專利名稱：脂肪酰乙醛粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有抗菌消炎、提高免疫功能的脂肪酰乙醛粉針劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
魚腥草是中國傳統(tǒng)醫(yī)藥中具有藥食兩用的植物抗生素類植物。魚腥草為三白科植物蕺菜[Houttuynia cordata Thunb.]的干燥地上部分。具有清熱解毒，消癰排膿，利尿通淋的作用?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)魚腥草具有抗病原微生物、抗炎、抗過敏、平喘等諸種作用，能提高免疫功能、利尿等等。臨床用于治療呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、耳鼻喉及眼科、泌尿系統(tǒng)、外科感染等多種疾病。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)其中的主要活性成份為魚腥草素(Decanoylacetaldehyde或Houttuynin)，化學(xué)名為癸酰乙醛(dodecane carboaldehyde，3-oxo)，魚腥草素為黃色油狀液體，6～8℃可固化，其亞硫酸加成物熔點(diǎn)164～167℃(分解)。溶于氫氧化鈉水溶液，易聚合生成不溶性的無定型固體。藥理作用為抗病原微生物、抗炎、提高免疫功能。藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果提示合成魚腥草素自腸胃道吸收比較慢，靜注后藥物在肺部的分布較多，有利于呼吸系統(tǒng)疾病的治療。臨床應(yīng)用呼吸道感染、慢性宮頸炎。合成魚腥草素現(xiàn)有片劑和水針劑兩種，屬于清熱解毒藥。目前片劑的規(guī)格為30mg，口服用量一次120mg～150mg，一日360～450mg，而注射劑為2ml∶4mg，肌內(nèi)注射，一次8mg(2支)，一日16～24mg(4～6支)。在構(gòu)效關(guān)系研究及歸經(jīng)理論(或稱靶向性)等理論指導(dǎo)下，國內(nèi)科研工作者又研究出新魚腥草素，新魚腥草素(C14)是在魚腥草素(C12)的烷基(碳鏈)上再增加2個(gè)碳，它對泌尿系統(tǒng)的趨向性較好。隨著泌尿系統(tǒng)疾病發(fā)病率的明顯上升，臨床和患者迫切需要更加有效和安全的藥物。魚腥草素和新魚腥草素已被國家或地方相關(guān)部門批準(zhǔn)為藥品上市，但是，現(xiàn)有的魚腥草注射液(主要有效成份亦為魚腥草素)、魚腥草素或魚腥草素鈉(1995年版中國藥典)注射液、新魚腥草素注射液尚存在下列問題不能很好地解決活性成分—脂肪酰乙醛溶解性問題、穩(wěn)定性問題、注射時(shí)的疼痛問題以及大劑量問題。因此，使本系列產(chǎn)品的生產(chǎn)、銷售和使用都無法滿足市場需要，尤其在患者耐藥性增加的今天，不得不采用增加小劑量注射液的支數(shù)來提高單次用藥量，以滿足大劑量沖擊療法的要求，或者使用具有一定緩釋作用的藥物來保持血藥濃度，以便降低毒副作用，同時(shí)又能最大限度地消滅細(xì)菌。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的任務(wù)是提供一種質(zhì)量穩(wěn)定、安全性高、療效好、劑量大并具有一定緩釋作用的脂肪酰乙醛粉針劑及其制備方法。
