專利名稱：含氟苯尼考的獸用復(fù)方制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種獸用制劑，具體地講是一種含氟苯尼考與泰樂菌素類抗生素的復(fù)方制劑，或與多黏菌素類抗生素組合的復(fù)方制劑、或與泰妙菌素或與非甾體抗炎藥物組合的復(fù)方制劑，該制劑可經(jīng)口給藥，也可注射給藥，也可采用乳房?jī)?nèi)灌(輸)注或子宮灌注的方法給藥；本發(fā)明制劑用于防治由于革蘭氏陽性細(xì)菌、革蘭氏陰性細(xì)菌或/和支原體感染所致的疾病，尤其是防治動(dòng)物呼吸道、消化道感染性疾病和乳房炎或子宮炎等疾病效果優(yōu)秀。
背景技術(shù)：
氟苯尼考(Florfeninol)，又稱氟甲砜霉素或氟化氯霉素，是氯霉素的化學(xué)改造產(chǎn)物，它做為廣譜抗菌藥物已廣泛用于獸醫(yī)臨床，主要用于腸道、呼吸道和尿路感染，局部用于豬、羊、牛乳腺炎、子宮炎、傳染性角膜炎等疾病的防治。
含氟苯尼考的獸用制劑有內(nèi)服粉劑和液體制劑，以及非腸道給藥的注射劑；已市售的注射劑是以N-甲基-吡咯烷酮和聚乙二醇(200～600)、1，2-丙二醇為溶劑制備的，具體配方及制備方法在專利CN1041793C中有明確描述；中國專利031210724描述了以三乙酸甘油酯或水等為介質(zhì)來制備含氟苯尼考的注射劑。相對(duì)而言，該制劑對(duì)注射部位的刺激作用明顯減輕。本發(fā)明是在專利031210724的基礎(chǔ)上進(jìn)一步描述了含氟苯尼考復(fù)方制劑的配方組成、制備工藝和使用方法等。
本發(fā)明的含氟苯尼考的復(fù)方制劑有以下特點(diǎn)1、以三乙酸甘油酯為分散介質(zhì)制備的含氟苯尼考的復(fù)方注射劑，具有很好的緩釋作用，如用于防治仔豬消化道、呼吸道感染，一次用藥，藥效期可達(dá)一天以上。
2、氟苯尼考與泰樂菌素類抗生素組合的復(fù)方制劑對(duì)感染革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、支原體、衣原體、部分鉤端螺旋體、立克次氏體都有效，本品可做為治療消化道、呼吸道感染的首選藥物；本品用于幼畜黃白痢、支原體肺炎的防治和豬牛羊乳腺炎、子宮炎的防治都有良好的治療效果。
3、氟苯尼考對(duì)革蘭氏陰性菌的抗菌功效更優(yōu)秀，尤其對(duì)于大腸桿菌等腸道菌的抑殺作用更強(qiáng)；硫酸多黏菌素的主要作用是抗革蘭氏陰性菌；我們的實(shí)驗(yàn)表明，用氟苯尼考與硫酸多黏菌素組成的復(fù)方制劑來控制大腸桿菌等抗革蘭氏陰性菌感染時(shí)，顯著的優(yōu)于單方制劑，也優(yōu)于已市售的其它單方抗生素制劑，尤其對(duì)于抗藥性菌株更好，該制劑用于仔豬黃、白痢的防治，效果優(yōu)秀，每日一次，連續(xù)三日給藥，防治率達(dá)100％，長(zhǎng)效注射劑(由氟苯尼考與多黏菌素和TMP組成的混懸劑)，一次用藥，藥效可延長(zhǎng)5天以上，用于防治奶牛大腸桿菌感染所致的乳房炎，效果同樣優(yōu)秀。
4、奶牛乳房炎是一種常見病，十分普遍，往往給奶牛養(yǎng)殖業(yè)帶來很大的損失，奶牛乳房炎主要是由于感染了細(xì)菌、支原體和真菌所致，其中細(xì)菌包括革蘭氏陽性細(xì)菌和革蘭氏陰性細(xì)菌。奶牛往往同時(shí)感染多種微生物，如同時(shí)感染革蘭氏陽性細(xì)菌和革蘭氏陰性細(xì)菌，同時(shí)感染支原體和真菌的也十分常見，因此，防治乳房炎，廣譜性抗生素是最有效的；獸醫(yī)臨床已應(yīng)用的防治乳房炎的藥物有青霉素類、頭孢菌素類、氯霉素類、四環(huán)素類、氨基糖苷類等，在國內(nèi)使用乳房?jī)?nèi)輸注法給藥，應(yīng)用較多的藥物是青霉素類或青霉素類抗生素與新霉素或與硫酸鏈霉素的復(fù)方制劑。
