專利名稱：一種復方脫水利尿藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其制備方法，特別涉及一種復方脫水利尿藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
目前我國藥典和制劑規(guī)范收載的脫水利尿的藥物有山犁醇注射液、甘露醇注射液、復方甘露醇注射液、復方甘油注射液、甘油果糖注射液等。臨床主要應用甘露醇注射液和復方甘油注射液。復方甘油注射液的優(yōu)點是作用溫和而持久，但滴注過快易產(chǎn)生溶血現(xiàn)象，限制了急癥的應用。而甘露醇注射液如果大量使用會帶來嚴重不良反應如尿急、急性腎衰竭、電解質(zhì)紊亂、低顱壓等，其主要副作用是對腎臟的損傷和引起電解質(zhì)紊亂。如何使脫水利尿藥既能提高療效又能減少其不良副作用，就成為本領(lǐng)域技術(shù)人員不倦追求的目標。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種既能快速給藥且作用持續(xù)時間長，又能降低副作用的復方脫水利尿藥物組合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種上述脫水利尿藥物組合物的制備方法。
本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)過深入細致的研究，研制出一種既能快速給藥且作用持續(xù)時間長，又能降低副作用的復方脫水利尿藥物組合物。
本發(fā)明復方脫水利尿藥物組合物，各組份用量在下述重量份范圍都有較好療效甘露醇 50-250重量份1，6-二磷酸果糖10-200重量份氯化鈉 2-100重量份注射用水 1000重量份。
所述氯化鈉也可以是10-150重量份的木糖醇、10-200重量份的果糖或10-200重量份的山犁醇。
本發(fā)明復方脫水利尿藥物組合物組份的優(yōu)選重量配比是甘露醇130-170重量份1，6-二磷酸果糖 40-60重量份氯化鈉6-12重量份注射用水 1000重量份。
所述氯化鈉也可以是30-120重量份的木糖醇、20-150重量份的果糖或30-150重量份的山犁醇。
本發(fā)明復方脫水利尿藥物組合物組份的最優(yōu)選重量配比是甘露醇150重量份1，6-二磷酸果糖 50重量份氯化鈉9重量份注射用水 1000重量份。
所述氯化鈉也可以是40重量份的木糖醇、80重量份的果糖或70重量份的山犁醇。
本發(fā)明復方脫水利尿藥物組合物的制備過程如下(1)按所述比例取甘露醇，加入適量注射用水，加熱使其溶解，得甘露醇溶液備用；(2)按所述比例取1，6-二磷酸果糖，加入適量注射用水，再加入鹽酸調(diào)PH至3.0-5.0，得1，6-二磷酸果糖溶液備用；(3)按所述比例取氯化鈉，加入適量注射用水，制成氯化鈉溶解備用；(4)將上述三種溶液混合，加入注射用水至所述比例，再加0.2％(g/ml)的針用活性炭脫色，過濾，灌裝封口，滅菌，制成成品。
本發(fā)明復方脫水利尿藥物組合物的注射用量為每日兩次，每次200毫升。
