專利名稱：1－(2，6－二氟芐基)－1h－1，2，3－三唑－4－甲酰胺的結(jié)晶改良體及其用作抗癲癇藥的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1-(2，6-二氟芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺的結(jié)晶改良體及其用作抗癲癇藥的用途。
背景技術(shù)：
下式所示的化合物1-(2，6-二氟芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺 已在歐洲專利申請公開No.0 199 262 A2(EP 199262)中有所描述，例如實施例4。該化合物顯示出有價值的藥理學(xué)特性；因此可將它用作例如抗癲癇藥。化合物1-(2，6-二氟芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺是按照EP199262中的方法、以2，6-二氟芐基疊氮化物為起始反應(yīng)物并通過形成1-(2，6-二氟芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸而制得，該方法類似于實施例2。
EP199262中沒有記載任何關(guān)于獲得可能的結(jié)晶改良體的內(nèi)容。若按照實施例4所述的方法并結(jié)合實施例2，制備的1-(2，6-二氟芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺粗產(chǎn)物最終是以乙醇重結(jié)晶。然而，EP199262中并未明確這種重結(jié)晶是要特別采用或需在特定條件下進(jìn)行?，F(xiàn)驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過對具體選擇的反應(yīng)條件進(jìn)行選擇，例如選擇適宜的重結(jié)晶溶劑和重結(jié)晶時間，可制備特征如下的不同結(jié)晶改良體(同質(zhì)多晶)。

發(fā)明內(nèi)容
所得1-(2，6-二氟芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺可以新的結(jié)晶改良體-A、A’、B和C形式獲得。這些結(jié)晶改良體的區(qū)別在于它們的熱力學(xué)穩(wěn)定性、如IR和拉曼光譜吸收圖譜等物理學(xué)參數(shù)、X-射線結(jié)構(gòu)分析以及它們的制備方法。
本發(fā)明涉及新的B和C結(jié)晶改良體、它們的制備方法以及在含有該結(jié)晶改良體的藥物制劑中的應(yīng)用。
與A相比，改良體A’在其晶格中有缺陷。這可通過例如X-射線分析的方法對它們進(jìn)行測定，例如通過對譜線間距的減小以及其他基本相同的譜線或譜帶進(jìn)行分析。
1-(2，6-二氟芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺的新結(jié)晶改良體A在242℃(239-245℃)下熔化。
在FT紅外(FT-IR)光譜(KBr壓片-透射法)中，改良體A或A’在許多譜帶的形狀和相對強(qiáng)度上與改良體B和C明顯不同。其特有的在改良體B和C的FT-IR光譜中不曾存在的特征是3412cm-1和3092cm-1處的譜帶[參見附圖1]。在4000-600cm-1范圍內(nèi)，由改良體A測得下列特征譜帶3412、3189、3092、1634、1560、1473、1397、1325、1300、1284、1235、1125、1053、1036、1014、885、840、799、781、723、688和640cm-1?？墒褂美鏘FS 88(Bruker)儀器來記錄各改良體的FT-IR光譜。
在FT拉曼光譜(粉末-反射法180°)中，改良體A或A’在許多譜帶的形狀和相對強(qiáng)度上與改良體B和C明顯不同。其特有的在改良體B和C的拉曼光譜中不曾存在的特征是1080cm-1處的譜帶[參見附圖2]。在3400-300cm-1范圍內(nèi)，由改良體A測得下列特征譜帶3093、2972、1628、1614、1558、1465、1446、1393、1279、1245、1147、1080、1061、1036、1014、840、724、691、667、550、499、437和368cm-1?？墒褂美鏡FS 100(Bruker)儀器來記錄各改良體的FT拉曼光譜。