氟苯尼考抗革蘭氏陰性菌的效果優(yōu)于革蘭氏陽性菌，但對(duì)支原體效果不好，泰樂菌素類抗生素或泰妙菌素類抗生素主要是抗革蘭氏陽性菌和支原體，因此，氟苯尼考與泰樂菌素類抗生素或泰妙菌素類抗生素組合的復(fù)方制劑，在抗菌譜方面有很好的互補(bǔ)性，該復(fù)方制劑對(duì)奶牛乳房炎的幾種致病菌，包括革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、支原體等(真菌除外)，都有很好的防治作用，如在配方中再加入慶大霉素或硫酸多黏菌素，則對(duì)奶牛廣泛感染的大腸桿菌有十分優(yōu)秀的防治效果，因此，本發(fā)明將氟苯尼考與泰樂菌素類藥物或泰妙菌素類藥物組合，制備成溶液型制劑或溶懸劑(其中氟苯尼考部分溶解，部分以微粉狀態(tài)存在，泰樂菌素以溶解狀態(tài)存在)或混懸劑(活性成份均以懸浮微粒狀態(tài)存在)，或在制劑中再加入多黏菌素或羅紅霉素，用于奶牛乳房炎的防治。本制劑也可用于其它動(dòng)物，或其它疾病的防治。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是一種獸用復(fù)方制劑，制劑含有以下成份氟苯尼考1～35％(W/V)，其它抗菌藥物0.5～35％(W/V)，非甾體抗炎藥物0-10％(W/V)，穩(wěn)定劑0～15％(W/V)，助溶劑0～40％(V/V)，局部止痛劑0～5％(V/V)，抗氧化劑0～2％(W/V)，分散介質(zhì)至100％(V/V)。或氟苯尼考2～30％(W/V)，非甾體抗炎藥物1-10％(W/V)，其它抗菌藥物0～30％(W/V)，穩(wěn)定劑0～15％(W/V)，助溶劑0～40％(V/V)，局部止痛劑0～5％(V/V)，抗氧化劑0～2％(W/V)，分散介質(zhì)至100％(V/V)。
所述的其它抗菌藥物包括a、泰樂菌素類抗生素，優(yōu)選泰樂菌素、替米可星、乙酰異戊?；肪鼗蛴伤鼈兣c酸形成的鹽類化合物；b、多黏菌素類抗生素，優(yōu)選多黏菌素E或硫酸多粘菌素Ec、泰妙霉素；d、紅霉素類抗生素。
所述的穩(wěn)定劑包括分子量大于1000的聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、氫化蓖麻油(HCO)、羧甲基纖維素(鈉)、甲基纖維素、硅酸鎂鋁、非離子表面活性劑，包括聚氧乙烯型表面活性劑、多元醇型表面活性劑、聚氧乙烯脂肪醇醚和聚氧乙烯烷基苯酚醚，優(yōu)選的最佳非離子表面活性劑為聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(Tween系列)、失水山梨醇脂肪酸酯(Span系列)、蓖麻油聚氧乙烯醚(EL系列)和烷基酚聚氧乙烯醚(OP系列)表面活性劑，它們可單獨(dú)使用，也可兩種或兩種以上聯(lián)合使用。
所述的分散介質(zhì)包括水、脂肪酸酯類物質(zhì)、由丙二醇或丙三醇形成的酯類物質(zhì)、1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇(200～600)，優(yōu)選1，2-丙二醇、甘油三乙酸酯、水、或1，2-丙二醇/水或甘油三乙酸酯/1，2-丙二醇或甘油/水。
所述的助溶劑包括甲醛縮甘油、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、丙酮等低沸點(diǎn)的有機(jī)溶劑，低沸點(diǎn)的有機(jī)溶劑在完成助溶作用后，可將它們?cè)谧罱K制劑中除去，除去的方法為減壓或常壓蒸發(fā)法。
所述的局部止痛劑包括苯甲醇、三氯叔丁醇、鹽酸普魯卡因、丁卡因、利多卡因。
