專利名稱：普羅帕酮緩釋制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及普羅帕酮緩釋制劑及制備方法。
背景技術(shù)：
普羅帕酮的化學(xué)名為3-苯基-1-[2-[3-(丙氨基)-2羥基丙氨基]苯基]-1-丙酮，具有下述式I結(jié)構(gòu) 式I其分子式為C21H27NO3。鹽酸普羅帕酮是具有局部麻醉作用的Ic類抗心律失常藥，其電生理效應(yīng)有直接穩(wěn)定胞膜作用及β受體阻斷作用，它可抑制快Na+內(nèi)流，降低O相最大升速率，并可抑制慢Ca++內(nèi)流，降低慢反應(yīng)細(xì)胞的最大上升速率，減慢傳導(dǎo)速度。臨床口服廣泛應(yīng)用于房性早搏，室性早搏，預(yù)防性心動(dòng)過速的發(fā)作。但該藥口服后0.5-1小時(shí)作用開始，2-3小時(shí)達(dá)血漿濃度的峰值，作用持續(xù)4-8小時(shí)。因此，患者需每6小時(shí)服藥1次，半夜也要起床服藥，帶來了許多不便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于采用新的制劑技術(shù)，提供一種每天服用兩次，使血藥濃度穩(wěn)定維持在有效濃度范圍中的普羅帕酮緩釋制劑。
普羅帕酮在水中極微溶解，經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明其主要在胃部吸收，而在腸壁很難吸收。將普羅帕酮制成pH依賴型的骨架片，該骨架片在體外有很好的溶出曲線(隨著時(shí)間的延伸，在pH7.8的緩沖液中緩慢溶出)，但測體內(nèi)的血藥濃度時(shí)卻幾乎為零。說明溶出的藥物不能為腸壁吸收。因此按通常緩釋制劑的制備方法，難以獲得在體內(nèi)吸收良好的緩釋制劑。為此，本發(fā)明人經(jīng)反復(fù)研究后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)活性成份普羅帕酮預(yù)先經(jīng)固體分散劑分散，再用高分子材料制成緩釋制劑，其不僅在小腸、結(jié)腸溶出，且被吸收，滿足了治療要求。
本發(fā)明公開的普羅帕酮緩釋制劑含有重量百分比10-76％普羅帕酮和24-90％固體分散劑，優(yōu)選含重量百分比10-60％普羅帕酮和24-70％固體分散劑；同時(shí)還可含有1-20％pH依賴性粘合劑和/或1-10％非pH依賴性粘合劑。
本發(fā)明所述的緩釋制劑為口服顆粒劑、膠囊劑或片劑，單位劑量含普羅帕酮30-300mg。
為了識(shí)別、遮味目的和易于吞咽，也可將普羅帕酮緩釋顆粒和緩釋片劑用任選的成膜劑包衣。成膜劑的量為制劑總重的2-15％。成膜劑優(yōu)選羥丙基甲基纖維素和陽離子甲基丙烯酸酯共聚物。這些成膜劑還可包含著色劑、增塑劑或其他添加成分。
本發(fā)明所述固體分散劑選自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羧甲基乙基纖維素和卡波姆934P中的一種或多種。
本發(fā)明所述pH依賴性粘合劑選自乙烯基聚合物和共聚物、羥基烷基纖維素、烷基纖維素、乙酸纖維素、乙酸羥基烷基纖維素、纖維素醚、乙酸烷基纖維素，及其它們的酯。優(yōu)選甲基丙烯酸共聚物。
本發(fā)明所述非pH依賴性粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和中性聚(甲基)丙烯酸酯中的一種或多種。
本發(fā)明所要解決的另一技術(shù)問題在于公開上述普羅帕酮緩釋制劑的制備方法，該方法包括下列步驟1、將固體分散劑與適量水混合，加熱，攪拌，使其溶解；
2、加入鹽酸普羅帕酮繼續(xù)攪拌溶解后，放入冰箱迅速冷卻，固化；3、將固化物粉碎，過篩；4、(1)將步驟3制得的固化物與其他藥用輔料及pH依賴性粘合劑或非pH依賴型粘合劑混合，用醇溶液制粒，干燥，用常規(guī)方法壓片；或(2)將步驟3制得的固化物用pH依賴性粘合劑或非pH依賴型粘合劑為成膜劑包衣制成顆粒劑；或(3)將步驟3制得的固化物直接裝入結(jié)腸膠囊中。
當(dāng)本發(fā)明制劑同時(shí)包含pH依賴性粘合劑和非pH依賴性粘合劑時(shí)，可按步驟4(1)或4(2)的方法分別制得含pH依賴性粘合劑的顆粒和含非pH依賴性粘合劑的顆粒，以重量比為0.5-1.5∶0.5-1.5的比例混合，按常規(guī)方法壓片或裝入膠殼中。
本發(fā)明所述的藥用輔料為制劑中常用的輔料。
