn)有穿心蓮內(nèi)酯的上市劑型為片劑、膠囊和滴丸，它們普遍存在載藥量小、輔料用 量大、服用劑量大的缺陷，截至目前，未見將穿心蓮內(nèi)酯制備成濃縮型液體組方的研究或報(bào) 道。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0023] 發(fā)明人經(jīng)過(guò)深入研究，提供了穿心蓮內(nèi)酯濃縮型液體組方及其醫(yī)藥用途。
[0024] 本發(fā)明所提供的穿心蓮內(nèi)酯濃縮型液體組方，其特征在于：該濃縮型液體組方包 括活性化合物穿心蓮內(nèi)酯、增溶劑、混合溶媒、抗氧劑和PH調(diào)節(jié)劑，其中：
[0025] 增溶劑選自吐溫20、吐溫80、蔗糖脂肪酸酯（SE30、SE40)、磷脂、泊洛沙姆188 (F68)、泊洛沙姆237 (F87)、泊洛沙姆338 (F108)、泊洛沙姆407 (F127)、聚丙交脂-聚乙 二醇共聚物（PDLLA-mPEG2000、PDLLA-mPEG5000 )、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯（HS 15 )、蓖 麻油聚經(jīng)氧酯（Cremophor EL、Cremophor ELP)、聚氧乙烯氫化菌麻油（RH40)和聚乙二醇 1000維生素 E琥珀酸酯（TPGS)中的一種或幾種；增溶劑與穿心蓮內(nèi)酯的重量比為10:1~ 100:1,優(yōu)選 20:1 ~100:1。
[0026] 混合溶媒選自"乙醇-水"，"乙醇-甘油"，"乙醇-丙二醇"，"叔丁醇-水"，"叔丁 醇-甘油"，"叔丁醇-丙二醇"，"丙二醇-水"，"丙二醇-甘油"中的一種或幾種，優(yōu)選"乙 醇-水"、"叔丁醇-水"、"丙二醇-水"，各個(gè)混合溶媒中，乙醇、叔丁醇所占的比例為：50%~ 90% (v/v)，水、甘油及丙二醇所占的比例為50%~10% (v/v)，混合溶媒在濃縮型液體組方 中所占的比例足以讓活性化合物穿心蓮內(nèi)酯溶解并保持穩(wěn)定。
[0027] 抗氧劑選自亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、二硫代氨基甲酸鹽、抗壞血酸、枸櫞酸、蘋果 酸、山梨醇、抗環(huán)血酸棕櫚酸酯、氫基香豆素、維生素 E、乙醇胺、豆磷脂、腦磷脂、沒(méi)食子酸丙 酯、叔丁基對(duì)羥基茴香醚、二叔丁基對(duì)甲酚、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、EDTA和EDTA鈣鈉，用量占 濃縮型液體組方的〇. 00001~〇. 2w/v%。
[0028] pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、磷酸、醋酸、酒石酸、枸櫞酸、蘋果酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷 氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、 蘇氨酸、絲氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、蛋氨酸、羥脯氨酸、氫氧化鈉、磷酸緩沖 鹽、醋酸鈉、酒石酸鈉、枸櫞酸鈉、蘋果酸鈉、碳酸鈉和碳酸氫鈉，其用量為將藥物組合物的 pH值調(diào)至2. 0~6. 0。
[0029] 本發(fā)明所提供的穿心蓮內(nèi)酯濃縮型液體組方，其特征在于：穿心蓮內(nèi)酯選自穿心 蓮總內(nèi)酯、穿心蓮內(nèi)酯、新穿心蓮內(nèi)酯、脫水穿心蓮內(nèi)酯、去氧穿心蓮內(nèi)酯穿心蓮甲素、穿心 蓮乙素、穿心蓮丙素、穿心蓮丁素、脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯中的一種，縮型液體組方中 穿心蓮內(nèi)酯的濃度為5~50mg/mL。
[0030] 本發(fā)明所提供的穿心蓮內(nèi)酯濃縮型液體組方，其特征在于：所述的穿心蓮內(nèi)酯濃 縮型液體組方可以用滅菌注射用水、葡萄糖注射液、〇. 9%氯化鈉注射液及0%~20%的F68 溶液稀釋后口服或注射給藥，也可以與填充劑和（或）凍干保護(hù)劑混合，經(jīng)過(guò)噴霧干燥或冷 凍干燥技術(shù)制備成粉末制劑或凍干制劑，所得的粉末制劑或凍干制劑可以用來(lái)制備成藥學(xué) 上可接受的片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、軟膏劑、混懸劑、糖漿劑、口服液、栓劑、滴鼻劑或注 射用粉針劑，以適當(dāng)?shù)姆绞浇o藥。
[0031] 所述的填充劑包括淀粉、微晶纖維素、糊精、可壓型淀粉、乳糖、甘露醇、淀粉漿、羧 甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、干淀粉、羧甲 基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬質(zhì)酸鎂、微 粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類和月桂醇硫酸鎂中的一種或是幾種的混合物。
[0032] 所述的凍干保護(hù)劑包括葡萄糖、木糖、神經(jīng)節(jié)苷酯（GM1)、果糖、蔗糖、麥芽糖、乳 糖、半乳糖、海藻糖、甘露醇、木糖醇、麥芽醇中的一種或是幾種的混合物。
[0033] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明帶來(lái)了明顯的技術(shù)效果，主要體現(xiàn)在：
[0034] (1)本發(fā)明所提供的穿心蓮內(nèi)酯濃縮型液體組方使得穿心蓮內(nèi)酯制劑以濃縮、穩(wěn) 定的形式存在，顯著提高了穿心蓮內(nèi)酯在單位體積制劑中的濃度，減小了治療劑量所需制 劑的體積，進(jìn)而降低了治療劑量下制劑的包裝體積，使得制劑在儲(chǔ)存和運(yùn)輸過(guò)程中所需的 人力、物力和財(cái)力顯著降低，另外，由于治療劑量的制劑體積及數(shù)量顯著降低，方便了醫(yī)生 和患者的使用。
[0035] (2)本發(fā)明所提供的穿心蓮內(nèi)酯濃縮型液體組方可保證活性化合物穿心蓮內(nèi)酯以 分子形式穩(wěn)定的存在，特別有利于防止藥物在儲(chǔ)存過(guò)程中析出。
[0036] 需要特別強(qiáng)調(diào)的是：本發(fā)明提供的穿心蓮內(nèi)酯濃縮型液體組方，重點(diǎn)是在"濃縮 型"上，雖然組方中有相對(duì)多的增溶劑來(lái)增溶穿心蓮內(nèi)酯，但是本發(fā)明提供的增溶劑與穿心 蓮內(nèi)酯的比例必須是在濃縮液中的比例，若單獨(dú)以本發(fā)明所述的增溶劑與穿心蓮內(nèi)酯的比 例來(lái)制備穿心蓮內(nèi)酯非濃縮液制劑，所制備的制劑穩(wěn)定性極差，室溫放置1小時(shí)就會(huì)析出 大量的藥物，這直接限制了用此方法制備的穿