所述的抗氧化劑包括油溶性抗氧化劑、含硫元素的抗氧化劑、抗壞血酸類抗氧化劑，優(yōu)選的抗氧化劑為硫脲、硫代硫酸鈉。
所述的非甾體抗炎藥物包括解熱鎮(zhèn)痛藥和抗炎藥；優(yōu)選的非甾體抗炎藥為水楊酸衍生物、對(duì)氨基酚衍生物、吲哚及茚乙酸、雜芳基乙酸、芳基丙酸、鄰氨基苯甲酸、烯醇酸、鏈烷酮；特別優(yōu)選的非甾體抗炎藥為雙氯酚酸或其鈉鹽、布洛芬、萘普生、噻洛芬酸、萘丁美酮、依托度酸、酮洛芬、氟比洛芬、氯索洛芬、吡羅昔康、芐達(dá)明、替諾喜康、保泰松、吲哚美辛、甲氯滅酸或其鈉鹽、安乃近、阿司匹林精氨酸鹽、氟尼辛葡甲胺。
優(yōu)選的制劑組成為制劑(1)a、氟苯尼考10～20％(W/V)，b、泰樂菌素類抗生素或泰妙菌素類抗生素5～20％(W/V)或多黏菌素類抗生素0.5～4％(W/V)，c、PVP或PEG 3～15％(W/V)，d、甲醛縮甘油或甘油10～30％(V/V)，e、水或1，2-丙二醇或水/1，2-丙二醇至100％(V/V)，f、還可加入抗氧化劑和局部止痛劑。
制劑(2)a、氟苯尼考10～20％(W/V)，b、多黏菌素類抗生素0.5～4％(W/V)或泰樂菌素類抗生素5～20％(W/V)，c、氫化蓖麻油0～3.5％(W/V)；d、甲醛縮甘油或甘油三乙酸酯或甲醛縮甘油/甘油三乙酸酯，或它們一種或一種以上與1，2-丙二醇聯(lián)合應(yīng)用至100％(V/V)。
制劑(3)a、氟苯尼考15～20％(W/V)，b、泰樂菌素或乙酰異戊?；肪鼗蛱婷卓尚腔蛴伤鼈兣c酒石酸或磷酸形成的鹽5～15％(W/V)或硫酸多黏菌素1～4％(W/V)，c、PEG 4000-10000 5～15％(W/V)，d、甲醛縮甘油0～30％(V/V)，e、水加至100％(V/V)。
制劑(4)a、氟苯尼考20％(W/V)，b、泰樂菌素類抗生素5～15％(W/V)，c、甲醛縮甘油10～30％(V/V)，d、甘油三乙酸酯至100％(V/V)，e、制劑中還可加入0.5～2％的HCO，f、苯甲醇1％(V/V)。
所述的制劑的制備方法如下制備方法(1)取氟苯尼考和分之量大于1000的PEG，加入甲醛縮甘油或丙酮，于70～90℃使之基本溶解，析晶完成后，自然蒸發(fā)或減壓蒸發(fā)，除去丙酮，加入部分分散介質(zhì)，再加入泰樂菌素類抗生素或多黏菌素類抗生素或泰妙菌素，均質(zhì)化，加入剩余液體介質(zhì)和助劑至終體積。
制備方法(2)將氟苯尼考微粉和泰樂菌素類抗生素或多黏菌素類抗生素或泰妙菌素或黃霉素分散于甘油或甲醛縮甘油中，之后加入水或水/1，2-丙二醇或1，2-丙二醇至終體積。
制備方法(3)取氟苯尼考和HCO(也可不加入)用甲醛縮甘油在加熱條件下溶解，或基本溶解，在攪拌條件下冷卻至30℃以下，加入甘油三乙酸酯或甘油三乙酸酯/1，2-丙二醇，再加入多黏菌素或泰樂菌素類抗生素或泰妙菌素或黃霉素至終體積。
制備方法(4)取氟苯尼考微粉分散于已熔化的HCO中，在攪拌條件下冷卻，并加入甘油三乙酸酯和泰樂菌素類抗生素或多黏菌素類抗生素或泰妙菌素或黃霉素至終體積。
所述的制劑用于動(dòng)物微生物感染性疾病的防治，可經(jīng)口給藥，可注射給藥，也可經(jīng)乳房?jī)?nèi)輸(灌)注方法給藥或子宮內(nèi)輸(灌)注方法給藥；經(jīng)口給藥或注射給藥的給藥劑量為氟苯尼考10～40mg/kg b.w.，泰樂菌素類抗生素或泰妙菌素3～30mg/kgb.w.，硫酸多黏菌素0.5～2.5mg/kg b.w.；用于奶牛乳房炎防治，經(jīng)乳房?jī)?nèi)輸注給藥的給藥劑量為氟苯尼考0.1～2g/一個(gè)感染乳區(qū)，泰樂菌素類抗生素或泰妙菌素0.1～1.5g/一個(gè)感染乳區(qū)，硫酸多黏菌素0.1～0.5g/一個(gè)感染乳區(qū)。
