專利名稱：：苦碟子總黃酮提取物緩釋制劑及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療冠心痛、心絞痛及腦梗塞等病的中藥苦碟子總黃酮提取物的緩釋制劑。
背景技術(shù)：
：苦碟子是菊科植物抱莖苦荬菜[/xeWs^m^;/a(BgeJ//awce]—年生草本植物的全草。盛產(chǎn)于我國東北、華北等地?！冬F(xiàn)代中藥學(xué)大辭典》記載，苦碟子味苦、辛，具清熱解毒、排毒、止痛之功效。苦荬菜屬植物在我國有悠久的藥用歷史，苦碟子中含有多種成分，其中黃酮類化合物含量較高，約占80%。主要有木犀草素、木犀草素-7-0-e-D-葡萄糖苷、木犀草素-7-O-3-D-葡萄糖醛酸苷、芹菜素等，研究表明，其具有多種藥理作用，主要藥理作用有抗腫瘤、抗炎、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜及心血管等方面的活性，苦碟子的提取物具有增加冠脈流量，增加心肌營養(yǎng)性血流量，降低心肌耗氧量，改善心肌循環(huán)等作用;對(duì)血液系統(tǒng)能顯著抑制血小板聚集功能，明顯增加纖溶酶的活性，而這些作用是防治血栓閉塞性疾病的基礎(chǔ)。目前市場上僅有苦碟子注射液，就其臨床方面，為了能滿足患者用藥需求，進(jìn)而將苦碟子總黃酮提取物開發(fā)成緩釋制劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于采用新型輔料制備苦碟子總黃酮提取物緩釋制劑，該制劑可以是片劑、微丸膠囊劑、丸劑等，提供一種藥物緩釋效果好、適合于規(guī)模生產(chǎn)的苦碟子總黃酮提取物緩釋制劑，以便更好的滿足市場需求。采用的技術(shù)方案是苦碟子總黃酮提取物緩釋制劑，.其組成按重量份額計(jì)為苦碟子總黃酮提取物100份，緩釋材料3050份，附加劑3060份。緩釋材料為羥丙甲基纖維素(HPMC)、乙基纖維素(EC)、海藻酸鈉、黃原膠、卡波姆(Carbopol)、聚乙烯醇(PVA17-88)、丙烯酸樹脂、殼聚糖、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit)和甲基纖維素(MC)中至少一種。所述的羥丙甲基纖維素(HPMC)為羥丙甲基纖維Kkk)m、羥丙甲基纖維素K15M中的至少一種。所述的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物為EudragitRL100、EudragitRS100、EudragitNE30D和EudragitEPO中的至少一種。所述的附加劑為微晶纖維素(MCC)、硫酸鈣、可壓性淀粉、乳糖、羧甲基淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素和聚維酮中的至少一種。上述莖苦荬菜總黃酮提取物緩釋制劑還可以加1~4份潤滑劑。所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、二氧化硅、硬脂酸鈣或滑石粉中的至少一種。本發(fā)明的一種優(yōu)先組份配比是苦碟子總黃酮提取物100份，羥丙甲基纖維素(HPMC)19~42份，乙基纖維素(EC):0~7份，海藻酸鈉0~7份，黃原膠0~7份，卡波姆(Carbopol):0~7份，聚乙烯醇(PVA17.88):0~7份，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit):0~7份，甲基纖維素(MC):0~8份，填充劑30~60份。上述苦碟子總黃酮提取物中木犀草素7-0-0-D葡萄糖醛酸苷不少于30%。本發(fā)明的苦碟子總黃酮提取物緩釋制劑包括骨架型緩釋制劑和膜控型緩釋制劑。骨架型緩釋制劑中骨架材料及填充劑的種類和用量對(duì)緩釋制劑的釋放行為有顯著的影響。本發(fā)明使用的乙基纖維素(EC)具有減緩藥物溶出的作用，是因?yàn)橐一w維素形成水不溶性骨架后不易被水潤濕，使藥物溶出下降，且藥物粒子均勻分散在骨架結(jié)構(gòu)中，溶出介質(zhì)僅能通過骨架內(nèi)的微孔滲入，逐漸溶解藥物向外擴(kuò)散，起到緩釋作用。