專利名稱：一種緩慢釋放的抗癌藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種激素類抗癌藥物組合物，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
實(shí)體腫瘤的治療主要包括手術(shù)、放療及化療等方法。在所用的各種化療藥物中，激素類抗癌藥的作用效果較為明顯，已廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤。然而，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)體腫瘤過度膨脹性增生，其間質(zhì)壓力、組織彈性壓力、流體壓力及間質(zhì)的粘稠度均較其周圍正常組織為高，因此，常規(guī)化療，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度(參見孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(1998年)(KongQ et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)，單純提高給藥劑量又受到全身反應(yīng)的限制。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種抗癌藥物組合物。
抗癌藥物組合物，包括抗癌有效成分和藥用輔料，抗癌有效成分為激素類抗癌藥。
激素類抗癌藥主要為類固醇激素和激素劫抗劑。
上述激素類抗癌藥選自阿那曲唑(anastrozole)、艾多昔芬(idoxifene)、米潑昔芬(Miproxifene)、他莫昔芬(tamoxifen、三苯氧胺)、4-單羥基他莫昔芬(trans-4-monohydroxytamoxifen，OH-TAM)、可莫昔芬(keoxifene，LY156758)、甾抗雌(ICI164384，雌二醇的7-α-烷基酰胺類似物)、7-α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亞硫酰基)壬基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β二酚(抗癌甾烯酚，fulvestrant，7alpha-[9-(4，4，5，5，5-pentafluoropentylsulfinyl)nonyl]estra-1，3，5(10)-triene-3，17 beta-diol，ICI182780)、4-羥基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、γ-亞麻油酸(gamma-linolenic acid)、2-甲氧雌二醇(2-methoxyestradiol)、甲氧基降孕三烯炔二醇(moxestrol)、4-羥基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、滴滴涕(二氯二苯三氯乙烷，o，p′-dichlorodiphenyltrichloroethane，o，p′-DDT)、六氯環(huán)己烷(六氯化苯，六六六，beta-hexachlorocyclohexane，beta-HCH)、雷莫昔芬(raloxifene)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、雌二醇(estradiol)、玉米赤霉烯酮(zearalenone)、雌酮(estrone)、17α-雌二醇(17alpha-estradiol)、雌二醇(estriol)、2-羥雌酮(2-hydroxyestrone)、5，7，4三羥基異黃酮(genistein)、黃體酮、美雄烷(Mepitiostane)、雄激素、吡魯米特、魯比特康，濤瑞米芬、氟他米特(Flutamide、氟他胺)、夸單硅藍(lán)、比卡魯胺(Casodex)、氨魯米特(Aminoglutethimide，氨基導(dǎo)眠能)、苯甲酸倍他米松、卡魯睪酮、甲地孕酮、達(dá)提斯可苷、環(huán)硫雄醇、溴醋乙烷雌芬、海斯芬或睪內(nèi)酯。
以上激素類抗癌藥可單選或多選，以阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬(OH-TAM)、可莫昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮或比卡魯胺為優(yōu)選。
以上激素類抗癌藥可用于各種激素依賴的腫瘤，但不同藥物具有相對腫瘤選擇性，如，他莫昔芬、吡魯米特、魯比特康，濤瑞米芬等主要用以治療依賴雌激素的腫瘤，如乳腺癌及子宮內(nèi)膜癌；氟他米特、夸單硅藍(lán)、和比卡魯胺主要用以治療依賴雄激素的腫瘤，如前列腺癌；而氨魯米特則用以治療乳腺癌、前列腺癌及子宮內(nèi)膜癌。
激素類抗癌藥在組合物中的含量為0.01％-99.99％，以1％-50％為佳，以2％-30％為最佳，以上均為重量百分比。
藥用輔料包括下列之一或其組合(1)生物相容性多聚物，包括生物可降解的或生物不可降解的多聚物及其混合物或共聚物，(2)水溶性低分子化合物，或/和(3)用于實(shí)現(xiàn)針劑和緩釋劑等藥物劑型的合適的添加劑及賦型劑。
