專利名稱：治療慢性鼻炎的奧苯達(dá)唑鼻腔凝膠劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用奧苯達(dá)唑制備鼻腔凝膠劑，以及奧苯達(dá)唑的鼻腔凝膠劑在治療慢性鼻炎中的應(yīng)用。
一、慢性鼻炎簡(jiǎn)介I慢性鼻炎(chronic rh initis)是鼻腔粘膜和粘膜下層的慢性炎癥。表現(xiàn)為鼻粘膜的慢性充血腫脹，稱慢性單純性鼻炎(chronic simple rhinitis)。若發(fā)展為鼻粘膜和鼻甲骨的增生肥厚，稱慢性肥厚性鼻炎(chronic hypertrophic rhinitis)。
(一)病因1.局部病因(1)急性鼻炎反復(fù)發(fā)作或治療不徹底而演變成慢性鼻炎。
(2)由于鄰近的慢性炎癥長(zhǎng)期刺激或畸形，致鼻發(fā)生通氣不暢或引流阻塞，如慢性鼻竇炎、鼻中隔偏曲、慢性扁桃體炎或腺樣體肥大等。
(3)鼻腔用藥不當(dāng)或過(guò)量過(guò)久形成藥物性鼻炎(rhinitis medicamentosa)，常見于久用滴鼻凈之后。
2.全身病因(1)長(zhǎng)期慢性疾病，如內(nèi)分泌失調(diào)、長(zhǎng)期便秘、腎臟病和心血管疾病等，而致鼻粘膜長(zhǎng)期或?qū)野l(fā)性充血或瘀血。
(2)維生素缺乏，如維生素A或C。
(3)煙酒過(guò)度可影響鼻粘膜血管舒縮而發(fā)生障礙。
(4)長(zhǎng)期服用利血平等降壓藥物，可引起鼻腔血管擴(kuò)張而產(chǎn)生似鼻炎的癥狀。
3.環(huán)境因素在有水泥、煙草、煤塵、面粉或化學(xué)物質(zhì)等環(huán)境中的工作者，鼻粘膜受到物理和化學(xué)因子的刺激與損害，可造成慢性鼻炎。溫濕度急劇變化的環(huán)境，如煉鋼、冷凍、烘熔等車間工人，也較易發(fā)生此病。
(二)治療原則 消炎消腫，通氣引流和盡量維護(hù)鼻粘膜的生理功能，同時(shí)要注意對(duì)病因的處理。
二、慢性單純性鼻炎(一)病理粘膜深層血管慢性擴(kuò)張，尤以下鼻甲海綿狀血竇變化最明顯。粘液腺功能活躍，分泌增多。鼻甲粘膜腫脹，但粘膜下組織無(wú)明顯增生性改變。
(二)臨床表現(xiàn)
1.鼻塞間歇性或交替性。①間歇性鼻塞一般表現(xiàn)為白天、勞動(dòng)或運(yùn)動(dòng)時(shí)減輕，夜間、靜坐或寒冷時(shí)加重。②交替性鼻塞側(cè)臥時(shí)位于下側(cè)的鼻腔常阻塞加重；轉(zhuǎn)臥另一側(cè)后，剛才位于上側(cè)沒有鼻塞或鼻塞較輕的鼻腔，轉(zhuǎn)到下側(cè)后出現(xiàn)鼻塞或鼻塞加重；而剛才位于下側(cè)的鼻腔鼻塞減輕。此外，嗅覺可有不同程度的減退，說(shuō)話呈閉塞性鼻音。由于鼻涕長(zhǎng)期流經(jīng)鼻前庭和上唇部，可致皮炎或濕疹，多見于小孩。鼻涕向后可流入咽腔，出現(xiàn)咳嗽、多痰等癥狀。
2.多涕常為粘液性或粘膿性，偶呈膿性。膿性者多于繼發(fā)性感染后出現(xiàn)。
3.檢查鼻粘膜腫脹，表面光滑、濕潤(rùn)，一般呈暗紅色。鼻甲粘膜柔軟而富有彈性，探針輕壓可現(xiàn)凹陷，但移開探針則凹陷很快復(fù)原，特別在下鼻甲為明顯。若用1～2％麻黃素液作鼻粘膜收縮，則鼻甲迅速縮小?？偙堑阑蛳卤堑烙姓骋盒曰蚰撔苑置谖?。
(三)治療 治療原則為恢復(fù)鼻腔通氣功能，排除分泌物，根除病因。
1.1％麻黃素或呋喃西林麻黃素液、氯霉素麻黃素液滴鼻，每日3次，2.0.25~0.5％普魯卡因作鼻丘封閉或下鼻甲粘膜下封閉，每次1~1.5ml，隔日1次，或每周2次，5次為一療程。
3.超短波或紅外線理療，可改善局部血循環(huán)以減輕癥狀。
4.經(jīng)上述療法無(wú)效時(shí)，可選用硬化劑作下鼻甲注射治療。