本發(fā)明通過能增加長鏈烷基化合物水溶性的藥用輔料，解決脂肪酰乙醛所存在的生物藥劑學(xué)缺陷，制備出現(xiàn)有技術(shù)所不及的脂肪酰乙醛粉針劑。
為解決上述任務(wù)，本發(fā)明的研究人員經(jīng)過大量的基礎(chǔ)研究并運(yùn)用現(xiàn)代高新制劑技術(shù)，研究出高魚腥草素(C16)，即在新魚腥草素的基礎(chǔ)上在烷基(碳鏈)上再增加2個(gè)碳。使高魚腥草素對泌尿系統(tǒng)的趨向性更好，準(zhǔn)確性更高，療效更加顯著，毒副作用更低。
本發(fā)明通過下列技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)一種脂肪酰乙醛粉針劑，包括具有生物活性成分的脂肪酰乙醛以及藥用輔料，其特征在于每支粉針含有脂肪酰乙醛4～50mg，其中脂肪酰乙醛R-COCH2CHO中的R為C8～14的烴類化合物。
所述脂肪酰乙醛R-COCH2CHO中的R為C8～14的直鏈烴類化合物。
所述脂肪酰乙醛R-COCH2CHO中的醛基-CHO與亞硫酸氫鈉形成加成物-CHOHSO3Na，用于改善脂肪酰乙醛的水溶性。
所述藥用輔料為環(huán)糊精及其衍生物、尿素及其衍生物、去氧膽酸、聚乙二醇及其衍生物、聚乳酸及其衍生物、氨基酸及其衍生物、煙酰胺中的一種或幾種，用于提高長鏈烷基的水溶性，增加醛基-CHO的穩(wěn)定性并解決其刺激性問題。
本發(fā)明所述的脂肪酰乙醛粉針劑，通過下列任何一種方法制得一、凍干法
在1萬級的條件下，將能增加長鏈烷基水溶性的藥用輔料的一種或幾種溶解于適量注射用水，隨后再將脂肪酰乙醛(或其亞硫酸鹽加成物)溶入其中，待完全溶解后加入注射用水稀釋至所需體積，再加入作為骨架支撐用的藥用注射用輔料，并注意使其完全溶解，調(diào)節(jié)等滲，補(bǔ)加注射用水至最終所需體積，過濾，濾液經(jīng)過濾紙及0.4μm，的濾膜粗濾等處理后，在100級的條件下，用0.2μm以下的濾膜過濾。精濾液送入分裝機(jī)，按每支所需ml分裝，蓋上帶槽的蓋子，送入冷凍真空干燥機(jī)，快速冷至-35～-45℃，1～5小時(shí)，逐步緩慢升溫至35～48℃(約需10小時(shí))，塞緊蓋子，取出制品，扎蓋、包裝、檢驗(yàn)、合格、的成品?？芍频盟枰?guī)格和數(shù)量的粉針劑成品；二、噴干法生產(chǎn)無菌粉在1萬級的條件下，將能增加長鏈烷基水溶性的藥用輔料的一種或幾種溶解于適量注射用水，隨后再將脂肪酰乙醛(或其亞硫酸鹽加成物)溶入其中，待完全溶解后加入注射用水稀釋至所需體積，再加入其他藥用注射用輔料，并注意使其完全溶解，補(bǔ)加注射用水至最終所需體積，過濾，濾液經(jīng)過濾紙及0.4μm的濾膜粗濾等處理后，在100級的條件下，用0.2μm以下的濾膜過濾。精濾液送入無菌型噴干機(jī)進(jìn)行無菌噴霧干燥操作，噴干的無菌粉，用普通粉針生產(chǎn)法分裝即得產(chǎn)品；三、微囊生產(chǎn)方法制得脂肪酰乙醛粉針劑將原料先制備成直徑在10μm以下微囊藥物，再用微囊制成粉針劑，這樣做出的微囊粉針和環(huán)糊精粉針一樣具有一定的緩釋性。
制備脂肪酰乙醛微囊所用的囊材為天然高分子材料中的明膠、阿拉白膠、海藻酸鹽、蛋白類中的一種或幾種；或者半合成高分子中的羧甲基纖維素鹽(SCMC)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、乙基纖維素(EC)、甲基纖維素(MC)、羥丙甲纖維素(HPMC)中的一種或幾種；或者合成高分子中的聚酯、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚酰胺、聚乳酸中的一種或幾種。