上述生物可降解的多聚物包括天然的和/或合成的多聚物。合成的多聚物如，但不限于，聚酐類、聚羥基酸、聚酯(polyesters)、聚酰胺(polyamides)、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚磷腈(polyphosphazenes)、對羧苯基丙烷(p-CPP)、葵二酸(sebacicacid)、聚苯丙生(對羧苯基丙烷與葵二酸的共聚物)等；天然的多聚物如，但不限于，蛋白質(zhì)及多糖，包括透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠、白蛋白等。
上述聚酐類可選用，但不限于，芳香聚酐、脂肪族聚酐；其中芳香聚酐將解較慢，熔點(diǎn)高，有機(jī)溶劑中溶解度低，然而，芳香聚酐與脂肪族聚酐的共聚物卻較為理想(美國專利4757128)。其中的代表物是聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸(SA)的共聚物)，而對羧苯基丙烷為芳香聚酐，葵二酸則是一個(gè)芳香二酸與一個(gè)脂肪二酸的共聚物。可選用的其它芳香或脂肪族聚酐的共聚物在其它美國專利中已有詳細(xì)描述(US 4857311；4888176；4789724)。
上述聚羥基酸可選用，但不限于，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和羥基羧酸的共聚物(PLGA)；當(dāng)PLA和PLGA混合時(shí)，其含量重量百分比分別為0.1-99.9％和99.9-0.1％。聚乳酸的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000為優(yōu)選，以10,000-20000為最優(yōu)選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000為優(yōu)選，以10,000-20000為最優(yōu)選；以上聚羥基酸可單選或多選。當(dāng)單選時(shí)，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優(yōu)選，共聚物的分子量可為，但不限于，1000-100,000，但以10,000-50000為優(yōu)選；以10,000-20000為最優(yōu)選；當(dāng)多選時(shí)，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復(fù)合多聚物或共聚物為優(yōu)選，以含不同分子量聚乳酸或葵二酸的復(fù)合多聚物或共聚物為最優(yōu)選，如，但不限于，分子量為5000到10000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到20000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為5000到10000的聚乳酸與葵二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與葵二酸混合。
上述生物不可降解的多聚物包括，但不限于有機(jī)硅聚合物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(Ethelene-vinyl acetate copolymer，EVAc)、聚丙烯腈(polyacrylonitriles)，聚氨基甲酸酯(polyurethanes)及聚磷腈(polyphosphazenes)等。組合物可通過直接擴(kuò)散的方式將有效成分釋放出來。
為調(diào)節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明抗癌藥物組合物的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調(diào)節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖和鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖及甲殼素等，其中鹽可為但不限于，鉀鹽和鈉鹽等。
本發(fā)明抗癌藥物組合物所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
藥用輔料在《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學(xué)技術(shù)出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細(xì)描述。另外，中國專利(申請?zhí)?6115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國發(fā)明專利(專利號(hào)5,651,986)也列舉了某些藥用輔料。包括充填劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻止劑。以上藥用輔料有的具有多重作用，因此有的同種物質(zhì)被列為不同的類別。本發(fā)明抗實(shí)體腫瘤組合物可選用的支持物可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，并不完全根據(jù)其分類或定義來限制組合物的技術(shù)特征。