處方中加入乳糖，可釋放速率加快。微晶纖維素用量增加，后面時(shí)間點(diǎn)的釋放加快?？赏ㄟ^改變乙基纖維素與水溶性聚合物羥丙甲基纖維素的比例來調(diào)節(jié)骨架內(nèi)藥物的擴(kuò)散速度，達(dá)到緩控釋目的。本發(fā)明使用的甲殼素是僅次于纖維素的自然界存在的第二大類多糖，殼聚糖是其重要的衍生物，具有生物粘附性和多種生物活性，且其生物相容性好，可被體內(nèi)多種酶生物降解，降解產(chǎn)物無毒，且能被生物體完全吸收。本發(fā)明使用的卡波姆(Carbopol)可水化形成凝膠，作為水凝膠骨架材料。卡波姆在低壓下用量仍具有很好的可壓性；與纖維素和其它大多數(shù)輔料相容性好，可增加生物利用度。本發(fā)明使用的黃原膠(亦稱漢生膠)可與可壓性淀粉配伍以制備不同粘度、硬度、溶出速度的緩釋片劑，黃原膠能有效控制骨架片中藥物釋放，是種優(yōu)良的親水性骨架材料。本發(fā)明使用的海藻酸鈉是穩(wěn)定、無毒、成膜性好的常用載體材料。本發(fā)明使用的丙烯酸樹脂包括甲基丙烯酸聚合物。包括中性甲基丙烯酸聚合物EudragitNE30D，陽離子丙烯酸聚合物，EudragitRL30D和EudragitRS30D以及EudragitEPO等?？嗟涌傸S酮提取物緩釋制劑制備方法是取苦碟子總黃酮提取物100份、緩釋材料30—50份，附加劑(填充劑)30—60份，混均勻，加適量粘合劑制成軟件，過篩制粒，加入適量的硬脂酸鎂，制成片劑或膠囊劑、丸劑?？嗟涌傸S酮提取物緩釋片的制備方法是按重量份額，取苦碟子總黃酮提取物、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素和附加劑，混勻，加入粘合劑制軟材，過篩，制濕顆粒，干燥，整粒，加入潤滑劑，壓片，即制成苦碟子總黃酮提取物緩釋片?？嗟涌傸S酮提取物緩釋片的制備方法是-按重量份額，取苦碟子總黃酮提取物、微晶纖維素、殼聚糖、海藻酸鈉和附加劑，混勻，加入粘合劑制軟材，過篩，制濕顆粒，干燥，整粒，加入潤滑劑，制成片劑，即制成苦碟子總黃酮提取物緩釋片?？嗟涌傸S酮提取物緩釋片的制備方法是按重量份額，取苦碟子總黃酮提取物、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素和附加劑，混勻，加入粘合劑制軟材，過篩，制濕顆粒，干燥，整粒，裝入膠囊，即制成苦碟子總黃酮提取物緩釋膠囊。苦碟子總黃酮提取物緩釋片的制備方法是-按重量份額，取苦碟子總黃酮提取物，乳糖、卡波姆和附加劑混合均勻送入干擠壓機(jī)中擠壓成片狀物，粉碎片狀物過20目篩，外加潤滑劑，壓片，即得苦碟子總黃酮提取物緩釋片?？嗟涌傸S酮提取物緩釋片的制備方法是-按重量份額，取苦碟子總黃酮提取物、可壓性淀粉和附加劑混勻，加入粘合劑制軟材，過篩，制濕顆粒，干燥，整粒，加入潤滑劑制成素片，進(jìn)行膜控包衣，即得苦碟子總黃酮提取物緩釋片?？嗟涌傸S酮提取物緩釋片的制備方法是按重量份額，取抱莖苦荬散總黃酮提取物、微晶纖維素、殼聚糖、海藻酸鈉和附加劑，混勻，加入粘合劑制軟材，過篩，制濕顆粒，干燥，整粒，裝入膠囊，即制成苦碟子總黃酮提取物緩釋膠囊?？嗟涌傸S酮提取物緩釋片的制備方法是按重量份額，取苦碟子總黃酮提取物、羥丙基甲基纖維素及附加劑，混勻，加入粘合劑，采用層積法制備含藥微丸，干燥，篩分20-30目，即得苦碟子總黃酮提取物緩釋微丸或者緩釋微丸膠囊。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)如下1.本發(fā)明與普通制劑相比，可顯著延緩藥物釋放，減少服藥次數(shù)，提高藥物的安全性，方便患者使用。2.本發(fā)明采用的HPMC系凝膠骨架材料，具有膨脹和黏附功能，能夠延長藥物在胃腸道中上部的滯留時(shí)間，促進(jìn)藥物的吸收。3.工藝操作簡單，成本低，易于控制。4.產(chǎn)品穩(wěn)定性好，工藝重現(xiàn)性好及機(jī)械化程度高，適于工業(yè)化大生產(chǎn)。