本發(fā)明復方脫水利尿藥物組合物是在甘露醇中加入一定量的1，6-二磷酸果糖(FDP)和氯化鈉，是利尿脫水藥，可用于神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科高顱內(nèi)壓患者的降壓治療，具有給藥快、持續(xù)作用時間長，而又能減少副作用等特點。其中所述三種成份的藥理作用相互協(xié)同甘露醇脫水作用起效快，可快速滴注，同時提供了高滲環(huán)境；1，6-二磷酸果糖是人體內(nèi)細胞代謝的中間產(chǎn)物，通過外源性注射可以產(chǎn)生比同量葡萄糖酵解多一倍的ATP，可以改善和恢復心臟、大腦、腎臟等重要臟器在缺氧時的能量代謝，同時可以阻止缺血所致的組織學上和功能上的腎損傷，從而防止甘醇露對腎臟的損害；氯化鈉可以減輕電解質(zhì)紊亂；在制備過程中1，6-二磷酸果糖的磷酸鍵易斷裂降解，甘露醇和氯化鈉對1，6-二磷酸果糖有穩(wěn)定作用，從而減少1，6-二磷酸果糖的水解。
具體實施例方式
下面通過實施例來進一步闡述本發(fā)明復方脫水利尿藥物組合物及其制備方法實施例1本發(fā)明復方脫水利尿藥物組合物的配比為甘露醇150克1，6-二磷酸果糖 50克氯化鈉9克注射用水 1000毫升本發(fā)明復方脫水利尿藥物組合物的制備過程如下(1)取150克甘露醇，加入適量注射用水，加熱使其溶解，得甘露醇溶液備用；(2)取1，6-二磷酸果糖50克，加入適量注射用水，再加入鹽酸調(diào)PH至3.0-5.0，得1，6-二磷酸果糖溶液備用；(3)取氯化鈉9克，加入適量注射用水，制成氯化鈉溶解備用；(4)將上述三種溶液混合，加入注射用水至1000毫升，再加入0.2％(g/ml)的針用活性炭脫色，過濾，灌裝封口，滅菌，制成成品1。
實施例2本發(fā)明復方脫水利尿藥物組合物的配比為甘露醇130克1，6-二磷酸果糖 60克氯化鈉12克注射用水 1000毫升本發(fā)明復方脫水利尿藥物組合物的制備過程如下(1)取130克甘露醇，加入適量注射用水，加熱使其溶解，得甘露醇溶液備用；(2)取1，6-二磷酸果糖60克，加入適量注射用水，再加入鹽酸調(diào)PH至3.0-5.0，得1，6-二磷酸果糖溶液備用；(3)取氯化鈉12克，加入適量注射用水，制成氯化鈉溶解備用；(4)將上述三種溶液混合，加入注射用水至1000毫升，再加入0.2％(g/ml)的針用活性炭脫色，過濾，灌裝封口，滅菌，制成成品2。
實施例3
本發(fā)明復方脫水利尿藥物組合物的配比為甘露醇 170克1，6-二磷酸果糖40克氯化鈉 6克注射用水 1000毫升本發(fā)明復方脫水利尿藥物組合物的制備過程如下(1)取170克甘露醇，加入適量注射用水，加熱使其溶解，得甘露醇溶液備用；(2)取1，6-二磷酸果糖40克，加入適量注射用水，再加入鹽酸調(diào)PH至3.0-5.0，得1，6-二磷酸果糖溶液備用；(3)取氯化鈉6克，加入適量注射用水，制成氯化鈉溶解備用；(4)將上述三種溶液混合，加入注射用水至1000毫升，再加入0.2％(g/ml)的針用活性炭脫色，過濾，灌裝封口，滅菌，制成成品3。
實施例4本發(fā)明復方脫水利尿藥物組合物的配比為甘露醇50克1，6-二磷酸果糖 200克氯化鈉100克注射用水 1000毫升本發(fā)明復方脫水利尿藥物組合物的制備過程如下(1)取100克甘露醇，加入適量注射用水，加熱使其溶解，得甘露醇溶液備用；(2)取1，6-二磷酸果糖80克，加入適量注射用水，再加入鹽酸調(diào)PH至3.0-5.0，得1，6-二磷酸果糖溶液備用；(3)取氯化鈉14克，加入適量注射用水，制成氯化鈉溶解備用；(4)將上述三種溶液混合，加入注射用水至1000毫升，再加入0.2％(g/ml)的針用活性炭脫色，過濾，灌裝封口，滅菌，制成成品4。
實施例5本發(fā)明復方脫水利尿藥物組合物的配比為甘露醇250克1，6-二磷酸果糖 20克氯化鈉4克注射用水 1000毫升本發(fā)明復方脫水利尿藥物組合物的制備過程如下(1)取200克甘露醇，加入適量注射用水，加熱使其溶解，得甘露醇溶液備用；(2)取1，6-二磷酸果糖20克，加入適量注射用水，再加入鹽酸調(diào)PH至3.0-5.0，得1，6-二磷酸果糖溶液備用；(3)取氯化鈉4克，加入適量注射用水，制成氯化鈉溶解備用；(4)將上述三種溶液混合，加入注射用水至1000毫升，再加入0.2％(g/ml)的針用活性炭脫色，過濾，灌裝封口，滅菌，制成成品5。