抗癌藥物組合物的有效成分可均勻地包裝于整個(gè)藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴(kuò)散或經(jīng)多聚物降解的方式或如此兩種方式將有效成分釋放。除此之外，抗癌藥物組合物的有效成分也可均勻地包裝于脂質(zhì)體中，或以現(xiàn)有技術(shù)方法制成微球。
本發(fā)明的特點(diǎn)在于所用的藥用輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它藥用輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻止劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑等。
藥用輔料還可為流質(zhì)，如，但不限于芝麻油、混懸液、蒸餾水、生理沖液、以及半固態(tài)物質(zhì)，如(但不限于)果凍、糊劑、軟膏等，上述藥用輔料適用于含或不含添加劑的組合物。
本發(fā)明抗癌藥物組合物可制成多種劑型。如，但不限于，針劑、渾懸液、軟膏、膠囊、植入劑、緩釋劑及緩釋植入劑等；呈各種形狀，如，但不限于，顆粒狀、片狀、球形、塊狀、針狀、棒狀或模狀。在各種劑型中，以緩釋植入劑為主。上述劑型和形狀適用于含或不含添加劑的組合物。
由于本發(fā)明抗癌藥物組合物可使常規(guī)化療、免疫治療、高熱治療、光化學(xué)治療、電療、生物治療、激素治療、磁療、超聲治療、放療及基因治療等方法的作用效果加強(qiáng)。因此在局部緩慢釋放的同時(shí)可與上述非手術(shù)療法合用，從而使其抗癌效果進(jìn)一步加強(qiáng)。
給藥途徑本發(fā)明抗癌藥物組合物可經(jīng)各種途徑應(yīng)用，如經(jīng)脈、動(dòng)脈、皮下、肌肉、皮內(nèi)、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周等。給藥途徑取決于多種因素，為于腫瘤所在部位獲有效濃度，藥物可經(jīng)其它多種途徑給予，如選擇性地動(dòng)脈灌注，腔內(nèi)灌注(intracavitary)，腹腔(intraperitoneal)或胸腔(intrapleural)及椎管內(nèi)給藥。在多種途徑中，以局部給藥，如以選擇性動(dòng)脈、瘤內(nèi)、瘤周注射為主，以瘤內(nèi)、瘤周或瘤腔緩慢釋放的形式為優(yōu)選，如可選用可種緩釋泵及緩釋膠囊或體內(nèi)緩釋植入劑。
給藥劑量抗癌藥物的用量取決于很多因素，如，但不限于，腫瘤體積、病人體重、給藥方式、病情進(jìn)展情況及治療反應(yīng)。但常用的有效劑量為0.01-80毫克/公斤體重，以1-50毫克/公斤體重為理想，以2-10毫克/公斤體重為最理想。在組合物中所占的比例因具體情況而定，可從0.01％-99.99％，以1％-50％為佳，以2％-30％為最佳。以上均為重量百分比。
本發(fā)明抗癌藥物組合物可以用于制備治療人的各種實(shí)體腫瘤，包括起源于大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤的藥物。
本發(fā)明抗癌藥物組合物也可以用于制備治療寵物及動(dòng)物的各種實(shí)體腫瘤的藥物，當(dāng)用于治療寵物及動(dòng)物的各種實(shí)體腫瘤時(shí)，本發(fā)明抗癌藥物組合物的有效成份最好選用種屬特異性的物質(zhì)。
本發(fā)明抗癌藥物組合物中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。以上藥用成分可單選或多選，可加入到含或不含添加劑的組合物，其含量因具體需要而定。
本發(fā)明抗癌藥物組合物可通過以下方式應(yīng)用。
將上述有效成分包裝于藥用輔料中，然后局部應(yīng)用。該組合物可經(jīng)各種途徑給藥，以局部給藥，如選擇性動(dòng)脈注射和直接瘤體內(nèi)注射或放置為佳，其中又以體內(nèi)植入緩慢釋放為最佳。當(dāng)局部應(yīng)用時(shí)，本發(fā)明抗癌藥物組合物可直接置于原發(fā)或轉(zhuǎn)移的實(shí)體腫瘤周圍或瘤體內(nèi)，也可直接置于原發(fā)或轉(zhuǎn)移的實(shí)體腫瘤全部或部分切除后所形成的腔內(nèi)。
本發(fā)明抗癌藥物組合物主要成份以生物可容性物質(zhì)為支持物，故不引起異物反應(yīng)。支持物體內(nèi)放置后可降解吸收，故不再手術(shù)取出。因在腫瘤局部釋放所含藥物，從而選擇性地提高并延長局部藥物濃度，同時(shí)可降低由常規(guī)途徑給藥所造成的全身毒性反應(yīng)。
抗癌藥物組合物可制成各種形狀，其中有效成份的含量因不同需要而定?？蓮?.1％-99.9％，以1％-50％為佳，以2％-30％為最佳。該抗癌藥物組合物可制成各種劑型，如，但不限于，針劑、渾懸液、軟膏、膠囊、植入劑、緩釋劑及植入緩釋劑等；呈各種形狀，如，但不限于，顆粒狀、片狀、球形、塊狀、針狀、棒狀或模狀；可經(jīng)各種途徑給藥，以動(dòng)脈途徑為佳，腫瘤體內(nèi)直接放置的緩慢釋放劑(或稱植入緩釋劑)為最佳。本發(fā)明的最佳劑型為生物可容性、可降解吸收的植入緩釋劑，可因不同臨床需要而制成各種形狀。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細(xì)描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，乾燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。其中溶解法和/或干燥法可用以微球的制造，其方法是任意的，抗實(shí)體腫瘤組合物也可包裝脂質(zhì)體中。