5.可使人體的血藥濃度維持較長時(shí)間，避免普通制劑頻繁給藥所出現(xiàn)的"峰谷"現(xiàn)象，提高藥物的安全件、有效性和適應(yīng)性。降低了藥物的不良反應(yīng)。具體實(shí)施方式實(shí)施例1處方苦碟子總黃酮提取物100gHPMC扁18gHPMCK1532.4g乳糖18gMCC21.6g制成1000片制法將苦碟子總黃酮提取物粉碎，過ioo目篩，按處方量稱取各輔料混合均勻，加8。/。PVPk3。(50%乙醇)溶液，制軟材，20目篩制粒，干燥，整粒，加入適量的硬脂酸鎂，即得片劑/膠囊劑。測定苦碟子總黃酮提取物緩釋制劑在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出度。經(jīng)過釋放度測定，結(jié)果見表l、表2表1苦碟子總黃酮提取物緩釋片的溶出度<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>表2苦碟子總黃酮提取物緩釋膠囊的溶出度<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>實(shí)施例2處方苦碟子總黃酮提取物100gHPMCK1530.8gEC9.4g乳糖16.8gMCC_43g制成1000粒制法將苦碟子總黃酮提取物粉碎，過100目篩，按處方量稱取各輔料混合均勻，加8。/。PVPk30(50%乙醇)溶液，制軟材，20目篩制粒，干燥，整粒，加入適量的硬脂酸鎂，制成片劑/膠囊劑，即得。測定苦碟子總黃酮提取物緩釋制劑在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出度。經(jīng)^:釋放度測定，結(jié)果見表3、表4。表3苦碟子總黃酮提取物緩釋片的溶出度取樣時(shí)間(小時(shí))0.5124681012溶出度(％)12.221.628.346.757.974.388.595.3表4苦碟子總黃酮提取物緩釋膠囊的溶出度取樣時(shí)間(小時(shí))0.5124681012溶出度(％)13.520.829.748.958.875.789.696.9實(shí)施例3處方苦碟子總黃酮提取物100gMC45g乳糖17gMCC_28g制成1000粒制法將苦碟子總黃酮提取物粉碎，過100目篩，按處方量稱取各輔料混合均勻，力口8。/。PVPk30(50%乙醇)溶液，制軟材，20目篩制粒，干燥，整粒，加入適量的硬脂酸鎂，制成片劑/膠囊劑，即得。測定苦碟子總黃酮提取物緩釋制劑在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出度。經(jīng)過釋放度測定，結(jié)果見表5、表6。_表5苦碟子總黃酮提取物緩釋片的溶出度_取樣時(shí)間(小時(shí))0.5124681012溶出度(％)14.323.649.863.980.690.197.3表6苦碟子總黃酮提取物緩釋膠囊的溶出度—取樣時(shí)間(小時(shí))0.5124681012溶出度(％)16.224.831.150.765.382.192.698.5實(shí)施例4處方苦碟子總黃酮提取物100g乳糖47g卡波姆974PNF_30g制成1000片制法將苦碟子總黃酮提取物粉碎，過100目篩，按處方量稱取各輔料混合均勻，送入干擠壓機(jī)中擠壓成片狀物，然后將片狀物粉碎過20目篩網(wǎng)，外加硬脂酸鎂混勻，壓片，即得抱莖苦荬散總黃酮提取物緩釋片。測定苦碟子總黃酮提取物緩釋制劑在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出度。經(jīng)過釋放度測定，結(jié)果見表7。_表7苦碟子總黃酮提取物緩釋片的溶出度_取樣時(shí)間(小時(shí))0.5124681012溶出度(％)5.37.8222.4550.3281.5295.5298.198.3實(shí)施例5處方苦碟子總黃酮提取物100g可壓性淀粉45g10n/o丙烯酸樹脂IV適量制成畫片制法將苦碟子總黃酮提取物粉碎，過100目篩，按處方量稱取各輔料混合均勻，加粘合劑20目篩制粒，干燥，外加硬脂酸鎂混均，壓片，得苦碟子總黃酮提取物素片。