本發(fā)明特別優(yōu)選的制劑為制劑1組成及使用方法(1)組成a、氟苯尼考10～20％(W/V)，b、泰樂菌素類抗生素或泰妙菌素5～10％(W/V)，c、酮洛芬或雙氯芬酸或吲哚美辛0～4％，d、甲醛縮甘油或二甲基乙酰胺或N-甲基-吡洛烷酮或它們一種以上一起使用10～30％(V/V)，e、甘油三乙酸酯至100％(V/V)，f、制劑中還可加入0.5～2％的氫化蓖麻油，g、制劑中還可加入1％(V/V)的苯甲醇；(2)用法本制劑用于動(dòng)物微生物感染性疾病的防治，皮下或肌肉注射，給藥劑量為氟苯尼考10～30mg/kg b.w.，泰樂菌素類抗生素或泰妙菌素5～30mg/kg b.w.，酮洛芬或雙氯芬酸或吲哚美辛1～5mg/kgb.w.，每隔12～24小時(shí)注射一次，一個(gè)療程注射本劑3～6次。
制劑2組成及使用方法為(1)制劑組成氟苯尼考10～20％(W/V)，酮洛芬1～4％(W/V)，N-甲基-吡洛烷酮或二甲基乙酰胺10～30％(V/V)，苯甲醇1～2％(V/V)或三氯叔丁醇0.3～0.7％(W/V)或普魯卡因0.5～2％(W/V)，甘油三乙酸酯加至100％(V/V)。
(2)使用方法本劑用于動(dòng)物細(xì)菌性感染病的防治，皮下或肌肉注射，給藥劑量為氟苯尼考10～20mg/kg b.w.，酮洛芬1～4mg/kg b.w.，每隔12～24小時(shí)注射一次，一個(gè)療程注射本劑3～6次。
具體實(shí)施例方式
下面用實(shí)例予以說明本發(fā)明制劑，但實(shí)例不限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍與核心內(nèi)容依據(jù)權(quán)利要求書加以確定。
實(shí)例1、取1g氟苯尼考、1ml甲醛縮甘油、0.55g PEG 10000，于90℃左右水浴中，使之溶解和熔化(PEG)，之后于室溫磁力攪拌，粘稠時(shí)加3ml注射用水，再加入0.5g磷酸替米可星，混勻后，加入0.02g硫代硫酸鈉、0.001g硫柳汞和2ml注射用水，即得。
實(shí)例2、取1g氟苯尼考、1ml甲醛縮甘油、0.55g PEG 10000，于90℃左右水浴中，使之溶解和熔化(PEG)，之后于室溫磁力攪拌，粘稠時(shí)加3ml注射用水，再加入0.1g硫酸多黏菌素混勻后，加入0.002g硫代硫酸鈉、0.001g硫柳汞和2ml注射用水，即得。本劑優(yōu)選用于仔畜大腸桿菌等革蘭氏陰性菌感染所致的疾病防治。
實(shí)例3、取1g氟苯尼考、1ml甲醛縮甘油、0.55g PEG 10000，于90℃左右水浴中，使之溶解和熔化(PEG)，之后室溫磁力攪拌，粘稠時(shí)加3ml注射用水，再加入1g泰妙菌素混勻后，加入0.02g硫代硫酸鈉、0.001g硫柳汞和2ml注射用水，即得。本劑用于動(dòng)物革蘭氏陽性菌和/或革蘭氏陰性菌和/或支原體感染所致的疾病防治。
實(shí)例4、取1g氟苯尼考、1ml甲醛縮甘油、0.55g PEG 10000，于90℃左右水浴中，使之溶解和熔化(PEG)，之后于室溫磁力攪拌，粘稠時(shí)加3ml注射用水，再加入0.5g泰妙菌素和0.1g硫酸多黏菌素，混勻后，加入0.02g硫脲、0.001g硫柳汞和2ml注射用水，即得。
實(shí)例5、取1g氟苯尼考、0.4g PEG 10000、2ml丙酮、于90℃溶解后，磁力攪拌已粘稠時(shí)，加1，2-丙二醇2ml，攪拌至丙酮基本揮發(fā)干凈時(shí)，加入2ml注射用水和0.5g酒石酸泰樂菌素，攪拌，待酒石酸泰樂菌素溶解，即得。
實(shí)例6、取1g氟苯尼考、0.08氫化蓖麻油、1ml甲醛縮甘油，于90℃溶解后，在室溫條件下攪拌，并加入3ml甘油三乙酸酯和0.5g乙酰異戊?；肪匚⒎郏|(zhì)化，即得。