以下通過試驗例來進一步闡述本發(fā)明所述復方脫水利尿藥物組合物的有益效果，這些試驗例包括了本發(fā)明復方脫水利尿藥物組合物的藥效學試驗和臨床療效試驗。
(一)安全性試驗1、溶血實驗自健康家兔心臟取血，制成2％紅細胞生理鹽水混懸液，取該混懸液2.5ml，分別加入0.1ml、0.2ml、0.3ml、0.4ml、0.5ml本發(fā)明成品1以及復方甘油醇注射液，再加生理鹽水至5ml，混合，37℃水浴保溫1小時，取出觀看，結(jié)果見表1。
表1

由表1可知，本發(fā)明成品未產(chǎn)生溶血現(xiàn)象，而復方甘油注射液則有部分溶血。
2、刺激性實驗用本發(fā)明成品2原液給健康家兔滴眼，與生理鹽水對比，觀察2小時。未產(chǎn)生充血、水腫、畏光和流淚等刺激癥狀，與生理鹽水對照無差別。表明本發(fā)明產(chǎn)品符合注射液要求。
3、腎臟毒性實驗取體重160-200克的雌性大鼠24只，隨機分成4組，每組6只，分別自尾靜脈注射給予生理鹽水、5倍人用量的甘露醇、5倍人用量的本發(fā)明成品2和10倍人用量的的本發(fā)明成品2。給藥24小時后從眼眶后靜脈叢取血，測定BUN(尿素氮)。結(jié)果見表2表2

由表2可以看出，本發(fā)明成品低劑量(人用量的5倍時)時對腎臟功能無影響，與生理鹽水組比較無差異性，而甘露醇組在此劑量時與生理鹽水比較則有非常明顯地差異。本發(fā)明成品高劑量時(人用量的10倍)，對腎臟有一定影響，但與應用5倍的甘露醇注射液組比較無明顯差異。因此，在同等條件下，本發(fā)明成品比甘露醇更安全。
4、利尿?qū)嶒炄〗】导彝?8只，體重2-2.5千克，雄性。隨機分為3組，每組6只。每組分別從耳靜脈注射本發(fā)明成品3、甘露醇注射液和復方甘油注射液，劑量為20 ml/kg。收集不同時間間隔的尿液，結(jié)果見表3。
表3

由表3可知，本發(fā)明成品3與甘露醇注射液相比，在用藥后60min和90min分別有顯著性差異和非常顯著性差異；本發(fā)明成品3與復方甘油注射液相比，在用藥后30min、60min和90min分別有顯著性差異和非常顯著性差異。本發(fā)明成品在同體積下，脫水利尿作用明顯優(yōu)于甘露醇注射液和復方甘油注射液。
二、臨床療效觀察選擇河北省職工醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經(jīng)外科100例高顱內(nèi)壓患者，隨機分為2組，其中50例應用甘露醇注射液治療，另50例應用本發(fā)明成品1治療，其中男性63例，女性37例，年齡從12-72歲，平均年齡46歲，疾病類型(1)顱腦損傷合并腦疝53例，其中腦挫傷31例，硬膜下血腫14例，硬膜外血腫8例；(2)高血壓性腦出血25例；(3)腦膠質(zhì)瘤術(shù)后17例；(4)腦梗塞5例。
用藥前測量腎功能、血中鉀、鈉、氯離子、體溫、血壓、心率、呼吸等，均在正常范圍內(nèi)。測量顱內(nèi)壓，劑量為每次200毫升，每日二次。每次用藥后復測體溫、血壓、心率、呼吸等生命體征，并收集2小時的尿量。連續(xù)用藥3日后，復測量腎功能、血中的鉀、鈉、氯離子、體溫、血壓、心率、呼吸等。
1、比較輸注前后體溫、血壓、心率、呼吸等數(shù)值，本發(fā)明成品1對正常生命體征無明顯影響，與甘露醇治療無差異。