5.找出與疾病有關(guān)的病因并及時(shí)治療。鍛煉身體增強(qiáng)機(jī)體抵抗力。
三、慢性肥厚性鼻炎慢性肥厚性鼻炎(chronic hypertrophic rhinitis)為鼻粘膜、粘膜下層及鼻甲骨的增生肥厚性改變，一般由慢性單純性鼻炎發(fā)展而來(lái)。
(一)病理 粘膜上皮纖毛脫落，變?yōu)閺?fù)層立方上皮，粘膜下層由水腫繼而發(fā)生纖維組織增生而使粘膜肥厚，久之，可呈桑椹狀或息肉樣變，骨膜及骨組織增生，鼻甲骨骨質(zhì)也可呈肥大改變。
(二)臨床表現(xiàn)1.鼻塞較重，多為持續(xù)性、常張口呼吸，嗅覺多減退。
2.鼻涕稠厚，多呈粘液性或粘膿性。由于鼻涕后流，刺激咽喉致有咳嗽、多痰。
3.當(dāng)肥大的中鼻甲壓迫鼻中隔時(shí)，可引起三叉神經(jīng)眼支所分出的篩前神經(jīng)受壓或炎癥，出現(xiàn)不定期發(fā)作性額部疼痛，并向鼻梁和眼眶放射，稱篩前神經(jīng)痛，又稱篩前神經(jīng)綜合癥。
4.檢查①下鼻甲明顯肥大，或下鼻甲與中鼻甲均肥大，常致鼻腔堵塞。鼻腔底部或下鼻道有粘液性或粘膿性分泌物。②粘膜腫脹，呈粉紅色或紫紅色，表面不平，或呈結(jié)節(jié)狀或桑椹狀，尤以下鼻甲前端及其游離緣為明顯。探針輕壓凹陷不明顯，觸之有硬實(shí)感。③局部用血管收縮劑后粘膜收縮不明顯。
(三)治療1.血管收縮劑滴鼻液的應(yīng)用，限于輕型病例。
2.下鼻甲粘膜下硬化劑注射，其作用機(jī)理為硬化劑注射后，可使局部發(fā)生化學(xué)性炎性反應(yīng)，產(chǎn)生疤痕組織，縮小鼻甲體積，改善通氣。常用50％葡萄糖液加15％氯化鈉溶液、5％魚肝油酸鈉或80％甘油等。鼻甲表面麻醉后，用22～23號(hào)細(xì)長(zhǎng)針頭從下鼻甲下緣前端平行向后刺入，勿刺通粘膜，邊退針邊注射硬化劑，直至針頭拔出為止。亦可于下鼻甲前端、中部、后端分3次注射，每側(cè)注射0.5ml，每10天1次，以3～5次為一療程。
3.下鼻甲粘膜下電凝固肥厚的粘膜組織，使產(chǎn)生疤痕收縮。在表面麻醉后，電針頭從下鼻甲前端刺入，凝固20～30秒鐘后拔出，電流為10～30毫安。
4.冷凍手術(shù)，是將特制的冷凍頭置于下鼻甲表面做冷凍，每次1～2分鐘，使病變粘膜壞死脫落而再生粘膜。
5.手術(shù)療法，一般治療無(wú)效，或粘膜顯著肥厚，或肥厚部分位于下鼻甲后端或下緣，可行下鼻甲部分切除術(shù)或中鼻甲部分切除術(shù)。下鼻甲切除不宜過(guò)多，原則上不超過(guò)下鼻甲的1/3，以免影響鼻粘膜功能或繼發(fā)萎縮性鼻炎。骨性肥大者，宜行下鼻甲粘-骨膜下切除術(shù)，既可改善鼻腔的通氣引流，又無(wú)損于鼻粘膜的生理功能。
6.對(duì)全身慢性疾病或鄰近病灶如鼻中隔偏曲或鼻竇炎等，亦給予適當(dāng)治療。
四、奧苯達(dá)唑簡(jiǎn)介奧苯達(dá)唑，英文通用名稱Oxibendazole；一般名稱奧苯達(dá)唑、丙氧咪唑、Oxibendazole、Equitac、Loditac、Oxibendazolum；化學(xué)名5-丙氧基-苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯。為廣譜驅(qū)蟲藥?？捎绊懴x體多種生化代謝途徑。對(duì)蛔蟲、鉤蟲和鞭蟲均有明顯驅(qū)蟲作用。與其它驅(qū)鉤蟲藥比較，本品不但對(duì)十二指腸鉤蟲療效好，對(duì)美洲鉤蟲也有較好療效。2日和3日療法的蟲卵轉(zhuǎn)陰率可達(dá)56％-100％。一般驅(qū)蟲藥對(duì)鞭蟲療效差，奧克太爾驅(qū)鞭蟲時(shí)蟲卵轉(zhuǎn)陰率雖可達(dá)70％，但對(duì)鉤蟲和蛔蟲無(wú)效；而本品不僅對(duì)鉤蟲和蛔蟲有效，驅(qū)鞭蟲的療效也可達(dá)70％左右。。