當(dāng)本發(fā)明制劑中同時(shí)包含pH依賴性粘合劑和非pH依賴性粘合劑時(shí)，可控制普羅帕酮在跨胃和腸的pH范圍的水性介質(zhì)中溶出速率，使普羅帕酮在胃、小腸和結(jié)腸中緩慢釋放，從而提高生物利用度和減少毒副作用。
當(dāng)本發(fā)明制劑以單純非pH依賴型緩釋制劑形式(如經(jīng)固體分散劑處理后的普羅帕酮與非pH依賴性粘合劑制?；虬?、或?qū)⒐腆w分散劑處理后的普羅帕酮直接裝入結(jié)腸膠囊中時(shí)，可與普羅帕酮普通片聯(lián)合使用，延長并維持有效的血藥濃度。
本發(fā)明先用固體分散劑處理普羅帕酮，再加高分子材料制成的緩釋制劑，體外溶出和體內(nèi)吸收并不相關(guān)，但能達(dá)到體內(nèi)的吸收，具有緩釋效果。對于心律失常、房性早搏，室性早搏，心動(dòng)過速發(fā)作的病人，24小時(shí)內(nèi)以一次或二次的頻率服用本發(fā)明含普羅帕酮30-300mg制劑，維持血漿濃度水平為100ng/ml以上至少12-24小時(shí)。使普羅帕酮血漿濃度較接近最小有效水平而以較小的峰谷波動(dòng)。圖1至圖3分別是服用普通普羅帕酮片血藥濃度與時(shí)間曲線和服用本發(fā)明緩釋普羅帕酮制劑血藥濃度與時(shí)間曲線的關(guān)系，從中可以看出，服用本發(fā)明緩釋普羅帕酮制劑可在10-14小時(shí)內(nèi)保持較為穩(wěn)定的血藥濃度，而總血藥濃度明顯高于普通普羅帕酮片。
本發(fā)明普羅帕酮緩釋制劑克服了現(xiàn)有普通片的缺點(diǎn)，方便患者按時(shí)、正確服藥，提高了療效；同時(shí)血藥濃度的平穩(wěn)也使得在達(dá)到治療效果的情況下減少了副作用。。
下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述。


圖1為服用普通普羅帕酮片血藥濃度與時(shí)間曲線圖2為同時(shí)服用普通普羅帕酮片與不含pH依賴性粘合劑的普羅帕酮緩釋制劑血藥濃度與時(shí)間曲線圖3為服用緩釋普羅帕酮制劑血藥濃度與時(shí)間曲線具體實(shí)施方式
實(shí)施例1取聚乙二醇6000(150g)放入不銹鋼容器中，在水浴中加熱至80℃，不斷攪拌，至全溶后加鹽酸普羅帕酮(60g)，再攪拌15分鐘后立即倒人已在冰箱中冷卻的平盤中，迅速冷卻。約30分鐘后取出。取上述物料放入打粉機(jī)中打粉，過40目篩，備用。
取微晶纖維素(50g)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(5g)、硬脂酸鎂(2.4g)加入上述物料中，在混合制粒機(jī)中混合均勻。用含1％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇液制粒，顆粒于流體干燥床上干燥，過篩，加硬脂酸鎂(3g)混勻。將混合物壓成片劑，即得。
片劑放入包衣鍋中，不停滾動(dòng)，并加熱到一定溫度，噴入腸溶材料德國羅姆公司 尤特奇R(丙烯酸共聚物類)包衣，增重3-5％。每片含普羅帕酮89mg。
實(shí)施例2取聚乙烯吡咯烷酮(150g)放入不銹鋼容器中，在水浴中加熱至80℃，不斷攪拌，至全溶后加鹽酸普羅帕酮(100g)，再攪拌15分鐘后立即倒人已在冰箱中冷卻的平盤中，迅速冷卻。約30分鐘后取出。取上述物料放入打粉機(jī)中打粉，過40目篩，備用。
上述物料裝入結(jié)腸膠囊中即得。每粒含普羅帕酮89mg。
實(shí)施例3取卡波姆934P(150g)放入不銹鋼容器中，在水浴中加熱至80℃，不斷攪拌，至全溶后加鹽酸普羅帕酮(120g)，再攪拌15分鐘后立即倒人已在冰箱中冷卻的平盤中，迅速冷卻。約30分鐘后取出。取上述物料放入打粉機(jī)中打粉，取10目-20目之間的顆粒。
上述顆粒在空氣懸浮流床里，借助急速上升的空氣將顆粒在包衣室內(nèi)懸浮流化，處于不停的流動(dòng)狀態(tài)，將包衣溶液噴入硫化床，包裹在制劑表面。用丙烯酸樹脂為包衣材料包衣，增重8-13％，即得。
制成含含普羅帕酮89mg的制劑。
實(shí)施例4取羧甲基乙基纖維素(150g)放入不銹鋼容器中，在水浴中加熱至80℃，不斷攪拌，至全溶后加鹽酸普羅帕酮(100g)，再攪拌15分鐘后立即倒人己在冰箱中冷卻的平盤中，迅速冷卻。約30分鐘后取出。取上述物料放入打粉機(jī)中打粉，取10目-20目之間的顆粒。
取上述顆粒的50％按實(shí)施例3方法包衣，另50％的顆粒也按上法操作，但包衣材料改成卡樂康(羥丙基甲基纖維素類)胃溶材料。兩種顆粒按1∶1重量比混合均勻后壓片。
每片含普羅帕酮89mg。
實(shí)施例5普通制劑和普羅帕酮緩釋制劑血藥濃度比較服用普通普羅帕酮片后血藥濃度與時(shí)間曲線見圖1，具體數(shù)據(jù)見表1.