將素片包衣，增重至20%，于60'C烘干，即得苦碟子總黃酮提取物緩釋片。包衣液處方EudragitNE30D416.7g滑石粉125g甲基硅油乳油0.3g水458g包衣液配制方法將滑石粉加入水中，用勻化器勻化，加入消泡劑。在臨用前將此混懸液倒入EudragitNE30D中，用80目篩過濾，包衣過程中持續(xù)攪拌。測定苦碟子總黃酮提取物緩釋制劑在O.lmol/L鹽酸溶液中的溶出度。經(jīng)過釋放度測定，結(jié)果見表8_表8苦碟子總黃酮提取物緩釋片的溶出度_取樣時(shí)間(小時(shí))0.5124681012溶出度(％)6.3517.231.353.672.881.590.197.5實(shí)施例6處方苦碟子總黃酮提取物100g微晶纖維素42gHPMCK1515,2g2%黃原膠_14.8g制成1000片制法將苦碟子總黃酮提取物粉碎，過100目篩，按處方量稱取各輔料混合均勻，加粘合劑，20目篩制粒，干燥，外加硬脂酸鎂混勻，壓片，得苦碟子總黃酮提取物素片。將素片包衣，增重至20%，于6(TC烘干，即得苦碟子總黃酮提取物緩釋片。包衣液處方EudragitRL30D40gEudragitRS30D360g滑石粉50g檸檬酸三乙酯23.3g水520g包衣液配制方法將滑石粉和增塑劑倒入水中，.用高剪切交漿機(jī)勻化，臨用前將此混懸液倒入Eudmgit水分散體中，用80目篩過濾，包衣過程中持續(xù)攪拌。測定苦碟子總黃酮提取物緩釋制劑在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出度。經(jīng)過釋放度測定，結(jié)果見表9。_表9苦碟子總黃酮提取物緩釋片的溶出度_<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>苦碟子總黃酮提取物100g微晶纖維素46g殼聚糖23.1g5/。海藻酸鈉_適量~~^制成畫片制法將苦碟子總黃酮提取物粉碎，過100目篩，按處方量稱取各輔料混合均勻，加粘合劑，20目篩制粒，干燥，外加硬脂酸鎂混勻，壓片，得苦碟子總黃酮提取物緩釋片。測定苦碟子總黃酮提取物緩釋制劑在O.lmol/L鹽酸溶液中的溶出度。經(jīng)過釋放度測定，結(jié)果見表io_表10苦碟子總黃酮提取物緩釋片的溶出度_取樣時(shí)間(小時(shí))0.5124681012溶出度(％)18.1629.737.862.375.888.390.197.5實(shí)施例8處方苦碟子總黃酮提取物100gMCC40.3gHPMCK1518.4g15%聚乙烯醇_1000粒制法將苦碟子總黃酮提取物粉碎，過100目篩，按處方量稱取各輔料混合均勻，以15%的聚乙烯醇為粘合劑，采用層積法置離心包衣造粒機(jī)內(nèi)制丸，出鍋后60。C烘干，篩分選取30-40目粒徑小丸，即得苦碟子總黃酮提取物緩釋微丸/緩釋微丸膠囊。測定苦碟子總黃酮提取物緩釋制劑在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出度。經(jīng)過釋放度測定，結(jié)果見表ll、表12。表ll苦碟子總黃酮提取物緩釋微丸的溶出度_取樣時(shí)間(小時(shí))0.5124681012溶出度(％)12.221.731.858.373.581.390.196.5表12苦碟子總黃酮提取物緩釋微丸膠囊的溶出度取樣時(shí)間(小時(shí))0.5124681012溶出度(％)19.620.333,652.771.982.191.197.9""以上對(duì)本發(fā)明較佳實(shí)施方式的描述并不限制本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本發(fā)明作出各種改變或變形，只要不脫離本發(fā)明的精神，均應(yīng)屬于本發(fā)明所附權(quán)利要求的范圍。