制備脂肪酰乙醛微囊的方法為現(xiàn)有技術(shù)中的復(fù)乳包囊法界、噴霧干燥法、噴霧凍結(jié)法、空氣懸浮法等中的任何一種方法。
脂肪酰乙醛粉針實(shí)驗(yàn)表明一、穩(wěn)定性在常溫下脂肪酰乙醛粉針放置2年，產(chǎn)品穩(wěn)定可靠，各項(xiàng)指標(biāo)均合格，完全符合注射用的要求；二、刺激性用大白兔做刺激性實(shí)驗(yàn)，脂肪酰乙醛粉針的刺激性為0~1級，即無明顯變化或輕度充血；三、抗菌消炎脂肪酰乙醛粉針和魚腥草素等注射液在抗菌消炎方面的作用基本一致。
脂肪酰乙醛的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式為R-COCH2CHO。
脂肪酰乙醛與亞硫酸氫鈉加成物的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式為R-COCH2CHOHSO3Na。
魚腥草素(在上述結(jié)構(gòu)通式中的R為C9)，《中國藥典》1995版稱為魚腥草素鈉；新魚腥草素(在上述結(jié)構(gòu)通式中的R為C11)(廣東省粵Q/WS-1125-82)高魚腥草素(在上述結(jié)構(gòu)通式中的R為C13)是發(fā)明者發(fā)明的化合物。
高魚腥草素的合成工藝如下，工藝原理 原料乙酰丙酸Xmol月桂酸或十二碳酸Xmol氫氧化鉀1-2Xmol甲醇乙酰丙酸與月桂酸重量之和的2-5倍工藝過程
a、先將氫氧化鉀溶于甲醇中，溶解后，加入乙酰丙酸和月桂酸進(jìn)行溶解；b、將所得的溶液加入電解槽內(nèi)，通電進(jìn)行電解，控制條件參數(shù)為電流3～30A、電壓60～90V、時(shí)間56～126小時(shí)；c、反應(yīng)完后，取出反應(yīng)液，濃縮，回收甲醇，出現(xiàn)黃色油狀物時(shí)，倒出，酸化，水洗、分離油物、減壓蒸餾一次、精餾一次，得十五酮-2；d、將十五酮-2、甲酸乙酯、無水苯裝入回流反應(yīng)器中，再將金屬鈉分次加入反應(yīng)器中，控制反應(yīng)溫度21～35℃，時(shí)間20-200個(gè)小時(shí)，得反應(yīng)液；e、將上述反應(yīng)液用水提取2-4次，合并提取液；f、將NaHSO3、水及冰醋酸配成混合溶液，攪拌下分次加入e過程的水提合并液中，有大量的白色沉淀，攪拌過夜，過濾，用乙醇洗滌，抽干、干燥，得高魚腥草素；g、將e過程的水提合并液，用醋酸酸化，減壓濃縮收水分等低沸物質(zhì)，真空蒸餾，得十四酰乙醛。
該工藝可用于魚腥草素、新魚腥草素等的合成。魚腥草素用辛酸(C8)、新魚腥草素用癸酸(C10)替代上述工藝中的月桂酸(C12)，并將投料量按摩爾比調(diào)整即可。
實(shí)施例1高魚腥草素的合成工藝如下，工藝原理 原料乙酰丙酸366g月桂酸(十二碳酸)631g甲醇2500ml
氫氧化鉀27g工藝過程a、先將氫氧化鉀溶于甲醇中，溶解后，加入乙酰丙酸和月桂酸進(jìn)行溶解；b、將所得的溶液加入電解槽內(nèi)，通電進(jìn)行電解，控制條件參數(shù)為電流3～30A、電壓60～90V、時(shí)間56～126小時(shí)；c、反應(yīng)完后，取出反應(yīng)液，濃縮，回收甲醇，出現(xiàn)黃色油狀物時(shí)，倒出，酸化，水洗、分離油物、減壓蒸餾一次、精餾一次，得十五酮-2；d、取100g十五酮-2、55g甲酸乙酯、無水苯600ml，裝入回流反應(yīng)器中，將15g金屬鈉分次加入反應(yīng)瓶中，控制反應(yīng)溫度21～35℃，時(shí)間30小時(shí)，得反應(yīng)液；e、將上述反應(yīng)液用水210ml提取2次，80ml提取2次，合并提取液；f、將132g NaHSO3、260ml水及36ml冰醋酸配成混合溶液，攪拌下分次加入e過程的水提合并液中，有大量的白色沉淀，攪拌過夜，過濾，用乙醇洗滌，抽干、干燥，得高魚腥草素；g、將e過程的水提合并液，用醋酸酸化，減壓濃縮收水分等低沸物質(zhì)，真空蒸餾，得十四酰乙醛。