實(shí)例7、取1g氟苯尼考、1ml甲醛縮甘油、0.8g PEG 4000，于90℃溶解后，冷卻，并攪拌至粘稠時(shí)，加7ml注射用水，待氟苯尼考析晶完成后，加入0.2g硫酸多黏菌素E，攪拌，使之溶解，即得。
實(shí)例8、取1g氟苯尼考、1ml甲醛縮甘油、0.8g PEG 4000，于90℃溶解后，冷卻，并攪拌至粘稠時(shí)，加7ml注射用水，待氟苯尼考析晶完成后，加入1g泰妙菌素，攪拌，使之溶解，即得。
實(shí)例9、取氟苯尼考微粉20g，乙酰異戊?；肪匚⒎?0g，加入甘油三乙酸酯至100ml，攪拌，均質(zhì)化，即得。
實(shí)例10、取氟苯尼考微粉20g，乙酰異戊?；肪匚⒎?0g，加入甲醛縮甘油/甘油三乙酸酯(3∶7)至100ml，攪拌，均質(zhì)化，即得。
實(shí)例11、取氟苯尼考微粉20g，乙酰異戊?；肪匚⒎?0g，加入甲醛縮甘油/1，2-丙二醇(3∶7)至100ml，攪拌，均質(zhì)化，即得。
實(shí)例12、本實(shí)例是實(shí)例2制劑用于防治仔豬大腸桿菌感染的臨床效果實(shí)驗(yàn)方法選自然感染大腸桿菌已表現(xiàn)出明顯的臨床癥狀(白痢)的仔豬15只，分成3組；第1組，灌服實(shí)例2制劑，給藥劑量為氟苯尼考14mg/kg b.w.，硫酸多黏菌素1.4mg/kg b.w.；第2組，灌服氟苯尼考可溶性粉劑，給藥劑量為氟苯尼考14mg/kg b.w.；第3組，灌服硫酸多黏菌素1.4mg/kg b.w.，第1組～第3組藥劑每天口服一次，連續(xù)給藥5天。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果第1組，在給藥后第5天時(shí)治愈率為100％；第2組，給藥后第5天時(shí)治愈率為78％；第3組，給藥后第5天時(shí)治愈率為86％。
實(shí)例13、本實(shí)例是實(shí)例4制劑用于奶牛乳房炎的防治實(shí)驗(yàn)選擇3個(gè)奶牛養(yǎng)殖場(chǎng)，共計(jì)獲得患隱性乳房炎的奶牛24頭。經(jīng)采用間接診斷法(CMT法和乳汁病原體鑒定法)確診為該24頭奶牛已患有乳房炎，并且為混合型感染，明確的病原菌包括金黃色葡萄球菌、鏈球菌、大腸桿菌和支原體。
實(shí)驗(yàn)分成5組，每組5只。第1組從乳導(dǎo)管輸注實(shí)例4制劑，給藥劑量為氟苯尼考0.7g/一個(gè)感染乳區(qū)，泰妙菌素0.35g/一個(gè)感染乳區(qū)，硫酸多黏菌素0.07g/一個(gè)感染乳區(qū)，每天一次，連用4天。第2組從乳導(dǎo)管輸注14％氟苯尼考混懸劑，給藥劑量為氟苯尼考0.7g/一個(gè)感染乳區(qū)，每天一次，連用4天。第3組從乳導(dǎo)管輸注7％泰妙菌素粘稠水溶液，給藥劑量為0.35g/一個(gè)感染乳區(qū)，每天一次，連用4天。第4組從乳導(dǎo)管輸注硫酸多黏菌素粘稠水溶液，給藥劑量為0.35g/一個(gè)感染乳區(qū)，每天一次，連用4天。第5組從乳導(dǎo)管輸注市售鄰氯青霉素鈉250mg/氨芐青霉素鈉98mg/一個(gè)感染乳區(qū)，一天二次，連用4天。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下，第1組抗革蘭氏陽性菌、抗革蘭氏陰性菌和支原體的有效率分別為91％、96％、98％；第2組抗革蘭氏陽性菌有效率79％、抗革蘭氏陰性菌有效率88％、抗支原體的有效率21％；第3組抗革蘭氏陽性菌有效率76％、抗革蘭氏陰性菌有效率43％、抗支原體的有效率88％；第4組抗革蘭氏陽性菌有效率36％、抗革蘭氏陰性菌有效率92％；第5組抗革蘭氏陽性菌有效率78％、抗革蘭氏陰性菌有效率55％、抗支原體的有效率17％。