新改良體A在其X-射線粉末圖譜中具有面間距(d值)為
10.5，5.14，4.84，4.55，4.34，4.07，3.51，3.48，3.25，3.19，3.15，3.07，2.81的特征譜線[參見附表1]。該測量可以以例如透射幾何學(xué)的方式、使用由Enraf-Nonius，Delft(荷蘭)生產(chǎn)的FR 552紀(jì)尼葉照相機(jī)并利用銅Kα1射線(波長＝1.54060)來完成。記錄在X-射線膠片上的圖譜可用Johannsson，Taby(瑞典)生產(chǎn)的LS-18線性掃描器進(jìn)行測量并用Scanpi軟件(P.E.Werner，Stockholm大學(xué))進(jìn)行計算。
新改良體A的特征在于其由差示掃描量熱法測得的熱分析圖。在該圖的230-260℃范圍間顯示一個吸熱峰。該峰值溫度為239-245℃并且該吸熱信號為209J/g+/-10J/g。測量是利用Perkin Elmer DSC 7、在一個封閉盤內(nèi)并以20K/分鐘的加熱速度來完成。標(biāo)準(zhǔn)樣品量約為4mg。作為不同于改良體B和C的典型區(qū)別特征是改良體A的熱分析圖中沒有其他熱信號。
改良體A’的結(jié)晶具有與改良體A相同的晶體結(jié)構(gòu)。但它與改良體A在X-射線粉末圖譜中的區(qū)別是其特征譜線對之間的線間距微微減小。它們是具有下列面間距的譜線對3.68和3.64、3.51和3.48、3.19和3.15。
在FT-IR(KBr壓片-透射法)光譜中，改良體B在許多譜帶的形狀和相對強(qiáng)度上與改良體A、A’和C明顯不同，其特征在于1678cm-1處的譜帶[參見附圖1]，這在改良體A和C的相應(yīng)圖譜中未發(fā)現(xiàn)。在4000-600cm-1之間，由改良體B獲得下列特征譜帶3404，3199，3125，1678，1635，1560，1475，1393，1357，1322，1286，1237，1051，1036，1028，889，837，800，719，667和645cm-1.?？墒褂萌鏘FS 85(Bruker)儀來記錄各改良體的FT-IR光譜。
在FT-拉曼光譜(粉末-反射法180°)中，改良體B在許多譜帶的形狀和相對強(qiáng)度上與改良體A、A′和C明顯不同，其特征在于3166cm-1和1086cm-1處的譜帶[參見附圖2]，這在改良體A和C的拉曼圖譜中并不存在。在3400-300cm-1之間，由改良體B獲得下列特征譜帶3166，3089，2970，1678，1628，1614，1559，1464，1441，1391，1275，1244，1147，1086，1062，1036，1014，839，773，724，690，668，595，549，500，493，430和365cm-1.
可使用如RFS 100(Bruker)儀來記錄各改良體的FT-拉曼光譜。
改良體B在其X-射線粉末圖譜中具有面間距(d值)為11.0，8.3，5.18，4.88，4.80，4.42，4.33，4.19，4.12，3.81，3.50，3.41，3.36，3.32，3.28，3.24，3.05，2.83的特征譜線[參見附表1]。
在差示掃描量熱法測得的熱分析圖中，改良體B除在230-260℃范圍內(nèi)有一個吸熱信號(峰值溫度239-245℃)外，在205℃(180-220℃)處還有一個弱的熱信號并且該信號成為不同于改良體A或A’和C的典型區(qū)別特征。
在FT-IR(KBr壓片-透射法)光譜中，改良體C在許多譜帶的形狀和相對強(qiáng)度上與改良體A、A’和B明顯不同。其特征在于3137cm-1處的譜帶[參見附圖1]，這在改良體A和B的相應(yīng)圖譜中并未發(fā)現(xiàn)。
在4000-600cm-1之間，由改良體C獲得下列特征譜帶C3396，3287，3137，1657，1631，1602，1559，1475，1392，1323，1287，1237，1122，1104，1047，1035，1012，876，839，797，773，729和653cm-1?？墒褂萌鏘FS 85(Bruker)儀器來記錄各改良體的FT-IR光譜。
在FT-拉曼光譜(粉末-反射法180°)中，改良體C在許多譜帶的形狀和相對強(qiáng)度上與改良體A或A’和B明顯不同。其特有的在改良體A和B的拉曼光譜中不曾存在的特征是3137和1602cm-1處的譜帶[參見附圖2]。在3400-300cm-1之間，由改良體C獲得下列特征譜帶3137，3080，3012，2971，1673，1629，1602，1561，1436，1271，1248，1105，1065，1035，1013，839，800，767，726，690，672，593，549，500，492，435和370cm-1。可使用例如RFS100(Bruker)儀來記錄各改良體的FT拉曼光譜。