五、迄今，國(guó)內(nèi)外都尚未見任何將奧苯達(dá)唑用于治療慢性鼻炎的報(bào)道或文獻(xiàn)記載。
本發(fā)明將奧苯達(dá)唑作為單獨(dú)的有效成分或與其它藥物一起配成復(fù)方，制成鼻腔凝膠劑。
本發(fā)明所述的用奧苯達(dá)唑或用含奧苯達(dá)唑的復(fù)方制成的鼻腔凝膠劑的適應(yīng)癥，包括，但不限于以下病癥鼻息肉或鼻息肉病、鼻炎、咽炎、氣管炎和支氣管炎。
使用本發(fā)明所述的用奧苯達(dá)唑或用含奧苯達(dá)唑的復(fù)方制成的鼻腔凝膠劑，對(duì)于鼻息肉或鼻息肉病患者，直接鼻腔給藥，可有效地使大的鼻息肉縮小，使小的鼻息肉消失；或于鼻息肉切除術(shù)后給藥，可阻止鼻息肉的復(fù)發(fā)；對(duì)于鼻炎、咽炎、氣管炎和支氣管炎，可以緩解炎癥癥狀。
本發(fā)明所述的鼻腔凝膠劑，為噴鼻劑的一中，系指在噴鼻劑中加入能增加藥液粘度的輔料，使藥液能更好地粘附于鼻粘膜上，從而使有藥物能從藥液中緩慢或持續(xù)釋放。所述的能增加藥液粘度的輔料，包括，但不限于各種規(guī)格或類型的卡泊普(Carbopol)、各種規(guī)格或類型的羥甲基纖維素、各種規(guī)格或類型的羥乙基纖維素、各種規(guī)格或類型的羥丙甲纖維素等。
本發(fā)明所述的慢性鼻炎，是本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的，現(xiàn)代的醫(yī)學(xué)書籍中有其準(zhǔn)確的定義。
本發(fā)明所述的過(guò)敏性鼻炎、咽炎、氣管炎和支氣管炎，也是本領(lǐng)域的技術(shù)技術(shù)人員所熟知的，現(xiàn)代的醫(yī)學(xué)書籍中有其準(zhǔn)確的定義。
通過(guò)以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的奧苯達(dá)唑鼻腔凝膠劑的制備，及其在治療慢性鼻炎中的應(yīng)用進(jìn)行描述。需說(shuō)明的是，下述實(shí)施例只是用來(lái)說(shuō)明而非限制本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的通過(guò)其他給藥途徑將奧苯達(dá)唑用于治療過(guò)敏性鼻炎、慢性鼻炎、咽炎、氣管炎和支氣管炎的技術(shù)均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
實(shí)施例1采用卡泊普制備奧苯達(dá)唑鼻腔凝膠劑稱取卡泊普940(Carbopol940)2g；取100ml 80℃左右的無(wú)菌蒸餾水；邊攪拌邊向熱水中加入卡泊普，全部加入卡泊普后，持續(xù)攪拌12h。待溫度降低后，加入100mg奧苯達(dá)唑，再加入適量防腐劑，再攪拌30min后，及得奧苯達(dá)唑凝膠，分裝到鼻腔噴霧劑瓶中或滴鼻劑瓶中，即得奧苯達(dá)唑鼻腔凝膠劑。
實(shí)施例2采用羥甲基纖維素制備奧苯達(dá)唑鼻腔凝膠劑稱取羥甲基纖維素2g；取100ml 80℃左右的無(wú)菌蒸餾水；邊攪拌邊向熱水中加入卡泊普，全部加入卡泊普后，持續(xù)攪拌12h。待溫度降低后，加入100mg奧苯達(dá)唑，再加入適量防腐劑，再攪拌30min后，及得奧苯達(dá)唑凝膠，分裝到鼻腔噴霧劑瓶中或滴鼻劑瓶中，即得奧苯達(dá)唑鼻腔凝膠劑。
實(shí)施例3采用羥乙基纖維素制備奧苯達(dá)唑鼻腔凝膠劑稱取羥乙基纖維素2g；取100ml 80℃左右的無(wú)菌蒸餾水；邊攪拌邊向熱水中加入卡泊普，全部加入卡泊普后，持續(xù)攪拌12h。待溫度降低后，加入100mg奧苯達(dá)唑，再加入適量防腐劑，再攪拌30min后，及得奧苯達(dá)唑凝膠，分裝到鼻腔噴霧劑瓶中或滴鼻劑瓶中，即得奧苯達(dá)唑鼻腔凝膠劑。
