專利名稱：含泰樂菌素類抗生素的獸用注射劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明是一種含泰樂菌素類抗生素的獸用注射劑，包括速效制劑和長效制劑。
背景技術：
泰樂菌素(Tylosin)是弗氏鏈霉菌(Streptomyces fradiae)的代謝產(chǎn)物，它是動物專用的大環(huán)內酯類抗生素，對支原體、螺旋體、大部分革蘭氏陽性菌和部分革蘭氏陰性菌均有作用，尤其是對支原體作用強大。泰樂菌素經(jīng)化學改造可獲得十幾種臨床效果(在某些方面)更好的半合成抗生素，已廣泛應用于臨床的有替米考星(Tilmicosin)和乙?；愇祯；肪?Aivlosin)。
獸醫(yī)臨床廣泛應用的含泰樂菌素類藥物的制劑為預混劑，(袁宗輝主編，飼料藥物學，中國農(nóng)業(yè)出版社，2001年，第190～191頁、第193～194頁)。
本發(fā)明是將泰樂菌素類抗生素制備成獸用注射劑，其中包括作為治療用的速效兼長效的注射劑和長效注射劑。
速效注射劑主要是用泰樂菌素類抗生素與某些酸所形成的鹽來制備的，因為成鹽后的泰樂菌素類抗生素水溶性好，吸收快。已市售的有粉針劑，用時兌注射用水溶解。本發(fā)明是以甘油三乙酸酯、甲醛縮甘油等生物相容性好的溶劑為介質，來制備含高濃度泰樂菌素(10～20％)的注射液，本劑給大動物使用時，比使用含低濃度的泰樂菌素注射液更方便，刺激性小。
泰樂菌素堿或其同系物，如替米考星或乙?；愇祯；肪貕A的水溶性很差，因此，適用于制備長效注射劑。本發(fā)明以甘油三乙酸酯等有機液體或水或植物油等為主要介質來制備含泰樂菌素類抗生素的長效注射劑，制劑緩釋效果優(yōu)秀，一次注射，藥效持續(xù)時間可達3天以上，比已市售的粉針劑藥效持續(xù)時間延長3～6倍。

發(fā)明內容
本發(fā)明的含泰樂菌素類抗生素的獸用注射劑，其特征在于制劑組成為a、含泰樂菌素類抗生素1-35％(W/V)；b、甘油三乙酸酯、苯甲酸芐酯、辛-癸酸三甘油酯、1，2-丙二醇、甲醛縮甘油，它們可一種以上一起使用至100％(V/V)；c、還可加入助溶劑，如二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮；d、還可加入非離子表面活性劑、氫化蓖麻油、硬脂酸鋁；e、還可加入局部止痛劑，抗氧化劑。
f、制劑中還可加入非甾體抗炎藥物或/和其它抗菌、抗病毒藥物。
所述的泰樂菌素類抗生素包括泰樂菌素堿及其與酸所形成的鹽，以及其它泰樂菌素同系物，包括半合成的泰樂菌素類抗生素和微生物發(fā)酵產(chǎn)物。優(yōu)選的泰樂菌素同系物包括替米考星(Tilmicosin)及其與酸形成的鹽、愛樂新(Aivlosin，即乙酰異戊?；肪?及其與酸形成的鹽。
所述的非甾體抗炎藥物包括解熱鎮(zhèn)痛藥和抗炎藥；優(yōu)選的非甾體抗炎藥為水楊酸衍生物、對氨基酚衍生物、吲哚及茚乙酸、雜芳基乙酸、芳基丙酸、鄰氨基苯甲酸、烯醇酸、鏈烷酮；特別優(yōu)選的非甾體抗炎藥為雙氯芬酸或其鈉鹽、布洛芬、萘普生、噻洛芬酸、萘丁美酮、依托度酸、酮洛芬、氟比洛芬、氯索洛芬、吡羅昔康、芐達明、替諾喜康、保泰松、吲哚美辛、甲氯滅酸或其鈉鹽、安乃近、阿司匹林精氨酸鹽、氟尼辛葡甲胺。