實(shí)施例2魚腥草素凍干粉針劑，配方魚腥草素 4g甲基環(huán)糊精20g甘露醇100g制備工藝在1萬級的條件下，將甲基環(huán)糊精20g溶于～1000ml的注射用水，并注意使其完全溶解。攪拌下加入魚腥草素，攪拌至魚腥草素完全溶解，加入注射用水稀釋至1800ml，再加入甘露醇100g，并注意使其完全溶解，補(bǔ)加注射用水至2000ml。過濾，濾液經(jīng)過濾紙及0.4μm的濾膜粗濾等處理后，在100級的條件下，用0.2μm以下的濾膜過濾。精濾液送入分裝機(jī)，按每支2ml分裝，蓋上帶槽的蓋子，送入冷凍真空干燥機(jī)，快速冷至～40℃，2～3小時(shí)，逐步緩慢升溫至～40℃(約需10小時(shí))。塞緊蓋子，取出制品，扎蓋、包裝、檢驗(yàn)、合格、的成品?？芍频?000支4mg之規(guī)格的魚腥草素粉針成品。
實(shí)施例3新魚腥草素凍干粉針劑，配方新魚腥草素10g甘露醇100g羥丙基環(huán)糊精 25g制備工藝在1萬級的條件下，將羥丙基環(huán)糊精25g溶于～1000ml的注射用水，并注意使其完全溶解。攪拌下加入新魚腥草素，攪拌至新魚腥草素完全溶解，加入注射用水稀釋至1800ml，再加入甘露醇100g，并注意使其完全溶解，補(bǔ)加注射用水至2000ml。過濾，濾液經(jīng)過濾紙及0.4μm的濾膜粗濾等處理后，在100級的條件下，用0.2μm以下的濾膜過濾。精濾液送入分裝機(jī)，按每支2ml分裝，蓋上帶槽的蓋子，送入冷凍真空干燥機(jī)，快速冷至～-35℃，2～3小時(shí)，逐步緩慢升溫至～45℃(約需14小時(shí))。塞緊蓋子，取出制品，扎蓋、包裝、檢驗(yàn)、合格、的成品?？芍频?000支10mg之規(guī)格的新魚腥草素粉針成品。
實(shí)施例4高魚腥草素凍干粉針劑，配方高魚腥草素20g甘露醇120g葡萄糖10g羥丙基環(huán)糊精 45g制備工藝在1萬級的條件下，將羥丙基環(huán)糊精45g溶于～2000ml的注射用水，并注意使其完全溶解。攪拌下加入高魚腥草素，攪拌至高魚腥草素完全溶解，加入葡萄糖及注射用水稀釋至3600ml，再加入甘露醇120g，并注意使其完全溶解，補(bǔ)加注射用水至4000ml。過濾，濾液經(jīng)過濾紙及0.4m的濾膜粗濾等處理后，在100級的條件下，用0.2μm以下的濾膜過濾。精濾液送入分裝機(jī)，按每支4ml分裝，蓋上帶槽的蓋子，送入冷凍真空干燥機(jī)，快速冷至～-45℃，2～3小時(shí)，逐步緩慢升溫至～35℃(約需14小時(shí))。塞緊蓋子，取出制品，扎蓋、包裝、檢驗(yàn)、合格、的成品。可制得1000支20mg之規(guī)格的高魚腥草素粉針成品。