本發(fā)明抗癌藥物組合物制備技術(shù)的特點(diǎn)在于將一種或多種激素類抗癌藥包裝于藥用輔料中，按照比例將有效成份和藥用輔料溶解，待充份混勻之后乾燥。待乾燥后立即成形并消毒分裝。局部放置體內(nèi)植入劑，不僅能夠克服全身給藥帶來的毒性反應(yīng)，而且解決了腫瘤局部藥物濃度過低以及細(xì)胞對藥物的敏感性問題。
本發(fā)明抗癌藥物組合物制備方法如下1.將稱重的藥用輔料放入容器中，加一定量的有機(jī)溶劑溶解均勻，有機(jī)溶劑的量不嚴(yán)格限定，以充分溶解為宜。
2.加入稱重之抗癌有效成份重新?lián)u勻?？拱┯行С煞菖c藥用輔料的用量比例因具體要求而定。從0.01％-99.99％中選擇。
3.去除有機(jī)溶劑。可采取真空干燥、噴霧干燥或低溫干燥法。
4.將干燥后的固體組合物根據(jù)需要塑形制成各種形狀。
5.分裝后射線滅菌(射線劑量因體積而異)備用。也可用其它方法滅菌。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明抗癌藥物組合物及制備方法通過以下實(shí)施例進(jìn)一步加以說明，但不限于此。
實(shí)施例1.
將90mg分子量為10000的PLGA(羥基乙酸和乙醇酸的共聚物，重量比50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg艾多昔芬，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含重量百分比10％艾多昔芬的抗癌藥物組合物。
實(shí)施例2.
加工成抗癌藥物組合物的方法步驟與實(shí)施例1相同，所不同的是所含有效成分為(a)1-50％阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬、可莫昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、γ-亞麻油酸、2-甲氧雌二醇或甲氧基降孕三烯炔二醇；或者(b)1-50％4-羥基他莫昔芬、滴滴涕、六氯環(huán)己烷、雷莫昔芬、己烯雌酚、雌二醇、玉米赤霉烯酮、雌酮、17α-雌二醇、雌二醇、2-羥雌酮、5，7，4三羥基異黃酮、黃體酮、美雄烷或雄激素；或者(c)1-50％吡魯米特、魯比特康，濤瑞米芬、氟他米特、夸單硅藍(lán)、比卡魯胺、氨魯米特、苯甲酸倍他米松、卡魯睪酮、甲地孕酮、達(dá)提斯可苷、環(huán)硫雄醇、溴醋乙烷雌芬、海斯芬或睪內(nèi)酯。
以上均為重量百分比。
實(shí)施例3.
將80mg藥用輔料乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入20mg阿那曲唑，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含重量百分比20％阿那曲唑的抗癌藥物組合物。該抗癌藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為14-24天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-35天。
實(shí)施例4.
加工成抗癌藥物組合物的方法步驟與實(shí)施例3相同，所不同的是所含有效成分為(a)1-50％他莫昔芬、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、4-單羥基他莫昔芬、可莫昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、γ-亞麻油酸、2-甲氧雌二醇或甲氧基降孕三烯炔二醇；或者(b)1-50％4-羥基他莫昔芬、滴滴涕、六氯環(huán)己烷、雷莫營芬、己烯雌酚、雌二醇、玉米赤霉烯酮、雌酮、17α-雌二醇、雌二醇、2-羥雌酮、5，7，4三羥基異黃酮、黃體酮、美雄烷或雄激素；或者(c)1-50％可莫昔芬、吡魯米特、魯比特康，濤瑞米芬、氟他米特、夸單硅藍(lán)、比卡魯胺、氨魯米特、苯甲酸倍他米松、卡魯睪酮、甲地孕酮、達(dá)提斯可苷、環(huán)硫雄醇、溴醋乙烷雌芬、海斯芬或睪內(nèi)酯。
以上均為重量百分比。
實(shí)施例5.
將80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷∶葵二酸共聚物，重量比40∶60)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入20mg米潑昔芬，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含重量百分比20％米潑昔芬的抗癌藥物組合物。該組合物在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為15-25天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為25-40天。
實(shí)施例6.