權(quán)利要求1、一種苦碟子總黃酮緩釋制劑，其特征在于是由苦碟子總黃酮提取物、緩釋材料和附加劑混合制備成，組成按重量份額計(jì)為苦碟子總黃酮提取物100份、緩釋材料30～50份、附加劑30～60份；所述的苦碟子總黃酮提取物中木犀草素7-O-β-D葡萄糖醛酸苷不少于30％；所述緩釋材料為羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、海藻酸鈉、黃原膠、卡波母、聚乙烯醇、聚丙烯酸樹脂、殼聚糖、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物和甲基纖維素中至少一種；所述的附加劑為微晶纖維素、硫酸鈣、可壓性淀粉、乳糖、羧甲基淀粉鈉、低聚代羥丙基纖維素和交聯(lián)聚維酮中至少一種。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種苦碟子總黃酮緩釋制劑，其特征在于所述的羥丙甲基纖維素為羥丙甲基纖維素K,。。m、羥丙甲基纖維素K15M中的至少一種；聚乙烯醇為PVA17-88、卡波姆為Carb叩ol974PNF和Carbopol934PNF中的至少一種；丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物為EudragitRL100、EudragitRS100、EudragitNE30D、EudragitEPO中的至少一種。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種苦碟子總黃酮緩釋制劑，其特征是加1一4份潤滑劑，所述潤滑劑為硬脂酸鎂、二氧化硅和滑石粉中的至少一種。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種苦碟子總黃酮緩釋制劑，其特征在于所述的緩釋材料為由羥丙甲基纖維素19一42份、乙基纖維素0—7份，海藻酸鈉0—7份、黃原膠0—7份、卡波姆0—7份、聚乙烯醇0—7份、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物0—7份、甲基纖維素0—8份混合制備成。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種苦碟子總黃酮緩釋制劑，其特征在于是由苦碟子總黃酮提取物100g、羥丙甲基纖維素K咖Ml8g、羥丙甲基纖維素K服32.4g、乳糖18g和微晶纖維素21.6g制成苦碟子總黃酮緩釋片1000片。6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種苦碟子總黃酮緩釋制劑，其特征在于是由苦碟子總黃酮提取物100g、羥丙甲基纖維素K,5m20.8g、乙基纖維素9.4g、乳糖16.8g和微晶纖維素43g制成苦碟子總黃酮緩釋膠囊1000粒。7、根據(jù)權(quán)利要求l、2、3、4、5或6所述的一種苦碟子總黃酮緩釋制劑，其特征是劑型為片劑、膠囊劑或丸劑，用于治療冠心病，心絞痛及腦梗塞。全文摘要本發(fā)明公開了一種治療冠心病、心絞痛及腦梗塞的中藥苦碟子總黃酮提取物緩釋制劑。本發(fā)明緩釋制劑的組分是苦碟子總黃酮提取物100份和緩釋材料30-50份及附加劑30-60份制成；該制備的方法在于將苦碟子總黃酮提取物和緩釋材料、附加劑按照一定比例混合，制備，具體形式可以為片、膠囊或者先制成小片、小丸再制成緩釋制劑等。本發(fā)明提供的苦碟子總黃酮提取物緩釋制劑能延長藥物作用時(shí)間，控制血藥濃度起伏，降低“峰谷”現(xiàn)象，使藥效持久平穩(wěn)，可以更好的保證藥品的使用的有效性、安全性，提高患者用的順應(yīng)性，為患者提供更安全、有效、可靠的藥物治療手段。文檔編號(hào)A61K9/52GK101530446SQ200910011218公開日2009年9月16日申請(qǐng)日期2009年4月21日優(yōu)先權(quán)日2009年4月21日發(fā)明者丁百蓮,呂志會(huì),王學(xué)東,王淞林,馬占芝申請(qǐng)人:沈陽雙鼎科技有限公司