實(shí)例14、取1g氟苯尼考、1ml甲醛縮甘油、0.55g PEG 10000，于90℃左右水浴中，使之溶解和熔化(PEG)，之后于室溫磁力攪拌，粘稠時(shí)加3ml注射用水，再加入0.5g酒石酸乙酰異戊?；肪兀靹蚝?，加入0.02g硫代硫酸鈉、0.001g硫柳汞和2ml注射用水，即得。本劑用于動(dòng)物微生物感染性疾病的防治，皮下或肌肉注射；給藥劑量為氟苯尼考10～30mg/kg b.w.，酒石酸乙酰異戊?；肪?～20mg/kg b.w.。
實(shí)例15、本實(shí)例是實(shí)例2制劑用于防治仔豬大腸桿菌感染的臨床效果實(shí)驗(yàn)方法選自然感染大腸桿菌已表現(xiàn)出明顯的臨床癥狀(白痢)的仔豬15只，分成3組。第1組，注射實(shí)例2制劑，皮下注射劑量為氟苯尼考14mg/kg b.w.，硫酸多黏菌素1.4mg/kg b.w.；第2組，注射14％氟苯尼考混懸劑，注射劑量為氟苯尼考14mg/kg b.w.；第3組，注射硫酸多黏菌素1.4mg/kg b.w.；第1組～第3組注射劑每天注射一次，連續(xù)注射給藥5天。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果第1組于第5天時(shí)治愈率為100％；第2組于第5天時(shí)治愈率為78％；第3組于第5天時(shí)治愈率為86％。
實(shí)例16、含10％氟苯尼考/10％酒石酸泰樂菌素、1％酮洛芬的復(fù)方注射液取100g氟苯尼考、100g酒石酸泰樂菌素、10g酮洛芬，加入二甲基乙酰胺200ml，混勻，再加入甘油三乙酸酯至1000ml，攪拌使之完全溶解，過濾、分裝、即可。
實(shí)例17、含10％氟苯尼考、1％酮洛芬的復(fù)方注射液
(1)制劑組成氟苯尼考15％(W/V)，酮洛芬2％(W/V)，二甲基乙酰胺15％(V/V)，苯甲醇1％(V/V)，甘油三乙酸酯加至100％(V/V)。
(2)使用方法本劑用于動(dòng)物細(xì)菌性感染病的防治，皮下或肌肉注射，給藥劑量為氟苯尼考15～20mg/kg b.w.，酮洛芬2～3mg/kg b.w.，每隔24小時(shí)注射一次，一個(gè)療程注射本劑3～6次。
權(quán)利要求
1.一種獸用復(fù)方制劑，其特征在于制劑組成如下氟苯尼考1～35％(W/V)，其它抗菌藥物0.5～35％(W/V)，非甾體抗炎藥物0-10％(W/V)，穩(wěn)定劑0～15％(W/V)，助溶劑0～40％(V/V)，局部止痛劑0～5％(V/V)，抗氧化劑0～2％(W/V)，分散介質(zhì)至100％(V/V)。
2.一種獸用復(fù)方制劑，其特征在于制劑組成為氟苯尼考2～30％(W/V)，非甾體抗炎藥物1-10％(W/V)，其它抗菌藥物0～30％(W/V)，穩(wěn)定劑0～15％(W/V)，助溶劑0～40％(V/V)，局部止痛劑0～5％(V/V)，抗氧化劑0～2％(W/V)，分散介質(zhì)至100％(V/V)。
3.按權(quán)利要求1或2所述的復(fù)方制劑，其特征在于(1)、所述的其它抗菌藥物包括a、泰樂菌素類抗生素，優(yōu)選泰樂菌素、替米可星、乙酰異戊?；肪鼗蛴伤鼈兣c酸形成的鹽類化合物；b、多黏菌素類抗生素，優(yōu)選多黏菌素E或硫酸多粘菌素E；c、泰妙菌素；d、紅霉素及其衍生物。(2)、所述的穩(wěn)定劑包括分子量大于1000的聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、氫化蓖麻油、羧甲基纖維素(鈉)、甲基纖維素、硅酸鎂鋁、非離子表面活性劑，包括聚氧乙烯型表面活性劑、多元醇型表面活性劑、聚氧乙烯脂肪醇醚和聚氧乙烯烷基苯酚醚，優(yōu)選的最佳非離子表面活性劑為聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(Tween系列)、失水山梨醇脂肪酸酯(Span系列)、蓖麻油聚氧乙烯醚(EL系列)和烷基酚聚氧乙烯醚(OP系列)表面活性劑，它們可單獨(dú)使用，也可兩種或兩種以上聯(lián)合使用。