實(shí)施例5新魚腥草素粉針劑，配方新魚腥草素50g山梨醇100g甘露醇100g去氧膽酸鈉10g聚乙二醇(PEG-2000)5g制備工藝在1萬級的條件下，將去氧膽酸鈉、聚乙二醇先溶于～2500ml的注射用水，并注意加熱使其完全溶解。加入70～85℃注射用水稀釋至4000ml，再加入山梨醇和甘露醇使其完全溶解，攪拌下加入高魚腥草素，攪拌至高魚腥草素完全溶解，補(bǔ)加注射用水至5000ml。過濾，濾液經(jīng)過濾紙及0.4μm的濾膜粗濾等處理后，在100級的條件下，用0.2μm以下的濾膜過濾。精濾液送入無菌噴霧干燥機(jī)噴干，控制進(jìn)口溫度為75℃，出口溫度為115℃。得無菌新魚腥草素粉，進(jìn)行普通粉針分裝(每支～265mg)，塞蓋子，扎蓋、包裝、檢驗(yàn)、合格、的成品?？芍频?000支50mg之規(guī)格的新魚腥草素粉針成品。
實(shí)施例6復(fù)乳包囊法制備魚腥草素微囊粉針劑，配方魚腥草素20g乙基纖微素 300g阿拉伯膠35g
制備工藝在10萬級的條件下，將乙基纖微素溶于500ml的醋酸乙酯中，并注意使其完全溶解，得有機(jī)相(含適量鄰苯二甲酸二正丁酯作增塑劑)。將魚腥草素溶于熱的注射用水500ml，在加入阿拉白膠溶解，然后將其滴加分散在上述有機(jī)相中，形成W/O型乳劑。并進(jìn)一步形成復(fù)乳。過濾，低溫干燥即得微囊直徑在10μm以下。該微囊的內(nèi)外層是阿拉伯膠膜，中間層是乙基纖微素膜。本微囊再與300g注射用的葡萄糖細(xì)粉混合均勻，按每支～600mg(實(shí)際量根據(jù)化驗(yàn)結(jié)果確定)，在粉針劑生產(chǎn)條件下進(jìn)行分裝，即可的魚腥草素的粉針劑(規(guī)格16～25mg)。
實(shí)施例7噴霧干燥法制備十二酰乙醛微囊干粉針劑，配方十二酰乙醛18g乙基纖維素750g羥丙甲纖維素 20g制備工藝在10萬級的條件下，將十二酰乙醛溶于15000ml的乙基纖維素和羥丙甲纖維素的異丙醇溶液中，選擇進(jìn)口溫度在70℃-95℃，出口溫度在50℃-75℃。選用氣-物-氣流式噴霧干燥器，并控制較慢的進(jìn)樣速度，讓產(chǎn)品粒度達(dá)到直徑在10μm以下，經(jīng)噴霧干燥即得十二酰乙醛的微囊。該微囊再與400g注射用的甘露醇細(xì)粉混合均勻，按每支～1188mg(實(shí)際量根據(jù)化驗(yàn)結(jié)果確定)，在粉針劑生產(chǎn)條件下進(jìn)行分裝，即可的十二酰乙醛(新魚腥草素)的粉針劑(規(guī)格13～20mg)。
產(chǎn)品藥學(xué)研究及部分藥理研究1、脂肪酰乙醛粉針劑的穩(wěn)定性取實(shí)施例六個(gè)樣品在室溫下避光保管，放置1、2、3、6、12個(gè)月，按時(shí)檢查，每瓶外觀基本不變，有效成分經(jīng)檢驗(yàn)也未發(fā)生變化。因此，初步認(rèn)為各脂肪酰乙醛粉針各種處方制得的產(chǎn)品均可達(dá)到1年左右的保質(zhì)期。
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中含量測定和鑒別等參照《中國藥典》1995年版、粵Q/WS-1125-82粵Q/WS-1126-82等。結(jié)果如下
樣品樣品含量、鑒別1月 2月 3月 6月 12月例1合格合格合格合格合格例2合格合格合格合格合格例3合格合格合格合格合格例4合格合格合格合格合格例5合格合格合格合格合格例6合格合格合格合格合格上述結(jié)果表明該發(fā)明制備的樣品，經(jīng)過初步穩(wěn)定性考察，產(chǎn)品質(zhì)量基本穩(wěn)定，可達(dá)一年以上。
2、脂肪酰乙醛粉針劑的刺激性試驗(yàn)取健康家兔4只，W2.0～2.2kg，雌雄各半，分為兩組，分別在其左右腿股四頭肌上注射脂肪酰乙醛粉針1ml，藥后48h處死兔子，剖檢股四頭肌，縱向切開觀察注射局部肌肉刺激反應(yīng)，并按下表換算出相應(yīng)的反應(yīng)級。
