專利名稱：正柴胡飲滴丸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種主治外感風(fēng)寒、發(fā)熱惡寒、頭痛、身痛等癥的治療藥物口服制劑，特別涉及以正柴胡飲傳統(tǒng)中藥成方的提取物為藥物活性成分，并具有抗病毒、抗菌作用的口服滴丸制劑。
背景技術(shù)：
“正柴胡飲”為明代名醫(yī)張景岳《景岳全書》中的解表平散代表方，由柴胡、陳皮、防風(fēng)、赤芍藥、生姜、甘草所組成，具有發(fā)散風(fēng)寒，解熱止痛的功效，主治外感風(fēng)寒初起，惡寒發(fā)熱，無汗，頭痛，鼻塞，噴嚏，咽癢咳嗽，四肢酸痛等癥?！毒霸廊珪肥蛰d著六個(gè)名叫“柴胡飲”的處方，前5個(gè)分別叫“柴胡飲1、柴胡飲2、……、柴胡飲5”。第6個(gè)是在前5個(gè)處方的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步總結(jié)完善而得，為辛甘平散代表方，名叫“正柴胡飲”，其處方的合理性聞名于海內(nèi)外，尤其是日本、韓國(guó)等。該處方通過數(shù)百年的臨床應(yīng)用，其效果得到了有效的證實(shí)，未發(fā)現(xiàn)明顯的毒副反應(yīng)。正柴胡飲對(duì)與上呼吸道感染有關(guān)的10種病毒，尤其是流感病毒具有顯著的廣譜抗病毒作用[1]。
經(jīng)有關(guān)對(duì)正柴胡飲膠囊劑的研究證實(shí)，正柴胡飲在4mg/ml對(duì)所試10株病毒中的九種，有屬于RNA型的副流感-1、RSV、ECHO11、CoxB4、B5、B6病毒；有屬于DNA病毒的AdV3、HSV-I、II型。均有抑制病毒致細(xì)胞病變作用，并與陽性對(duì)照藥病毒唑有相似效果。在體內(nèi)，以正柴胡飲6、12、24g/kg/d灌胃小鼠，對(duì)流感病毒感染小鼠所致肺病變有顯著的抑制作用，并能顯著降低流感病毒在鼠肺內(nèi)的增殖量。抑制率與研制過程中的相似。試驗(yàn)結(jié)果表明，正柴胡飲在體外不僅對(duì)所試的屬于RNA的6株病毒，而且對(duì)屬于DNA的3株病毒均有抑制病毒致細(xì)胞病變作用，其抗病毒譜較廣。在體內(nèi)對(duì)流感病毒感染小鼠所致病毒性肺炎的程度和病毒感染小鼠肺內(nèi)的增殖量均有顯著的抑制作用，并均保持了研制過程中的藥效強(qiáng)度[2]。
利用現(xiàn)有技術(shù)得到的正柴胡飲口服劑型，經(jīng)查只有沖劑和膠囊劑。然而，由于制備技術(shù)等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑服用后均存在著溶散時(shí)限長(zhǎng)、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應(yīng)和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果，尤其是中藥制劑更是如此。
另外，常規(guī)的口服口服劑型，在制備過程中由于有干粉混合、制粒等工藝過程，因此會(huì)產(chǎn)生較大的粉塵污染，一定程度上對(duì)工作人員的身體造成危害，也會(huì)給環(huán)境造成一定污染。同時(shí)，常規(guī)的口服制劑生產(chǎn)工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本較高，不利于經(jīng)濟(jì)條件稍差的患者就醫(yī)用藥，因此有必要尋求更好的正柴胡飲口服制劑以滿足臨床治療和家庭使用的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的，在于補(bǔ)充現(xiàn)有用于主治外感風(fēng)寒、發(fā)熱惡寒、頭痛、身痛等癥的口服藥物制劑之不足，提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且生產(chǎn)無污染，生產(chǎn)成本更低的純中藥組合物口服制劑正柴胡飲滴丸。
本發(fā)明所述及的正柴胡飲滴丸以柴胡、防風(fēng)、陳皮、干草、白芍、姜片等6味純中藥為原料，經(jīng)特定的工藝制備而成。采用以下技術(shù)方案進(jìn)行制備，即可得到本發(fā)明所涉及的通脈滴丸[中藥原料的配方和提取]1.以g或kg為單位，按照重量份計(jì)，柴胡4份，防風(fēng)2份，陳皮3份，干草2份，白芍4份，姜片2份；2.將柴胡、防風(fēng)、姜片水浸30分鐘，提取揮發(fā)油6小時(shí)，得揮發(fā)油備用，同時(shí)將水煎液濾過，得藥液A備用；3.將過濾后的藥渣加入陳皮、白芍和干草，在用水浸30分鐘，加熱使微沸30分鐘，2次，濾過，得濾液B；4.將前所得藥液A、B合并，靜置24小時(shí)，濾過，將濾液濃縮至密度為？的浸膏，或濃縮至密度為？時(shí)直接經(jīng)噴霧干燥制成干粉。
提取的方法很多，這里只給出了一種方法，但并不限于此種方法。
1.配方1.1原料經(jīng)提取的含有活性藥物成分的浸膏或干粉；1.2基質(zhì)聚乙二醇2000～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸聚烴氧40酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等可藥用載體其中的一種或兩種以上的混合物；1.3配比(以g或kg為單位，按重量份計(jì))浸膏(或干粉)∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9。
2.按照配方所給出的比例，準(zhǔn)確稱取浸膏(或者干粉)和基質(zhì)，將所稱取的基質(zhì)置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱，待完全熔融，再加入浸膏并充分?jǐn)嚢杈鶆颍玫胶谢钚运幬锍煞趾突|(zhì)的藥物組合物混合液；3.采用自制的或通用的滴丸機(jī)(如北京長(zhǎng)征天民高科技有限公司生產(chǎn)的TZDW-1型滴丸機(jī))，并調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在(50～90)℃，冷凝劑的溫度冷卻并保持在(40～-5)℃；4.待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定處于以上第2步所要求的溫度狀態(tài)時(shí)，將含有活性藥物成分和基質(zhì)的藥物組合物混合液置于滴丸機(jī)的滴頭儲(chǔ)料桶內(nèi)，以適當(dāng)?shù)乃俣韧ㄟ^滴頭滴入冷凝劑中。
冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種；4.由滴丸機(jī)出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干燥即得。
有益效果利用現(xiàn)有技術(shù)得到的正柴胡飲口服劑型，經(jīng)查只有沖劑和膠囊劑。然而，由于制備技術(shù)等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑服用后均存在著溶散時(shí)限長(zhǎng)、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應(yīng)和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果，尤其是中藥制劑更是如此。
另外，常規(guī)的口服口服劑型，在制備過程中由于有干粉混合、制粒等工藝過程，因此會(huì)產(chǎn)生較大的粉塵污染，一定程度上對(duì)工作人員的身體造成危害，也會(huì)給環(huán)境造成一定污染。同時(shí)，常規(guī)的口服制劑生產(chǎn)工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本較高，不利于經(jīng)濟(jì)條件稍差的患者就醫(yī)用藥，因此有必要尋求更好的正柴胡飲口服制劑以滿足臨床治療和家庭使用的需要。
本發(fā)明所涉及的正柴胡飲滴丸與其它口服制劑相比，具有以下有益效果1.本發(fā)明所涉及的正柴胡飲滴丸，利用表面活性劑為基質(zhì)，與含有藥物活性成分的浸膏或者干粉一起制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的總表面積增大，且基質(zhì)為親水性，對(duì)藥物具有潤(rùn)濕作用，能使藥物迅速溶散成微?；蛉芤海蚨顾幬锏娜芙夂臀占涌?。從而提高了生物利用度，發(fā)揮高效、速效作用等。
與傳統(tǒng)口服制劑的給藥方式相比，存在著本質(zhì)區(qū)別。用固體分散技術(shù)制備的滴丸，可采用口服和舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過粘膜上皮細(xì)胞吸收，直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。由于不經(jīng)胃腸道和肝臟而直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，有效地避免了首過效應(yīng)，也避免了胃腸道刺激癥狀，從而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點(diǎn)。
2.本發(fā)明所涉及的正柴胡飲滴丸，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進(jìn)食的影響，即飯前飯后均可含化服用。
3.制備滴丸的生產(chǎn)工藝、設(shè)備簡(jiǎn)單，操作方便，自動(dòng)化程度高，勞動(dòng)強(qiáng)度低，生產(chǎn)效率高。同時(shí)生產(chǎn)車間無粉塵，也有利于勞動(dòng)保護(hù)和環(huán)保。
滴丸的藥物活性成分在基質(zhì)中分散均勻，劑量準(zhǔn)確，丸重差異較片劑小，生產(chǎn)成本通常在同品種其它口服制劑的50％左右。
4.本發(fā)明所涉及的正柴胡飲滴丸把含有藥物活性成分的浸膏(或干粉)與熔融的基質(zhì)相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態(tài)下進(jìn)行，無粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。
綜上所述，使本發(fā)明所涉及的正柴胡飲滴丸具有三效(速效、高效、長(zhǎng)效)、三小(服用劑量小、毒性小、副作用小)、五方便(生產(chǎn)方便、貯存方便、運(yùn)輸方便、攜帶方便、使用方便)的優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
現(xiàn)以三組具體實(shí)施例的試驗(yàn)及其結(jié)果，就本發(fā)明所涉及的正柴胡飲滴丸的制備方法作進(jìn)一步說明。
1.按照[中藥原料的配方和提取]給出的配方和工藝過程得到含有活性藥物成分的浸膏或干粉；2.基質(zhì)聚乙二醇2000、4000、6000、8000、10000、2000、硬脂酸、硬脂酸鈉、硬脂酸聚烴氧40酯、甘油明膠、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等可藥用載體；3.配比(以g或kg為單位，按照重量份計(jì))浸膏(干粉)∶基質(zhì)＝1∶(1～9)；[試驗(yàn)結(jié)果]試驗(yàn)1為了觀察浸膏或干粉與不同基質(zhì)在1∶1的配比時(shí)所制得的正柴胡飲滴丸在質(zhì)量上的差異，按照1∶1的比例，將浸膏或干粉分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、硬脂酸聚烴氧40酯、甘油明膠、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等可藥用載體相配合，采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到15個(gè)浸膏或干粉與不同基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到15組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。
表1 浸膏或干粉與不同基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(1∶1)

由表1的結(jié)果可以看到當(dāng)浸膏或干粉∶基質(zhì)＝1∶1時(shí)，其中的部分試驗(yàn)圓整率、丸重差異和硬度等指標(biāo)均不理想，而溶散時(shí)限所受影響不明顯。
