專利名稱：鹽酸二甲雙胍口服固體制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鹽酸二甲雙胍口服固體制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸二甲雙胍即1，1-二甲基雙胍鹽酸鹽(1，1-Dimethylbiguanidehydrochloride)是用于治療非胰島素依賴型(II型)糖尿病的常用藥物。鹽酸二甲雙胍給藥的常用劑型是普通片劑以及最近報道的腸溶片、緩釋片、緩釋膠囊。
片劑和膠囊劑的服用存在以下限制和不利因素—病人服用方面，受限因素為某些病人難以吞咽片劑和膠囊；—鹽酸二甲雙胍是水溶性藥物，其普通片劑經(jīng)口服后藥物容易在局部濃度過高，從而易引起消化道刺激癥狀。對于糖尿病人來說，需要長期用藥以控制癥狀，所以應該盡量降低這種刺激作用；—為克服普通片劑的消化道刺激作用，人們開發(fā)了腸溶片和緩釋片、緩釋膠囊，但腸溶片使藥物作用延遲；此外，已知餐后高血糖是II型糖尿病的特點之一，也是血糖控制的難點，因此，控制餐后高血糖對糖尿病患者一天中的血糖控制和穩(wěn)定有著重要意義，腸溶片和緩釋片、緩釋膠囊雖然可使血藥濃度維持在一個較平穩(wěn)的水平、克服了藥物的局部刺激作用，但不能很好地滿足餐后迅速控制血糖水平的臨床需要。
因此，仍需要開發(fā)新的鹽酸二甲雙胍的藥物劑型來滿足所有II型糖尿病人的用藥需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供鹽酸二甲雙胍新的藥物劑型，其特點是在快速崩解的同時，能減輕常規(guī)制劑的胃腸道刺激作用、飯前服用迅速起效從而可有效控制餐后血糖水平。
因此，本發(fā)明的一個方面涉及鹽酸二甲雙胍固體制劑，所述制劑包含鹽酸二甲雙胍以及藥學上可接受的崩解劑、填充劑、溶脹性輔料、助流劑，并任選含有其它藥用輔料或載體。該制劑具有可迅速分散的特點。
本發(fā)明的另一個方面涉及制備上述口服固體制劑的方法。其包括將鹽酸二甲雙胍與藥學上可接受的崩解劑、填充劑、溶脹性輔料、助流劑及任選的其它藥用輔料或載體進行混合，并壓制成片劑。
根據(jù)《中華人民共和國藥典》2000年版二部附錄IA片劑項下有關(guān)分散性片劑的質(zhì)量要求，其必須在3分鐘內(nèi)崩解，并分散均勻。因此，限制可迅速分散的片劑的參數(shù)如下(1)在水中崩解速率快，和(2)顆粒均勻分散在所崩解的水中。
崩解速率及分散均勻性取決于所用輔料、活性成分以及所使用的制備方法。本發(fā)明充分考慮了上述因素，在本發(fā)明的口服固體制劑中，除了含有活性成分外，還含有適當?shù)谋澜鈩?、填充劑、溶脹性輔料、助流劑以及任選的其它藥用輔料或載體。
根據(jù)本發(fā)明，活性成分鹽酸二甲雙胍的含量占本發(fā)明口服固體制劑總重量的40-80％、優(yōu)選50-70％。單位劑量口服固體制劑中活性成分鹽酸二甲雙胍的含量為100mg-750mg。
適合作為本發(fā)明口服固體制劑的崩解劑是制藥領(lǐng)域允許使用的崩解劑，優(yōu)選溶脹度大于5ml/g的崩解劑，其包括但不限于羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代的羥丙基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)、淀粉及其衍生物，也可選用聚乙烯聚吡咯烷酮(一種N-乙烯基-2-吡咯烷酮的高聚物)和Kollidom-CI。
崩解劑的含量占口服固體制劑總重量的1.5-14％，優(yōu)選2-12％。