局部肌肉刺激反應(yīng)級表反應(yīng)級 刺激反應(yīng)0無明顯變化1輕度充血，其范圍小于0.51.0cm2中度充血，其范圍小于0.51.0cm3重度充血，伴有肌肉變性4出現(xiàn)壞死，有褐色變性5出現(xiàn)廣泛性壞死結(jié)果脂肪酰乙醛粉針劑的刺激性為0～1級；3、脂肪酰乙醛粉針劑的抗炎作用用Whttle法，小鼠30只，隨機(jī)分成3組，每組10只，注射給藥后20min，小鼠尾靜脈注射0.5％伊文思蘭0.2ml/只后及時(shí)腹腔注射0.7％醋酸0.2ml/10g，15min后處死小鼠，腹腔注射生理鹽水5ml輕揉后抽取腹腔液，離心，上清液于620nm處測定光密度值，計(jì)算并比較組間差異顯著性，結(jié)果見下表組別體重 劑量(mg/Kg) 光密度值 抑制率空白組 20±1.1等體積0.28±0.05阿司匹林20±1.1200 0.11±0.02 62.5％粉針組 20+1.0 8 0.15±0.02 48.4％結(jié)果表明脂肪酰乙醛粉針劑組在有效劑量為8mg/kg即有較好的抗炎作用。
4、脂肪酰乙醛粉針劑的抗菌作用用試管法測定結(jié)果(藥物濃度細(xì)菌為50mg/ml真菌為2mg/ml)如下表樣品流感桿菌肺炎球菌金黃色球菌 白念菌紅色癬菌魚腥草素粉針-- -- -- ----新魚腥草素粉針 -- -- -- ----高魚腥草素粉針 -- -- -- ----魚腥草素注射液 -- -- -- ----實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，脂肪酰乙醛粉針劑和魚腥草素注射液一樣具有較好的抗菌作用。
權(quán)利要求
1.一種脂肪酰乙醛粉針劑，包括具有生物活性成分的脂肪酰乙醛以及藥用輔料，其特征在于每支粉針含有脂肪酰乙醛4～50mg，其中脂肪酰乙醛R-COCH2CHO中的R為C8～14的烴類化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的粉針劑，其特征在于所述脂肪酰乙醛R-COCH2CHO中的R為C8～14的直鏈烴類化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的粉針劑，其特征在于所述脂肪酰乙醛R-COCH2CHO中的醛基-CHO與亞硫酸氫鈉形成加成物-CHOHSO3Na。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的粉針劑，其特征在于所述藥用輔料為環(huán)糊精及其衍生物、尿素及其衍生物、去氧膽酸、聚乙二醇及其衍生物、聚乳酸及其衍生物、氨基酸及其衍生物、煙酰胺中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的粉針劑，其特征在于所述粉針劑通過下列任何一種方法制得一、凍干法在1萬級的條件下，將能增加長鏈烷基水溶性的藥用輔料的一種或幾種溶解于適量注射用水，隨后再將脂肪酰乙醛或其亞硫酸鹽加成物溶入其中，待完全溶解后加入注射用水稀釋至所需體積，再加入作為骨架支撐用的藥用注射用輔料，并注意使其完全溶解，調(diào)節(jié)等滲，補(bǔ)加注射用水至最終所需體積，過濾，濾液經(jīng)過濾紙及0.4μm的濾膜粗濾等處理后，在100級的條件下，用0.2μm以下的濾膜過濾。精濾液送入分裝機(jī)，按每支所需ml分裝，蓋上帶槽的蓋子，送入冷凍真空干燥機(jī)，快速冷至-35～-45℃，1～5小時(shí)，逐步緩慢升溫至35～48℃，塞緊蓋子，取出制品，扎蓋、包裝、檢驗(yàn)、合格、的成品?？