2、由于受其它液體輸注，患者飲食情況和患者體質(zhì)的影響，尿液的收集限于用藥后2小時內(nèi)，結(jié)果50例甘露醇組的尿量為1007±60.34ml/2小時；50例本發(fā)明組的尿量為1284±85.47ml/2小時。有非常明顯的差異，表明本發(fā)明成品1的脫水利尿作用強于甘露醇注射液。
3、復測患者用藥后的腎功能結(jié)果見表4表4

由表4可知，應用本發(fā)明成品1治療組中，BUN升高數(shù)明顯少于甘露醇治療組。
4、用HY282型智能顱內(nèi)壓監(jiān)護儀(無錫海鷹電子有限公司制造)復測用藥后半小時、1小時及連續(xù)用藥3小時后顱內(nèi)壓的變化，證實本發(fā)明成品1與甘露醇無明顯差異，但從監(jiān)床患者癥狀分析，本發(fā)明成品1降顱壓幅度稍大。
5、測定用藥后血是鉀、鈉、氯離子，結(jié)果見表5。
表5

由上表可見，本發(fā)明成品1對電解質(zhì)平衡的影響小于甘露醇注射液，這與1，6-二磷酸果糖對腎功能的保護有關(guān)。
權(quán)利要求
1.一種復方脫水利尿藥物組合物，其特征在于包括如下配比的組份甘露醇 50-250重量份；1，6-二磷酸果糖 10-200重量份；氯化鈉 2-100 重量份；注射用水 1000 重量份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復方脫水利尿藥物組合物，其特征在于所述各組份的配比為甘露醇 130-170重量份；1，6-二磷酸果糖 40-60 重量份；氯化鈉 6-12 重量份；注射用水 1000 重量份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復方脫水利尿藥物組合物，其特征在于所述各組份的配比為甘露醇 150重量份；1，6-二磷酸果糖 50 重量份；氯化鈉 9 重量份；注射用水 1000 重量份。
4.一種復方脫水利尿藥物組合物的制備方法，它包括下列步驟(1)取50-250重量份的甘露醇，加入適量注射用水，加熱使其溶解，得甘露醇溶液備用；(2)取10-200重量份的1，6-二磷酸果糖，加入適量注射用水，再加入鹽酸調(diào)PH至3.0-5.0，得1，6-二磷酸果糖溶液備用；(3)取2-100重量份的氯化鈉，加入適量注射用水，制成氯化鈉溶解備用；(4)將上述三種溶液混合，加入注射用水至1000毫升，過濾，灌裝封口，滅菌，制成成品。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的復方脫水利尿藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述步驟(4)中加入注射水后，在過濾之前先用針用活性炭脫色。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復方脫水利尿藥物組合物及其制備方法，該組合物的各組份用量在下述重量份范圍都有較好療效甘露醇100－200重量份，1，6－二磷酸果糖20－80重量份，氯化鈉4－14重量份，注射用水1000重量份。本發(fā)明的復方脫水利尿藥物組合物既能快速給藥且作用持續(xù)時間長，又能降低副作用。
文檔編號A61K33/14GK1579417SQ20041003807
公開日2005年2月16日 申請日期2004年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月19日
發(fā)明者楊希軍, 吉義興 申請人:楊希軍, 吉義興