改良體C在其X-射線粉末圖譜中具有面間距(d值)為9.0，4.73，4.65，3.75，3.54，3.42，3.25的特征譜線[參見附表1]。在差示掃描量熱法測得的熱分析圖中，改良體C除在230-260℃范圍內(nèi)有一個吸熱信號(峰值溫度為239-245℃)外，其在180℃區(qū)域內(nèi)還有一個不同于改良體A或A’和B的很寬并較弱的放熱信號。
表1改良體A、B和C(X-射線粉末圖譜)的特征


單晶X-射線分析改良體A、B和C的晶體質(zhì)量和單位晶胞將通過韋森堡和徘循照相進(jìn)行鑒定。用四軸Nonius CAD-4衍射儀測量強(qiáng)度。用SHELXS-97解析晶體結(jié)構(gòu)并以SHELXL-97軟件進(jìn)行精確化。
改良體A
空間群Pan21-斜方晶的晶胞大小a＝24.756(5)b＝23.069(4)c＝5.386(1)v＝3075.9 Z＝12 Dx＝1.543gcm-3V/分子式Vz＝256.339011個特征反射；其中有2479個反射具有I＞2σ(I)的顯著性。精確了557個參數(shù)。
通過差示傅里葉圖確定并按各向同性方式精算出所有H原子的位置?？煽啃灾笖?shù)R13.65％(所有9011反射的wR211.34％)。
改良體B空間群P-1-三斜晶的晶胞大小a＝5.326(1) b＝11.976(2)c＝17.355(3)α＝107.22(3)° β＝92.17(3)° γ＝102.11(3)°v＝1027.93Z＝4 Dx＝1.539gcm-3V/分子式 Vz＝257.034934個特征反射；其中有834個具有I＞2σ(I)的顯著性。精確了232個參數(shù)。
通過差示傅里葉圖確定并按各向同性方式精算出所有H原子的位置?？煽啃灾笖?shù)R14.20％(所有4934反射的wR27.93％)改良體C空間群P21/C-單斜晶的晶胞大小a＝10.982(2)b＝5.350(1)c＝17.945(3)β＝91.59(1)°v＝1053.93Z＝4 Dx＝1.501gcm-3V/分子式Vz＝263.53
3073個特征反射；其中有1071個具有I＞2σ(I)的顯著性。精確了187個參數(shù)。
通過差示傅里葉圖確定并按各向同性方式精算出所有H原子位置?？煽啃灾笖?shù)R15.02％(所有3073反射的wR214.55％)與改良體A或A’相比，改良體B和C具有有價值的藥理學(xué)特性；尤其可將它們用于癲癇的治療。
與改良A或A’相比，改良體B和C具有突出的優(yōu)越性。
我們發(fā)現(xiàn)，例如，改良體B與改良體A或A’相比在水和胃液中的溶解速率較快。因此改良體B用于治療時可以達(dá)到快速起作用的效果，這一點對于如急性癲癇發(fā)作是特別有利的。
本發(fā)明涉及1-(2，6-二氟芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺的改良體B，其特征在于其在紅外圖譜(KBr壓片-透射法)中具有下列吸收1678cm-1譜帶。
本發(fā)明涉及1-(2，6-二氟芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺的改良體B，其特征在于由X-射線粉末圖譜法測定的具有11.0，8.3，5.18，4.88，4.80，4.42，4.33，4.19，4.12，3.81，3.50，3.41，3.36，3.32，3.28，3.24，3.05和2.83，面間距(d值)的特征譜線。
本發(fā)明涉及1-(2，6-二氟芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺的改良體B，其特征在于具有如表1所示面間距(d值)的特征譜線。
本發(fā)明涉及1-(2，6-二氟芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺的改良體B，它在差示掃描量熱法熱分析圖中除在230-260℃范圍內(nèi)有一個吸熱信號(峰值溫度239-245℃)外，在205℃(180-220℃)處還有一個弱的熱信號。
本發(fā)明涉及1-(2，6-二氟芐基)-1H，-1，2，3-三唑-4-甲酰胺的改良體C，它在紅外圖譜(KB1壓片-透射法)中具有下列吸收3137cm-1譜帶。