服用實(shí)施例1普羅帕酮緩釋制劑后，臨床方案是首次服藥時(shí)用本制劑再加服普通制劑，使血藥濃度迅速達(dá)峰，起到治療效果；然后在監(jiān)測病人血藥濃度的情況下，每天二次服用本制劑，達(dá)到維持血藥濃度的目的。服用本制劑再加服普通制劑的血藥濃度與時(shí)間曲線見圖2，具體數(shù)據(jù)見表2。
服用實(shí)施例4普羅帕酮緩釋制劑后血藥濃度與時(shí)間曲線見圖3，具體數(shù)據(jù)見表3。
以上3例服用的普羅帕酮的量均為267mg。
表1

表2

表3

上表中PPF表示普羅帕酮，5-OH PPF表示普羅帕酮的代謝物。
權(quán)利要求
1.一種普羅帕酮緩釋制劑，其特征在于該制劑含有重量百分比為10-76％普羅帕酮和24-90％固體分散劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普羅帕酮緩釋制劑，其特征在于該制劑含有重量百分比為10-60％普羅帕酮和24-70％固體分散劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的普羅帕酮緩釋制劑，其特征在于所述的緩釋制劑中還含有1-20％pH依賴性粘合劑和/或1-10％非pH依賴性粘合劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的普羅帕酮緩釋制劑，其特征在于其中所述的緩釋制劑單位劑量含普羅帕酮30-300mg。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的普羅帕酮緩釋制劑，其特征在于其中所述的緩釋制劑采用成膜劑包衣，成膜劑的量為制劑總重的2-15％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的普羅帕酮緩釋制劑，其特征在于其中所述的固體分散劑選自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羧甲基乙基纖維素和卡波姆934P中的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的普羅帕酮緩釋制劑，其特征在于其中所述的pH依賴性粘合劑選自乙烯基聚合物和共聚物、羥基烷基纖維素、烷基纖維素、乙酸纖維素、乙酸羥基烷基纖維素、纖維素醚、乙酸烷基纖維素，及其它們的酯；非pH依賴性粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和中性聚丙烯酸酯中的一種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的普羅帕酮緩釋制劑，其特征在于其中所述的成膜劑選自羥丙基甲基纖維素和陽離子甲基丙烯酸酯共聚物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的普羅帕酮緩釋制劑的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟a、將固體分散劑與適量水混合，加熱，攪拌，使其溶解；b、加入鹽酸普羅帕酮繼續(xù)攪拌溶解后，放入冰箱迅速冷卻，固化；c、將固化物粉碎，過篩；d、(1)將步驟c制得的固化物與pH依賴性粘合劑或非pH依賴性粘合劑及其他藥用輔料混合，用醇溶液制粒，干燥，用常規(guī)方法壓片；或(2)將步驟c制得的固化物用pH依賴性粘合劑或非pH依賴性粘合劑制成膜劑包衣制成顆粒劑；或(3)將步驟c制得的固化物直接裝入結(jié)腸膠囊中。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的普羅帕酮緩釋制劑的制備方法，其特征在于當(dāng)制劑中同時(shí)包含pH依賴性粘合劑和非pH依賴性粘合劑時(shí)，按步驟d(1)或d(2)的方法分別制得含pH依賴性粘合劑的顆粒和含非pH依賴性粘合劑的顆粒，以重量比為0.5-1.5∶0.5-1.5的比例混合，按常規(guī)方法壓片或裝入膠殼中。
全文摘要
本發(fā)明涉及普羅帕酮緩釋制劑及制備方法。該普羅帕酮緩釋制劑含有重量百分比10－76％普羅帕酮和24－90％固體分散劑，同時(shí)還可含有1－20％pH依賴性粘合劑和/或1－10％非pH依賴性粘合劑。本發(fā)明先用固體分散劑處理普羅帕酮，再加高分子材料制成的緩釋制劑，以用于控制普羅帕酮的溶解速度，使普羅帕酮在胃、小腸和結(jié)腸中都有吸收，從而使血漿普羅帕酮水平24小時(shí)維持在治療水平。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1765355SQ20041006766
公開日2006年5月3日 申請日期2004年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月29日
發(fā)明者余琛, 朱大元, 周菊珍, 李小川, 王逸平, 劉罡一 申請人:上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院, 朱大元