加工成抗癌藥物組合物的方法步驟與實(shí)施例5相同，所不同的是有效成分分別為(a)1-50％阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬、可莫昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、γ-亞麻油酸、2-甲氧雌二醇或甲氧基降孕三烯炔二醇；或者(b)1-50％4-羥基他莫昔芬、滴滴涕、六氯環(huán)己烷、雷莫昔芬、己烯雌酚、雌二醇、玉米赤霉烯酮、雌酮、17α-雌二醇、雌二醇、2-羥雌酮、5，7，4三羥基異黃酮、黃體酮、美雄烷或雄激素；或者(c)1-50％吡魯米特、魯比特康，濤瑞米芬、氟他米特、夸單硅藍(lán)、比卡魯胺、氨魯米特、苯甲酸倍他米松、卡魯睪酮、甲地孕酮、達(dá)提斯可苷、環(huán)硫雄醇、溴醋乙烷雌芬、海斯芬或睪內(nèi)酯。
以上均為重量百分比。
實(shí)施例6.
加工成抗癌藥物組合物的方法步驟與實(shí)施例1、3或5相同，所不同的是所用藥用輔料為下列a)-e)之一a)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)；b)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的對羧苯基丙烷(p-CPP)葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)，均為重量百分比；e)木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白。
實(shí)施例7.
加工成抗癌藥物組合物的方法步驟與實(shí)施例1相同，所不同的是有效成分分別為(a)2-30％阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬、可莫昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮或比卡魯胺；或者(b)1-20％的他莫昔芬與1-20％的阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、、4-單羥基他莫昔芬、可莫昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮或比卡魯胺的組合。
如上所述，本發(fā)明抗癌藥物組合物的制備方法可根據(jù)具體情況加以選擇?？拱┧幬锝M合物可用現(xiàn)有的方法制成各種劑型，因此，以上實(shí)施例僅用于說明，而并非局限本發(fā)明的應(yīng)用。該組合物除單獨(dú)應(yīng)用外，還可與許多治療措施聯(lián)合應(yīng)用如與放射治療、高熱治療、免疫治療、光療、電療等聯(lián)合應(yīng)用。局部放置應(yīng)用該組合物作為增效劑具有獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)及很高的臨床應(yīng)用價(jià)值。當(dāng)該組合物與其它治療措施聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，該組合物可同時(shí)或先于其它治療措施。
總之，含有以上有效成分的抗癌藥物組合物可制成任意劑型或形狀，抗癌復(fù)合物的有效成分為任意一種(或多種)激素類抗癌藥，但以緩慢釋放劑為優(yōu)選。該組合物的體內(nèi)抑瘤作用可通過以下實(shí)施例進(jìn)一步說明。
實(shí)施例8.激素類抗癌藥的體內(nèi)抑瘤作用。
以小白鼠為試驗(yàn)對象，將2×105個(gè)腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長7天后將其分為以下10組(見表1)。
體內(nèi)植入劑分別來自實(shí)施例1、2、和3，有效成分含量分別為10％、15％和20％。第一組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2到4組為阿那曲唑，第5到7組為艾多昔芬，第8到10組為米潑昔芬。藥物分別經(jīng)腹腔注射(ip)、瘤內(nèi)注射(it)和瘤內(nèi)放置(itp)。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表1)。
表1
實(shí)施例9.激素類抗癌藥的體內(nèi)抑瘤作用。
以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2×105個(gè)腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表2)。
體內(nèi)植入劑來自實(shí)施例4，分別代表4(a)、4(b)和4(c)，其中有效成分含量為20％。第一組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2到4組為他莫昔芬，第5到7組為4-單羥基他莫昔芬，第8到10組為可莫昔芬。藥物分別經(jīng)腹腔注射(ip)、瘤內(nèi)注射(it)和瘤內(nèi)放置(itp)。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表2)。
表2
實(shí)施例8和9的結(jié)果表明，所用各種激素類抗癌藥在該濃度時(shí)對腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，但以局部用藥的效果較為明顯，其中局部放置植入劑最為明顯。局部放置不僅能夠有效地抑制腫瘤生長，而且能夠顯著降低藥物的全身毒性反應(yīng)。因此說明含激素類抗癌藥的抗癌藥物組合物從治療效果上顯示出局部放置的優(yōu)越性，而且對所選激素類抗癌藥具有普遍意義。