實(shí)施例4采用羥丙甲纖維素制備奧苯達(dá)唑鼻腔凝膠劑稱取羥丙甲纖維素2g；取100ml 80℃左右的無(wú)菌蒸餾水；邊攪拌邊向熱水中加入卡泊普，全部加入卡泊普后，持續(xù)攪拌12h。待溫度降低后，加入100mg奧苯達(dá)唑，再加入適量防腐劑，再攪拌30min后，及得奧苯達(dá)唑凝膠，分裝到鼻腔噴霧劑瓶中或滴鼻劑瓶中，即得奧苯達(dá)唑鼻腔凝膠劑。
實(shí)施例5奧苯達(dá)唑鼻腔凝膠劑治療慢性鼻炎奧苯達(dá)唑鼻腔凝膠劑治療慢性鼻炎15例，取得了顯著的臨床效果。
一般資料 門診病例25例，其中男12例，女13例；年齡21～54歲，平均32歲?；颊卟〕?3個(gè)月至5年。慢性單純性鼻炎9例，慢性肥厚性鼻炎16例。所有病例均曾接受其他藥物治療。
治療方法 患者隨機(jī)分為奧苯達(dá)唑治療組(15例，其中慢性單純性鼻炎5例，慢性肥厚性鼻炎10例)和對(duì)照組(10例，其中慢性單純性鼻炎4例，慢性肥厚性鼻炎6例)。奧苯達(dá)唑治療組，采用奧苯達(dá)唑鼻腔凝膠劑治療，每天鼻腔給藥噴二次，劑量為100ug/0.1ml每噴。對(duì)照組用0.25％氯霉素麻黃素液，滴鼻或噴入鼻腔，每日三次，每次3～5滴。兩組療程均為4周，期間禁用其他抗炎藥物及其他類型的滴鼻劑。
療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 以末次隨訪時(shí)檢查情況為標(biāo)準(zhǔn)。痊愈鼻塞癥狀完全消失，鼻腔完全恢復(fù)通氣，鼻分泌物及嗅覺亦有改善，下鼻甲明顯縮小。好轉(zhuǎn)鼻塞明顯改善，僅在上呼吸道感染或側(cè)臥時(shí)有輕微鼻塞現(xiàn)象，下鼻甲較治療前有不同程度縮小。無(wú)效隨訪時(shí)間內(nèi)鼻塞無(wú)改善，下鼻甲無(wú)改變。
結(jié)果 兩組治療后1周、2周、1個(gè)月及3個(gè)月分別隨訪4次，以后不定期隨訪。隨訪時(shí)間長(zhǎng)者9個(gè)月，最短者1個(gè)月，平均隨訪4個(gè)月。
奧苯達(dá)唑治療組15例患者中，有慢性單純性鼻炎5例(痊愈3例，好轉(zhuǎn)2例，總有效率100％)；有慢性肥厚性鼻炎10例(痊愈4例，好轉(zhuǎn)5例，無(wú)效1例，總有效率90％)。
0.25％氯霉素麻黃素液對(duì)照組112例患者中，有慢性單純性鼻炎4例(痊愈1例，好轉(zhuǎn)1例，無(wú)效2例，總有效率50％)；有慢性肥厚性鼻炎6例(痊愈0例，好轉(zhuǎn)4例，無(wú)效2例，總有效率66.7％)。
因此，奧苯達(dá)唑治療慢性鼻炎的有效率高，療效高于0.25％氯霉素麻黃素液。
實(shí)施例6奧苯達(dá)唑鼻腔凝膠劑治療慢性鼻炎個(gè)案某男，40歲，患慢性鼻炎12年，頭痛、頭暈、鼻塞，使用奧苯達(dá)唑鼻腔凝膠劑行鼻局部吸入治療，15天后癥狀消失。隨訪觀察30天，未見復(fù)發(fā)。以后除感冒時(shí)再無(wú)鼻炎癥狀。
權(quán)利要求
1.將奧苯達(dá)唑作為有效成分或有效成分之一制成的鼻腔凝膠劑。
2.奧苯達(dá)唑在用于治療慢性鼻炎的鼻腔凝膠劑的生產(chǎn)中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及使用奧苯達(dá)唑制備鼻腔凝膠劑，以及奧苯達(dá)唑的鼻腔凝膠劑在治療慢性鼻炎中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P11/02GK1748682SQ20041007845
公開日2006年3月22日 申請(qǐng)日期2004年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月14日
發(fā)明者王鶴堯, 鄭文婕 申請(qǐng)人:王鶴堯, 鄭文婕