所述的抗菌藥物包括氟苯尼考、喹諾酮類抗菌藥物、硫酸慶大霉素、慶大霉素、鹽酸林可霉素、林可霉素、可林霉素、鹽酸可林霉素、硫酸新霉素；所述的抗病毒藥物包括利巴韋林、嗎啉胍、金剛烷胺；所述的非離子表面活性劑包括甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖酯、去水山梨醇高級脂肪酸酯Span、聚氧乙烯去水山梨醇高級脂肪酸酯縮合物Tween、聚氧乙烯高級脂肪酸的縮合物Myrjs、聚氧乙烯與高級脂肪醇的縮合物Brijs、平平加Paregal、乳化劑OP、聚氧乙烯蓖麻油縮合物、聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物、普流羅尼Pluronic。
所述的局部止痛劑包括苯甲醇、三氯叔丁醇、鹽酸普魯卡因、鹽酸丁卡因和利多卡因。
所述的抗氧化劑為油溶性抗氧化劑。
本發(fā)明優(yōu)選的幾種制劑組成如下。
制劑(1)a、泰樂菌素酒石酸鹽或磷酸替米考星或酒石酸乙酰異戊?；肪?
10-20％(W/V)；b、苯甲醇1％(V/V)；c、甘油三乙酸酯或苯甲酸芐酯或甲醛縮甘油/甘油三乙酸酯至100％(V/V)。
制劑(2)a、泰樂菌素堿、替米考星或乙酰異戊?；肪?0-20％(W/V)；b、N-甲基-吡咯烷酮、甲醛縮甘油、二甲基乙酰胺0-30％(V/V)；c、苯甲醇1％(V/V)；d、甘油三乙酸酯或苯甲酸芐酯至100％(V/V)。
制劑(3)a、泰樂菌素堿、替米考星或乙酰異戊?；肪?0-20％(W/V)；b、酒石酸泰樂菌素或酒石酸替米考星或酒石酸乙酰異戊酰基泰樂菌素10-20％(W/V)c、苯甲醇1％(V/V)；d、N-甲基-吡咯烷酮或二甲基乙酰胺或甲醛縮甘油0-30％(V/V)；e、甘油三乙酸酯或苯甲酸芐酯至100％(V/V)；f、還可加入0.1-3％(W/V)的氫化蓖麻油。
本發(fā)明的含泰樂菌素類抗生素的獸用注射劑，還可以是如下組成。制劑(1)a、微粉化的泰樂菌素堿或替米考星或乙酰異戊?；肪?-20％(W/V)；b、分子量200-400的聚乙二醇、甲醛縮甘油或甘油或1，2-丙二醇或一種以上一起使用0-60％(W/V)；c、分子量大于1000的聚乙二醇或N-甲基-吡咯烷酮0-10％(W/V)；d、羧甲基纖維素鈉或黃原膠或一起使用0-3％(W/V)；e、水加至100％(V/V)。
制劑(2)a、微粉化的泰樂菌素堿或替米考星或乙酰異戊?；肪?-20％(W/V)
b、硬脂酸鋁或氫化蓖麻油0-2.5％(W/V)；c、抗氧化劑0.1-1％(W/V)；d、合成的或從植物中提取的脂肪酸酯至100％(V/V)。
制劑(3)本制劑是采用微粉結晶法制備含泰樂菌素類抗生素的混懸注射劑，其制備過程為取泰樂菌素類抗生素與酸形成的鹽，用水溶解，之后加入堿液調PH至中性，并快速攪拌，待泰樂菌素堿大部分以微粉狀態(tài)析出后，加入適量甘油(約占體積的10-40％，V/V)，再加入注射用水至終體積，即得含泰樂菌素類抗生素的混懸注射劑。