本發(fā)明的口服固體制劑中所采用的填充劑可用于增加片劑的重量和體積，利于成型和分劑量，其包括但不限于乳糖、甘露醇、山梨醇等水溶性填充劑和微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣等水不溶性填充劑。其中微晶纖維素的流動性及可壓縮性對于粉末直接壓片極為適用，微晶纖維素還可作為粘合劑，使片劑具有適當?shù)挠捕?，又具有吸水膨脹能力可縮短崩解時間。市場上出售的微晶纖維素有不同種類，包括AvicelPH101(平均粒度50微米)及Avicel PH102(平均粒度90微米)，雖然二者有利于直接壓制的能力相近，但由于后者粒度大從而賦予混合物的流動性大，故Avicel PH102有利于細粉混合物的直接壓制，因此，本發(fā)明優(yōu)選采用Avicel PH102作為填充劑。
所述的填充劑在本發(fā)明口服固體制劑中所占的重量比例為10-25％，優(yōu)選23％。
本發(fā)明的口服固體制劑中所采用的溶脹性輔料包括但不限于瓜耳膠、蒼耳膠、海藻酸鹽、多糖類、預凝膠淀粉(可壓性淀粉)、親水性纖維素類(如羧甲基纖維素鈣(CMC-Ca)、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素)等。其中預凝膠淀粉是快速崩解的改性淀粉，具有崩解劑、粘合劑及混懸劑的作用。由于預凝膠淀粉的流動性好，具有自我潤滑性，含有預凝膠淀粉的制劑可不再加潤滑劑。
所述溶脹性輔料在本發(fā)明口服固體制劑中所占的重量比為6-20％。
本發(fā)明的口服固體制劑中所采用的“助流劑”是那些能夠阻止顆粒粘著、有效地改善顆?；蚍勰┝鲃有缘馁x形劑。因微粉硅膠具有較大的比表面積，是粉粒流動的很好的調(diào)節(jié)劑，因此可以作為本發(fā)明制劑合適的助流劑。同時，它的極性強并且親水性高，故有利于水分滲透入片劑，可加速片劑的崩解。
所述助流劑在本發(fā)明口服固體制劑中所占的重量比例為1.0-8.8％，優(yōu)選1.5％。
本發(fā)明的口服固體制劑中所采用的甜味劑或矯味劑包括人工的或天然的甜味劑或矯味劑，如甘露醇、山梨醇、糖精鈉、天冬酰苯丙氨酸甲酯、薄荷醇、ammonium glyciricinate，以及巧克力香料、檸檬香料、橘子香料、椰子香料、杏香料、梨香料等。
本發(fā)明的口服固體制劑中所采用的潤滑劑包括但不限于硬脂酸、硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、十二烷基硫酸鎂、預凝膠淀粉、硬脂基富馬酸鈉等。
本發(fā)明的口服固體制劑中所采用的潤濕劑或粘合劑包括但不限于水、乙醇、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、微晶纖維素、預凝膠淀粉等。
經(jīng)混合均勻的本發(fā)明鹽酸二甲雙胍與上述輔料或載體的混合物可按標準方法，例如采用普通旋轉(zhuǎn)式或偏心式壓片機進行壓片制得具有高分散性的片劑。
本發(fā)明提供的鹽酸二甲雙胍口服固體制劑外觀均勻，具有足夠的機械強度，能經(jīng)受貯藏和運輸過程中可能的損害(即脆碎度合格，＜1％)。活性成分在其中分布均勻，在水中的崩解速度很快且分散均勻度合格，經(jīng)藥典規(guī)定的方法測試，符合有關(guān)規(guī)定。
與現(xiàn)有的鹽酸二甲雙胍制劑相比，本發(fā)明鹽酸二甲雙胍的口服固體制劑具有以下優(yōu)點適于治療吞咽固體制劑有困難的患者；由于本發(fā)明口服固體制劑可快速崩解并迅速分散，使得藥物均勻分散，消化道局部藥物濃度不至于過高，從而避免了因局部藥物濃度過高引起的刺激；本發(fā)明的鹽酸二甲雙胍口服固體制劑可迅速崩解和分散，飯前服用迅速起效，可有效地控制餐后血糖水平。
具體實施例方式
下列實施例用來說明本發(fā)明，其不應認為是對本發(fā)明的限制。
實施例1.含250mg鹽酸二甲雙胍的口服固體制劑1及其制備方法單位劑量的口服固體制劑1的組成如下