(3)、所述的分散介質(zhì)包括水、1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇(200～600)、甲醛縮甘油、脂肪酸酯類物質(zhì)、甘油三乙酸酯或由丙二醇或丙三醇形成的脂肪酸酯類類物質(zhì)，其中親水性介質(zhì)可一種或一種以上與水一起使用，其中有機(jī)液體可一種以上一起使用。(4)、所述的助溶劑包括甲醛縮甘油、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、丙酮等低沸點(diǎn)的有機(jī)溶劑。(5)、所述的局部止痛劑包括苯甲醇、三氯叔丁醇、鹽酸普魯卡因、丁卡因、利多卡因。(6)、所述的抗氧化劑包括油溶性抗氧化劑、含硫元素的抗氧化劑、抗壞血酸類抗氧化劑。(7)、所述的非甾體抗炎藥物包括解熱鎮(zhèn)痛藥和抗炎藥；優(yōu)選的非甾體抗炎藥為水楊酸衍生物、對(duì)氨基酚衍生物、吲哚及茚乙酸、雜芳基乙酸、芳基丙酸、鄰氨基苯甲酸、烯醇酸、鏈烷酮；特別優(yōu)選的非甾體抗炎藥為雙氯酚酸或其鈉鹽、布洛芬、萘普生、噻洛芬酸、萘丁美酮、依托度酸、酮洛芬、氟比洛芬、氯索洛芬、吡羅昔康、芐達(dá)明、替諾喜康、保泰松、吲哚美辛、甲氯滅酸或其鈉鹽、安乃近、阿司匹林精氨酸鹽、氟尼辛葡甲胺。
4.按權(quán)利要求1和3所述，其特征在于優(yōu)選的制劑組成為氟苯尼考10～20％(W/V)，泰樂菌素類抗生素或泰妙菌素5～20％(W/V)或多黏菌素類抗生素0.5～4％(W/V)或泰妙菌素和多粘菌素6～20％(W/V)，PVP或PEG3～15％(W/V)，甲醛縮甘油或甘油10～30％(V/V)，水或1，2-丙二醇或水/1，2-丙二醇至100％(V/V)，還可加入抗氧化劑和局部止痛劑。
5.按權(quán)利要求4所述的制劑，其特征在于所述的制劑其制備方法如下制備方法(1)取氟苯尼考和分之量大于1000的PEG，加入甲醛縮甘油或丙酮，于70～90℃使之基本溶解，析晶完成后，除去丙酮，加入泰樂菌素類抗生素或泰妙菌素或多黏菌素類抗生素，均質(zhì)化，加入剩余液體介質(zhì)和助劑至終體積。制備方法(2)將氟苯尼考微粉和泰樂菌素類抗生素或泰妙菌素或多黏菌素類抗生素分散于甘油或甲醛縮甘油中，之后加入水或水/1，2-丙二醇至終體積。
6.按權(quán)利要求1和3所述，其特征在于優(yōu)選的制劑組成為a、氟苯尼考10～20％(W/V)，b、多黏菌素類抗生素0.5～4％(W/V)或泰樂菌素類抗生素或泰妙菌素類抗生素5～20％(W/V)，c、氫化蓖麻油0～3.5％(W/V)，d、甲醛縮甘油或甘油三乙酸酯或甲醛縮甘油/甘油三乙酸酯，或它們一種或一種以上與1，2-丙二醇聯(lián)合應(yīng)用至100％(V/V)，e、制劑中還可加入10～30％(V/V)的助溶劑，如二甲基乙酰胺或N-甲基-吡洛烷酮，f、制劑中還可加入1～10％的非甾體抗炎藥物，包括雙氯芬酸或雙氯芬酸鈉或酮洛芬或氟尼辛葡甲胺或吲哚美鋅。
7.按權(quán)利要求6所述，其特征在于所述的制劑其制備方法如下方法(1)取氟苯尼考和氫化蓖麻油(也可不加入)用甲醛縮甘油在加熱條件下溶解或基本溶解，在攪拌條件下冷卻至30℃以下，加入甘油三乙酸酯或甘油三乙酸酯/1，2-丙二醇和多黏菌素或泰樂菌素類抗生素至終體積；方法(2)取氟苯尼考微粉分散于已熔化的氫化蓖麻油中，在攪拌條件下冷卻，并加入甘油三乙酸酯和泰樂菌素類抗生素或多黏菌素類抗生素至終體積；方法(3)取活性成份用甘油三乙酸酯/二甲基乙酰胺或N-甲基-吡洛烷酮溶解，加入苯甲醇，混勻，過濾，即得。