本發(fā)明的含泰樂菌素類抗生素的制劑中還可加入其它治療藥物，包括抗生素、合成抗菌藥物和抗病毒藥物；優(yōu)選紅霉素類抗生素、氟化氯霉素類抗生素、氨基糖苷類抗生素、磺胺類抗菌藥物(如甲氧芐胺嘧啶、美替普林Metioprim、奧莫普林Brodimoprim等)、喹諾酮類抗菌藥物、頭孢菌素類抗生素(如頭孢噻夫等)、多粘菌素類抗生素、強力霉素、利巴韋林。
具體實施例方式
下面用實例予以說明本發(fā)明制劑，但實例不限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍與核心內容依據(jù)權利要求書加以確定。
實例1、含20％乙酰異戊?；肪氐拈L效注射劑取22g含量為90～95％的乙酰異戊酰基泰樂菌素，加入1ml苯甲醇，之后加入甘油三乙酸酯至100ml，攪拌，均質化，即得。
實例2、含20％酒石酸泰樂菌素的注射液取22g含量為95％的酒石酸泰樂菌素，加入甘油三乙酸酯至100ml，攪拌至溶解，即得。
實例3、含10％磷酸替米考星的注射劑取11g磷酸替米考星，加甘油三乙酸酯至100ml，攪拌，使之溶解，即得。
實例4、含20％替米考星的長效注射劑取22g替米考星，加入40ml甲醛縮甘油，混勻，之后加甘油三乙酸酯至終體積，均質化，即得。
實例5、含30％泰樂菌素堿的長效注射劑取30g泰樂菌素堿，加入10ml二甲基乙酰胺，之后加入甲醛縮甘油至終體積，攪拌，過夜，即得。
實例6、含20％乙酰異戊?；肪氐拈L效注射劑取20g乙酰異戊?；肪貕A，加入10ml二甲基乙酰胺，加甲醛縮甘油至終體積，攪拌至溶解，即得。
實例7、含10％替米考星的混懸注射劑取1.1g磷酸替米考星，加3ml水，磁力攪拌，待其溶解后，用20％氫氧化鈉溶液調PH為8左右，繼續(xù)攪拌10～30分鐘，加入3ml水，2ml甘油和0.37g聚乙烯吡咯烷酮(PVP-k30)，混勻，即得。
實例8、含乙酰基異戊?；肪?頭孢噻夫/氟苯尼考的混懸劑取乙?；愇祯；肪匚⒎?0g、頭孢噻呋微粉1g、氟苯尼考微粉10g，加入甘油三乙酸酯至100ml，均質化，即得。
實例9、含18％乙?；愇祯；肪亻L效注射液取18g乙酰基異戊?；肪貕A微粉，加入甘油三乙酸酯至100ml，即得。
實例10、本實例是實例9制劑的血藥分析實驗取實例9制劑和對照組制劑(市售愛樂新50預混劑)分別給雞皮下注射(實例9制劑)和口服(愛樂新50預混劑)40mg有效成份量/kg體重，不同時間抽取血樣，以微生物效價法測定血漿抗菌活性，以標準品(乙?；愇祯；肪?為參照，計算出用藥后不同時間的血藥濃度(μg/ml)。結果如下

注乙?；愇祯；肪貙﹄u毒支原體和豬肺炎支原體的最低抑菌濃度(MIC值)為0.025～0.5(μg/ml)。
實例11、含20％酒石酸泰樂菌素、2％酮洛芬的復方注射劑取21g酒石酸泰樂菌素、2.1g酮洛芬，加入10ml二甲基乙酰胺，再加入甘油三乙酸酯至100ml，攪拌混勻，過濾，即得。
實例12、含10％酒石酸泰樂菌素、10％氟苯尼考、1％酮洛芬的復方注射劑取10g酒石酸泰樂菌素、10g氟苯尼考、1g酮洛芬，加入10ml二甲基乙酰胺，再加入甘油三乙酸酯至100ml，攪拌混勻，過濾，即得。