試驗(yàn)2為了觀察浸膏或干粉與不同基質(zhì)在1∶3的配比時(shí)所制得的正柴胡飲滴丸在質(zhì)量上的差異，按照1∶3的比例，將浸膏或干粉分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、硬脂酸聚烴氧40酯、甘油明膠、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等可藥用載體相配合，采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到15個(gè)浸膏或干粉與不同基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到15組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。
表2 浸膏或干粉與不同基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(1∶3)

由表2的結(jié)果可以看到當(dāng)浸膏或干粉∶基質(zhì)＝1∶3時(shí)，圓整率、丸重差異和硬度等指標(biāo)優(yōu)于表1的數(shù)據(jù)。
試驗(yàn)3為了觀察浸膏或干粉與不同基質(zhì)在1∶9的配比時(shí)所制得的正柴胡飲滴丸在質(zhì)量上的差異，按照1∶9的比例，將浸膏或干粉分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、硬脂酸聚烴氧40酯、甘油明膠、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等可藥用載體相配合，采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到15個(gè)浸膏或干粉與不同基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到15組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。
表3 浸膏或干粉與不同基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(1∶9)

由表3的結(jié)果可以看到當(dāng)浸膏或干粉∶基質(zhì)＝1∶9時(shí)，各項(xiàng)指標(biāo)都趨于理想。
(注附表中的硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化?！?”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。)部分參考資料如下1.季克勝，朱千勇.正柴胡飲的藥理研究及臨床應(yīng)用概況.上海中醫(yī)藥雜志2003年10月第37卷第10期P.58-59；2.賀玉琢，高英杰，富杭育.中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志.1996年第2卷第1期P.12-15.
權(quán)利要求
1.一種由柴胡等6味純中藥制備而得的主治外感風(fēng)寒、發(fā)熱惡寒、頭痛、身痛等癥的藥物組合物口服制劑正柴胡飲滴丸，以柴胡、防風(fēng)、陳皮、干草、白芍、姜片等6味純中藥的混合提取物——浸膏或干粉為原料，與作為基質(zhì)的可藥用載體一起制備而成，其中1.1浸膏或干粉由柴胡、防風(fēng)、陳皮、干草、白芍、姜片等6味純中藥經(jīng)常規(guī)的提取工藝提取而得，六味中藥的比例為柴胡4份，防風(fēng)2份，陳皮3份，干草2份，白芍4份，姜片2份；1.2基質(zhì)聚乙二醇2000～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸聚烴氧40酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等可藥用載體其中的一種或兩種以上的混合物；1.3配比——浸膏或干粉∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9。
2.如權(quán)利要求1所述的正柴胡飲滴丸，其特征在于所述基質(zhì)是聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000。
3.如權(quán)利要求1所述的正柴胡飲滴丸，其特征在于所述基質(zhì)是硬脂酸聚烴氧40酯、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉。
4.如權(quán)利要求1所述的正柴胡飲滴丸，其特征在于所述基質(zhì)是硬脂酸聚烴氧40酯、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000等可藥用載體中兩種或兩種以上的混合物。
5.如權(quán)利要求1～4所述的任何一種正柴胡飲滴丸，其特征在于所述浸膏或干粉與基質(zhì)的比例為1∶1～1∶5。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種主治外感風(fēng)寒、發(fā)熱惡寒、頭痛、身痛等癥的治療藥物口服制劑，特別涉及以正柴胡飲傳統(tǒng)中藥成方的提取物為藥物活性成分，并具有抗病毒、抗菌作用的口服滴丸制劑。本發(fā)明的目的，在于補(bǔ)充現(xiàn)有用于主治外感風(fēng)寒、發(fā)熱惡寒、頭痛、身痛等癥的口服藥物制劑之不足，提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且生產(chǎn)無污染，生產(chǎn)成本更低的純中藥組合物口服制劑正柴胡飲滴丸。本發(fā)明所述及的正柴胡飲滴丸以根據(jù)傳統(tǒng)成方制備而成。
文檔編號(hào)A61P31/00GK1616065SQ20041008051
公開日2005年5月18日 申請(qǐng)日期2004年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月30日
發(fā)明者曲韻智 申請(qǐng)人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司