8.按權(quán)利要求4和5所述，其特征在于優(yōu)選的制劑組成和使用方法為a、氟苯尼考15～20％(W/V)，b、泰妙菌素或泰樂菌素或乙酰異戊?；肪鼗蛱婷卓尚腔蛴伤鼈冃纬傻木剖猁}或磷酸鹽5～15％(W/V)或硫酸多黏菌素1～4％(W/V)或多黏菌素和泰妙菌素5～20％(W/V)，c、PEG4000-10000 5～15％(W/V)，d、甲醛縮甘油0～30％(V/V)，e、水加至100％(V/V)；本制劑用于動(dòng)物微生物感染性疾病的防治，可經(jīng)口給藥，可注射給藥，也可經(jīng)乳房?jī)?nèi)輸(灌)注方法給藥或子宮內(nèi)輸(灌)注方法給藥；經(jīng)口給藥或注射給藥的給藥劑量為氟苯尼考10～40mg/kg b.w.，泰樂菌素類抗生素3～30mg/kg b.w.，硫酸多黏菌素0.5～2.5mg/kgb.w.，泰妙菌素5～20mg/kg b.w.；用于奶牛乳房炎防治，經(jīng)乳房?jī)?nèi)輸注給藥的給藥劑量為氟苯尼考0.1～2g/一個(gè)感染乳區(qū)，泰樂菌素類抗生素或泰妙菌素0.1～1.5g/一個(gè)感染乳區(qū)，硫酸多黏菌素0.1～0.5g/一個(gè)感染乳區(qū)。
9.按權(quán)利要求6所述，其特征在于優(yōu)選的制劑組成及使用方法為a、氟苯尼考10～20％(W/V)，b、泰樂菌素類抗生素或泰妙菌素5～10％(W/V)，c、酮洛芬或雙氯芬酸或吲哚美辛0～4％，d、甲醛縮甘油或二甲基乙酰胺或N-甲基-吡洛烷酮或它們一種以上一起使用10～30％(V/V)，e、甘油三乙酸酯至100％(V/V)，f、制劑中還可加入0.5～2％的氫化蓖麻油，g、制劑中還可加入1％(V/V)的苯甲醇；本制劑用于動(dòng)物微生物感染性疾病的防治，皮下或肌肉注射，給藥劑量為氟苯尼考10～30mg/kg b.w.，泰樂菌素類抗生素或泰妙菌素5～30mg/kg b.w.，酮洛芬或雙氯芬酸或吲哚美辛1～5mg/kg b.w.，每隔12～24小時(shí)注射一次，一個(gè)療程注射本劑3～6次。
10.按權(quán)利要求2和3所述的制劑，特征在于選擇的制劑組成及使用方法為(1)制劑組成氟苯尼考10～20％(W/V)，酮洛芬1～4％(W/V)，N-甲基-吡洛烷酮或二甲基乙酰胺10～30％(V/V)，苯甲醇1～2％(V/V)或三氯叔丁醇0.3～0.7％(W/V)或普魯卡因0.5～2％(W/V)，甘油三乙酸酯加至100％(V/V)。(2)使用方法本劑用于動(dòng)物細(xì)菌性感染病的防治，皮下或肌肉注射，給藥劑量為氟苯尼考10～20mg/kg b.w.，酮洛芬1～4mg/kg b.w.，每隔12～24小時(shí)注射一次，一個(gè)療程注射本劑3～6次。
全文摘要
本發(fā)明是一種含氟苯尼考的獸用復(fù)方制劑，制劑中所含的其它治療藥物包括泰樂菌素類抗生素、多黏菌素類抗生素、泰妙菌素類抗生素、非甾體抗炎藥物。該復(fù)方制劑可經(jīng)口給藥，也可注射給藥，也可采用乳房?jī)?nèi)注入或子宮內(nèi)注入的方法給藥；本發(fā)明制劑用于防治動(dòng)物革蘭氏陽性細(xì)菌感染或革蘭氏陰性細(xì)菌感染或支原體感染所引起的疾病，本發(fā)明制劑尤其對(duì)呼吸道、消化道感染性疾病和乳房炎或子宮炎等疾病效果優(yōu)秀。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1582909SQ20041002950
公開日2005年2月23日 申請(qǐng)日期2004年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月18日
發(fā)明者王玉萬, 潘貞德, 戴曉曦 申請(qǐng)人:王玉萬