權利要求
1.含泰樂菌素類抗生素的獸用注射劑，其特征在于制劑組成為a、含泰樂菌素類抗生素1-35％(W/V)；b、甘油三乙酸酯、苯甲酸芐酯、辛-癸酸三甘油酯、1，2-丙二醇、甲醛縮甘油，它們可一種以上一起使用至100％(V/V)；c、還可加入助溶劑，如二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮；d、還可加入非離子表面活性劑、氫化蓖麻油、硬脂酸鋁；e、還可加入局部止痛劑，抗氧化劑；f、制劑中還可加入非甾體抗炎藥物或/和其它抗菌、抗病毒藥物。
2.按權利要求1所述的制劑，其特征在于所述的泰樂菌素類抗生素包括泰樂菌素堿及其與酸形成的鹽，以及其它泰樂菌素同系物。
3.按權利要求2所述，其特征在于優(yōu)選的泰樂菌素同系物包括替米考星(Tilmicosin)及其與酸形成的鹽、愛樂新(Aivlosin，即乙酰異戊酰基泰樂菌素)及其與酸形成的鹽。
4.按權利要求1所述的制劑，其特征在于(1)、所述的非離子表面活性劑包括甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖酯、去水山梨醇高級脂肪酸酯Span、聚氧乙烯去水山梨醇高級脂肪酸酯縮合物Tween、聚氧乙烯高級脂肪酸的縮合物Myrjs、聚氧乙烯與高級脂肪醇的縮合物Brijs、平平加Paregal、乳化劑OP、聚氧乙烯蓖麻油縮合物、聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物、普流羅尼Pluronic；(2)、所述的局部止痛劑包括苯甲醇、三氯叔丁醇、鹽酸普魯卡因、鹽酸丁卡因和利多卡因；(3)、所述的抗氧化劑為油溶性抗氧化劑；(4)、所述的非甾體抗炎藥物包括解熱鎮(zhèn)痛藥和抗炎藥；優(yōu)選的非甾體抗炎藥為水楊酸衍生物、對氨基酚衍生物、吲哚及茚乙酸、雜芳基乙酸、芳基丙酸、鄰氨基苯甲酸、烯醇酸、鏈烷酮；特別優(yōu)選的非甾體抗炎藥為雙氯芬酸或其鈉鹽、布洛芬、萘普生、噻洛芬酸、萘丁美酮、依托度酸、酮洛芬、氟比洛芬、氯索洛芬、吡羅昔康、芐達明、替諾喜康、保泰松、吲哚美辛、甲氯滅酸或其鈉鹽、安乃近、阿司匹林精氨酸鹽、氟尼辛葡甲胺。(5)、所述的抗菌藥物包括氟苯尼考、喹諾酮類抗菌藥物、硫酸慶大霉素、慶大霉素、鹽酸林可霉素、林可霉素、可林霉素、鹽酸可林霉素、硫酸新霉素、磺胺類抗菌藥物、強力霉素、頭孢菌素類抗生素；(6)、所述的抗病毒藥物包括利巴韋林、嗎啉胍、金剛烷胺；
5.按權利要求1-4所述，其特征在于制劑組成為a、泰樂菌素酒石酸鹽或磷酸替米考星或酒石酸乙酰異戊?；肪?0-20％(W/V)；b、甲醇1％(V/V)；c、三乙酸酯或苯甲酸芐酯或甲醛縮甘油/甘油三乙酸酯至100％(V/V)；d、制劑中還可加入1-4％的酮洛芬。
6.按權利要求1-4所述，其特征在于優(yōu)選的制劑組成為a、泰樂菌素堿、替米考星或乙酰異戊酰基泰樂菌素10-20％(W/V)；b、N-甲基-吡咯烷酮、甲醛縮甘油、二甲基乙酰胺0-30％(V/V)；c、苯甲醇1％(V/V)；d、甘油三乙酸酯或苯甲酸芐酯至100％(V/V)；e、制劑中還可加入1-3％的雙氯芬酸鈉。