本發(fā)明涉及1-(2，6-二氟芐基)-1H，-1，2，3-三唑-4-甲酰胺的改良體C，其特征在于其X-射線粉末圖譜中具有面間距(d值)為9.0，4.73，4.65，3.75，3.54，3.42，3.25。
本發(fā)明涉及1-(2，6-二氟芐基)-1H，-1，2，3-三唑-4-甲酰胺的改良體C，其特征在于具有如表1所示面間距(d值)的特征譜線。
本發(fā)明涉及1-(2，6-二氟芐基)-1H，-1，2，3-三唑-4-甲酰胺的改良體C，它在差示掃描量熱法熱分析圖中除在230-260℃范圍內(nèi)有一個吸熱信號(峰值溫度239-249℃)外，在180℃區(qū)域內(nèi)還有一個很寬并較弱的放熱信號。
本發(fā)明涉及1-(2，6-二氟芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺的基本純的改良體B和C。術(shù)語“基本純”是指以改良體B和C計的純度＞95％，優(yōu)選＞98％，最佳＞99％。
本發(fā)明涉及含有1-(2，6-二氟芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺改良體B和C的藥物制劑。本發(fā)明特別涉及適于治療癲癇及其繼發(fā)病癥的藥物制劑。本發(fā)明還涉及1-(2，6-二氟芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺改良體B和C在制備藥物制劑中的應(yīng)用，尤其是在制備治療癲癇及其繼發(fā)病癥藥物制劑中的應(yīng)用。
新的1-(2，6-二氟芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺改良體B和C可以以例如含有有效治療量活性組分的藥物制劑形式來使用，如果需要可結(jié)合無機(jī)或有機(jī)的、固體或液體的、適宜腸胃內(nèi)(如口服)或腸胃外給藥的可藥用載體。此外，新的1-(2，6-二氟芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺改良體B和C可以采用腸胃外給藥或輸注溶液的制劑形式給藥。上述藥物制劑可以經(jīng)滅菌處理和/或包含例如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑和/或乳化劑、增溶劑、滲透壓調(diào)節(jié)用鹽和/或緩沖劑的賦形劑。本發(fā)明藥物制劑含有約0.1-100％、優(yōu)選約1-50％的凍干品至約100％的活性組分。
本發(fā)明還涉及1-(2，6-二氟芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺改良體B和C的用途，尤其是在藥物制劑中的用途。所用劑量將取決于多種因素，例如給藥方式、物種、患者年齡和/或個體狀況。口服給藥情況下的每日給藥劑量介于約0.25-10mg/kg，并且對于體重約為70Kg的溫血物種而言優(yōu)選介于約20-50mg范圍內(nèi)。


附圖1是結(jié)晶改良體A、B和C的KBr壓片的FT-IR光譜圖示。
附圖2是改良體A、B和C的粉末的FT-拉曼光譜圖示。
在兩個附圖中，改良體A用符號*表示，改良體B用符號**表示而改良體C以符號***表示。
具體實施例方式
改良體B和C的制備可通過例如下列實施方式來完成。
實施例1改良體B在攪拌和58-63℃下將1-(2，6-二氟芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(18.29kg)溶解在甲酸(89.3kg)中。將上述溶液在20℃至0℃下、以30分鐘的時間加入到攪拌的甲醇(105.5升)中然后用甲酸(6.1kg)洗滌，以形成一懸浮液。產(chǎn)物經(jīng)過濾立即得以分離，用冷甲醇(150升，約4℃)洗滌。于約60℃真空干燥，得到產(chǎn)物改良體B，產(chǎn)率約為94％。
實施例2改良體C在攪拌和約90℃下將1-(2，6-二氟芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(15.0g)溶于乙酸(120ml)中。在約8分鐘期間內(nèi)將溶液冷卻至20℃，形成懸浮液。產(chǎn)物經(jīng)過濾立即得以分離，用甲苯(120ml)洗滌，于約60℃真空干燥。得到產(chǎn)物改良體C。產(chǎn)率67.3％。