芍频盟枰?guī)格和數(shù)量的粉針劑成品；二、噴干法在1萬級的條件下，將能增加長鏈烷基水溶性的藥用輔料的一種或幾種溶解于適量注射用水，隨后再將脂肪酰乙醛或其亞硫酸鹽加成物溶入其中，待完全溶解后加入注射用水稀釋至所需體積，再加入其他藥用注射用輔料，并注意使其完全溶解，補(bǔ)加注射用水至最終所需體積，過濾，濾液經(jīng)過濾紙及0.4μm的濾膜粗濾等處理后，在100級的條件下，用0.2μm以下的濾膜過濾。精濾液送入無菌型噴干機(jī)進(jìn)行無菌噴霧干燥操作，噴干的無菌粉，用普通粉針生產(chǎn)法分裝即得產(chǎn)品；三、微囊生產(chǎn)方法制得脂肪酰乙醛粉針劑將原料先制備成直徑在10μm以下微囊藥物，再用微囊制成具有緩釋作用的粉針劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的粉針劑，其特征在于制備脂肪酰乙醛微囊所用的囊材為天然高分子材料中的明膠、阿拉白膠、海藻酸鹽、蛋白類中的一種或幾種；或者半合成高分子中的羧甲基纖維素鹽SCMC、鄰苯二甲酸醋酸纖維素CAP、乙基纖維素EC、甲基纖維素MC、羥丙甲纖維素HPMC中的一種或幾種；或者合成高分子中的聚酯、聚乙二醇PEG、聚乙烯吡咯烷酮PVP、聚乙烯醇PVA、聚酰胺、聚乳酸中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的粉針劑，其特征在于制備脂肪酰乙醛微囊的方法為現(xiàn)有技術(shù)中的復(fù)乳包囊法界、噴霧干燥法、噴霧凍結(jié)法、空氣懸浮法等中的任何一種方法。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的粉針劑，其特征在于所述脂肪酰乙醛R-COCH2CHO通過下列方法制得原料乙酰丙酸Xmol月桂酸或十二碳酸Xmol氫氧化鉀1-2Xmol甲醇乙酰丙酸與月桂酸重量之和的2-5倍工藝過程a、先將氫氧化鉀溶于甲醇中，溶解后，加入乙酰丙酸和月桂酸進(jìn)行溶解；b、將所得的溶液加入電解槽內(nèi)，通電進(jìn)行電解，控制條件參數(shù)為電流3～30A、電壓60～90V、時(shí)間56～126小時(shí)；c、反應(yīng)完后，取出反應(yīng)液，濃縮，回收甲醇，出現(xiàn)黃色油狀物時(shí)，倒出，酸化，水洗、分離油物、減壓蒸餾一次、精餾一次，得十五酮-2；d、將十五酮-2、甲酸乙酯、無水苯裝入回流反應(yīng)器中，再將金屬鈉分次加入反應(yīng)器中，控制反應(yīng)溫度21～35℃，時(shí)間20-200個(gè)小時(shí)，得反應(yīng)液；e、將上述反應(yīng)液用水提取2-4次，合并提取液；f、將NaHSO3、水及冰醋酸配成混合溶液，攪拌下分次加入e過程的水提合并液中，有大量的白色沉淀，攪拌過夜，過濾，用乙醇洗滌，抽干、干燥，得高魚腥草素；g、將e過程的水提合并液，用醋酸酸化，減壓濃縮收水分等低沸物質(zhì)，真空蒸餾，得十四酰乙醛。
全文摘要
本發(fā)明提供一種脂肪酰乙醛粉針劑，包括具有生物活性成分的脂肪酰乙醛以及藥用輔料，其特征在于每支粉針含有脂肪酰乙醛4～50mg，其中脂肪酰乙醛R－COCH
文檔編號A61P31/00GK1647794SQ20041002173
公開日2005年8月3日 申請日期2004年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月20日
發(fā)明者楊兆祥 申請人:昆明紫健生物技術(shù)有限公司