7.按權利要求1-4所述，其特征在于優(yōu)選的制劑組成為a、泰樂菌素堿、替米考星或乙酰異戊?；肪?0-20％(W/V)；b、酒石酸泰樂菌素或酒石酸替米考星或酒石酸乙酰異戊?；肪?0-20％(W/V)；c、苯甲醇1％(V/V)；d、N-甲基-吡咯烷酮或二甲基乙酰胺或甲醛縮甘油0-30％(V/V)；e、甘油三乙酸酯或苯甲酸芐酯至100％(V/V)；f、還可加入0.1-3％(W/V)的氫化蓖麻油。
8.含泰樂菌素類抗生素的獸用注射劑，其特征在于制劑組成為a、微粉化的泰樂菌素堿或替米考星或乙酰異戊酰基泰樂菌素5-20％(W/V)；b、分子量200-400的聚乙二醇、甲醛縮甘油或甘油或1，2-丙二醇或一種以上一起使用0-60％(W/V)；c、分子量大于1000的聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮0-10％(W/V)；d、硅酸鎂鋁或羧甲基纖維素鈉或黃原膠或一起使用0-3％(W/V)；e、水加至100％(V/V)。
9.含泰樂菌素類抗生素的獸用注射劑，其特征在于制劑組成為a、微粉化的泰樂菌素堿或替米考星或乙酰異戊?；肪?-20％(W/V)；b、硬脂酸鋁或氫化蓖麻油0-2.5％(W/V)；c、抗氧化劑0.1-1％(W/V)；d、合成的或從植物中提取的脂肪酸酯至100％(V/V)。
10.按權利要求1-4所述，其特征在于制劑組成為制劑(1)酒石酸泰樂菌素10-20％(W/V)，酮洛芬1-2％、苯甲醇1％、甘油三乙酸酯/甲醛縮甘油至100％(V/V)；制劑(2)替米可星磷酸鹽10-20％(W/V)，酮洛芬1-2％、苯甲醇1％、甘油三乙酸酯/甲醛縮甘油至100％(V/V)；制劑(3)乙酰異戊?；肪鼗蛱婷卓尚腔蛱肪鼗蛩鼈兣c酸形成的鹽10％(W/V)、氟苯尼考10％(W/V)、酮洛芬1-2％(W/V)，甘油三乙酸酯或1，2-丙二醇或甲醛縮甘油或它們一種以上一起使用至100％(V/V)；制劑中還可加入10-30％(V/V)的二甲基乙酰胺或N-甲基-吡洛烷酮；制劑中還可加入局部止痛劑0.5～2％(W/W)，包括苯甲醇、三氯叔丁醇、普魯卡因或鹽酸普魯卡因。
全文摘要
本發(fā)明描述了含泰樂菌素類抗生素的注射劑組成及制備方法。1.優(yōu)選的泰樂菌素類抗生素為泰樂菌素堿、磷酸或酒石酸泰樂菌素、替米考星及其與酸形成的鹽，乙酰異戊?；肪丶捌渑c酸形成的鹽；2.優(yōu)選的分散介質為甘油三乙酸酯、苯甲酸芐酯，制劑中還可加入甲醛縮甘油、二甲基乙酰胺或N－甲基－吡咯烷酮或非離子表面活性劑，制備混懸劑時還可加入助懸劑。以泰樂菌素堿或替米考星或乙酰異戊酰基泰樂菌素堿為活性成分制備的長效制劑，給動物皮下注射，一次用藥，藥效持續(xù)時間可達3天以上，用于雞、仔豬、羔羊、牛犢等動物支原體感染性疾病的防治效果顯著。
文檔編號A61K9/10GK1572301SQ20041002950
公開日2005年2月2日 申請日期2004年3月22日 優(yōu)先權日2003年6月15日
發(fā)明者王玉萬, 潘貞德, 戴曉曦, 薛彥 申請人:王玉萬