制劑實施例1每劑量單位分別含有100、200或400mg的1-(2，6-二氟芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺改良體B或C和下列組分的膜包衣片劑芯材 mgmgmg活性組分 100.00200.00400.00無水、膠體二氧化硅 0.88 1.75 3.5微晶纖維素 36.62 73.25 146.50羥丙基甲基纖維素 5.00 10.00 20.00乳糖 20.00 40.00 80.00硬脂酸鎂 2.00 4.00 8.00玉米淀粉 10.00 20.00 40.00羧甲基纖維素鈉 5.00 10.00 20.00十二烷基硫酸鈉 0.50 1.00 2.00包衣膜 mgmgmg羥丙基甲基纖維素 3.22 6.43 12.87紅氧化鐵 0.04 0.09 0.18聚乙二醇8000 0.58 1.16 2.32絮片體滑石 2.33 4.66 9.31二氧化鈦 0.83 1.66 3.32將活性組分和去離子水一起制粒。然后將研碎的乳糖、玉米淀粉、Avicel PH 102、纖維素-HP-M-603和十二烷基硫酸鈉加入到上述混合物中并與去離子水進(jìn)一步制粒。
將所得濕材干燥并磨碎。加入其余組分后將勻質(zhì)的混合物壓制以制得具有上述活性組分含量的片劑內(nèi)芯。
將片劑內(nèi)芯用由適宜組分組成的包膜物進(jìn)行包衣，后者是溶解或懸浮于水或少量含有5％異丙醇的乙醇中。
權(quán)利要求
1.下列化合物1-(2，6-二氟芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺的改良體C， 其特征在于-以X-射線粉末圖譜方法測定的面間距(d值)為9.0、4.73、4.65、3.75、3.54、3.42、3.25；-其紅外光譜(KBr壓片-透射法)具有下列吸收3396，3287，3137，1657，1631，1602，1559，1475，1392，1323，1287，1237，1122，1104，1047，1035，1012，876，839，797，773，729和653cm-1；-FT-拉曼光譜(粉末-反射法180°)具有下列吸收3137，3080，3012，2971，1673，1629，1602，1561，1436，1271，1248，1105，1065，1035，1013，839，800，767，726，690，672，593，549，500，492，435和370cm-1；-它在差示掃描量熱法熱分析圖中除在230-260℃范圍內(nèi)有吸熱信號(峰值溫度239-245℃)外，在180℃區(qū)域有一很寬的弱放熱信號。
2.權(quán)利要求1中的改良體C，其特征在于X-射線粉末圖譜具有下列面間距(d值)特征譜線9.0(中等)，7.0(弱)，5.49(弱)，5.11(很弱)，4.80(弱)，4.73(強(qiáng))，4.65(很強(qiáng))，4.47(很弱)，4.19(很弱)，4.11(很弱)，3.98(很弱)，3.83(很弱)，3.75(強(qiáng))，3.73(弱)，3.54(中等)，3.50(弱)，3.42(強(qiáng))，3.25(中等)，2.88(很弱)，2.80(很弱)，2.74(很弱)，2.67(很弱)，2.64(弱)。
3.權(quán)利要求1或2的改良體C，其純度大于95％。
4.藥物制劑，該制劑含有權(quán)利要求1或2的1-( 2，6-二氟芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺改良體C以及可藥用賦形劑和添加劑。
5.權(quán)利要求1或2的1-(2，6-二氟芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺改良體C用于制備治療癲癇及其繼發(fā)病癥的藥物制劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)所示的化合物1－(2，6－二氟芐基)－1H－1，2，3－三唑－4－甲酰胺的改良體C，它治療癲癇的用途以及含有這些結(jié)晶改良體的藥物制劑。
文檔編號A61P25/08GK1572789SQ20041004736
公開日2005年2月2日 申請日期1998年6月8日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月10日
發(fā)明者R·波特曼, U·C·霍夫梅爾, A·布克哈德, W·謝爾, M·司澤拉吉維茨 申請人:諾瓦提斯公司