為進(jìn)一步明確本發(fā)明的緩釋效果，分別選用了聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA，分子量為10000)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)及聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸(SA)共聚物)為藥用輔料，測定重量百分比為20％的激素類抗癌藥的釋放情況。結(jié)果表明，該抗癌藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為30-40天左右。因此說明該抗癌藥物組合物在維持局部藥物濃度方面的優(yōu)越性，而且對所選激素類抗癌藥具普遍意義。其中PLGA較EVAc及聚苯丙生為優(yōu)。
權(quán)利要求
1.一種抗癌藥物組合物，由抗癌有效成分和藥用輔料組成，其特征在于抗癌有效成分是激素類抗癌藥，所述激素類抗癌藥選自阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬、可莫昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、γ-亞麻油酸、2-甲氧雌二醇、甲氧基降孕三烯炔二醇、4-羥基他莫昔芬、滴滴涕、六氯環(huán)己烷、雷莫昔芬、己烯雌酚、雌二醇、玉米赤霉烯酮、雌酮、17α-雌二醇、雌二醇、2-羥雌酮、5，7，4三羥基異黃酮、黃體酮、美雄烷、吡魯米特、魯比特康，濤瑞米芬、氟他米特、夸單硅藍(lán)、比卡魯胺、氨魯米特、苯甲酸倍他米松、卡魯睪酮、甲地孕酮、達(dá)提斯可苷、環(huán)硫雄醇、溴醋乙烷雌芬、海斯芬或睪內(nèi)酯中的一種或多種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于所述激素類抗癌藥在組合物中的重量百分比為0.01-99％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于所述抗癌有效成分為(a)1-50％阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬、可莫昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、γ-亞麻油酸、2-甲氧雌二醇或甲氧基降孕三烯炔二醇；或(b)1-50％4-羥基他莫昔芬、滴滴涕、六氯環(huán)己烷、雷莫昔芬、己烯雌酚、雌二醇、玉米赤霉烯酮、雌酮、17α-雌二醇、雌二醇、2-羥雌酮、5，7，4三羥基異黃酮、黃體酮、美雄烷或雄激素；或(c)1-50％吡魯米特、魯比特康，濤瑞米芬、氟他米特、夸單硅藍(lán)、比卡魯胺、氨魯米特、苯甲酸倍他米松、卡魯睪酮、甲地孕酮、達(dá)提斯可苷、環(huán)硫雄醇、溴醋乙烷雌芬、海斯芬或睪內(nèi)酯；以上均為重量百分比。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于所述抗癌有效成分為重量百分比2-30％的阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬、可莫昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮或比卡魯胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于所述抗癌有效成分為重量百分比1-20％的他莫昔芬與1-20％的阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、4-單羥基他莫昔芬、可莫昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮或比卡魯胺的組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于藥用輔料選自高分子多聚物及其混合物或共聚物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于藥用輔料選自聚乳酸、羥基乙酸和乙醇酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、對羧苯基丙烷/葵二酸共聚物及其混合物或共聚物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌組合物，其特征在于所述藥用輔料為下列a)-e)之一a)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸；b)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；d)10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的對羧苯基丙烷∶葵二酸共聚物，均為重量比；e)木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌組合物，其特征在于該組合物主要為混懸液、植入劑、緩釋劑或植入緩釋劑。
10.權(quán)利要求1所述之抗癌藥物組合物的應(yīng)用，用于制備治療起源于人及動(dòng)物大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸或直腸的原發(fā)或繼發(fā)的癌、肉瘤或癌肉瘤的藥物。
全文摘要
一種緩慢釋放的抗癌藥物組合物，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。包括藥用輔料和激素類抗癌藥。其中激素類抗癌藥可為類固醇激素和激素拮抗劑等，用于調(diào)節(jié)某些激素依賴的腫瘤的增生。而藥用輔料主要為生物可容性可降解吸收的高分子多聚物，在其降解吸收的過程中能將激素類抗癌藥緩慢釋放于腫瘤局部，因此在明顯降低其全身毒性反應(yīng)的同時(shí)還可于腫瘤局部維持有效藥物濃度。腫瘤局部放置該組合物還能選擇性地提高腫瘤局部的藥物濃度，增強(qiáng)化療藥物及放射治療等非手術(shù)療法的治療效果。
文檔編號(hào)A61K45/08GK1660437SQ200410075839
公開日2005年8月31日 申請日期2004年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月29日
發(fā)明者孔慶忠 申請人:山東藍(lán)金生物工程有限公司, 孔慶忠