制備方法先將鹽酸二甲雙胍粉碎，過80目標準篩，其它輔料也分別過80目標準篩；分別稱量所有的原料，然后按等量遞增法研磨混合，混合順序為鹽酸二甲雙胍先與微粉硅膠研磨混合，接著與預凝膠淀粉研磨混合，然后和微晶纖維素混合，最后加入羧甲基淀粉鈉。得到的混合物用40目篩混合均勻，得到易流動的粉末。將所述的粉末直接壓片。操作過程中應控制環(huán)境濕度在60％以下。
實施例2.含250mg鹽酸二甲雙胍的口服固體制劑2及其制備方法單位劑量的口服固體制劑2的組成如下

按照實施例1的制備方法，只是將崩解劑換成交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。得到的混合物的粉末流動性令人滿意，壓制也毫無困難。
實施例3.含250mg鹽酸二甲雙胍的口服固體制劑3及其制備方法單位劑量的口服固體制劑3的組成如下

制備方法先將鹽酸二甲雙胍粉碎，過80目標準篩，其它輔料也分別過80目標準篩。然后，將鹽酸二甲雙胍、微粉硅膠、淀粉、微晶纖維素、2/3量的聚乙烯聚吡咯烷酮混合均勻，以10％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液做粘合劑，制備軟材，過30目篩制粒，70℃條件下干燥約2小時，26目標準篩整粒，加入其余的1/3量的聚乙烯聚吡咯烷酮和硬脂酸鎂，并混合均勻，壓片。
實施例4.含250mg鹽酸二甲雙胍的口服固體制劑4及其制備方法單位劑量的口服固體制劑4的組成如下

將鹽酸二甲雙胍、2/3量的低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、微粉硅膠混合均勻，用滾壓法壓成硬度適宜的薄片，再碾碎，過20目～30目篩，將得到的顆粒與剩余的低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂混合均勻，壓片。
實施例5.含250mg鹽酸二甲雙胍的口服固體制劑5及其制備方法單位劑量的口服固體制劑5的組成如下

按照實施例1的制備方法，只是將崩解劑換成交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。得到的混合物的粉末流動性令人滿意，壓制也毫無困難。
實施例6.本發(fā)明口服固體制劑的崩解合格性測試根據(jù)《中華人民共和國藥典2000年版二部所述方法，對實施例2得到的片劑進行崩解實驗。
取片劑2片，置于100ml水中振搖，所述片劑于19℃～21℃水中，在3分鐘內(nèi)全部崩解并通過2號篩，其符合藥典有關(guān)規(guī)定。
實施例7.本發(fā)明口服固體制劑的溶出度測試以水為溶出介質(zhì)，將實施例2得到的片劑與市售普通片(購自上海信誼藥業(yè)有限公司，其中每片含鹽酸二甲雙胍250mg)進行溶出度比較實驗。
將本發(fā)明口服固體制劑的取樣時間點分別定為20秒、40秒、60秒、80秒、100秒、120秒。
市售普通片的取樣時間點分別定為2分鐘、4分鐘、6分鐘、8分鐘、10分鐘、12分鐘。
按照2000版《藥典》P539-540所述方法，將精密稱重且片重差異合格的樣品6片分別按照溶出度測定法(附錄X C第一法)，以1000ml水為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)規(guī)定時間，取溶液10ml濾過，并補充相應的溶出介質(zhì)。精密量取濾液2ml置于100ml量瓶中，用水稀釋至刻度，用分光光度法(附錄IV A)，在233nm的波長處測定吸收度。每片樣品每個時間點上作五個平行樣品，取平均值，并計算溶出度。
結(jié)果分別見表1-4。
表1.本發(fā)明鹽酸二甲雙胍口服固體制劑的吸收度值

表2.本發(fā)明鹽酸二甲雙胍口服固體制劑的溶出度

表3.鹽酸二甲雙胍市售普通片劑的吸收度值

表4.鹽酸二甲雙胍市售普通片劑的溶出度

將以上數(shù)據(jù)代入威布爾函數(shù)求出溶出參數(shù)溶出63.2％的時間Td、溶出50％的時間T50及形狀參數(shù)m。結(jié)果如下本發(fā)明鹽酸二甲雙胍口服固體制劑Td-28.8秒，T50-22.8秒，m＝0.77；鹽酸二甲雙胍普通片劑Td-4.91分鐘，T50＝3.87，分鐘m＝1.42。
可見，本發(fā)明鹽酸二甲胍口服固體制劑的溶出明顯比鹽酸二甲雙胍的市售普通片劑迅速。
權(quán)利要求
1.鹽酸二甲雙胍口服固體制劑，其中包含作為活性成分的鹽酸二甲雙胍以及藥學上可接受的崩解劑、填充劑、溶脹性輔料、助流劑，并任選含有其它藥用輔料或載體，并且活性成分鹽酸二甲雙胍占口服固體制劑總重量的40-80％。
2.權(quán)利要求1所述的口服固體制劑，其中單位劑量中所含的活性成分鹽酸二甲雙胍為100mg-750mg。
3.權(quán)利要求1或2所述的口服固體制劑，其中所述的崩解劑選自以下物質(zhì)中的一或多種羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉及其衍生物。
4.權(quán)利要求1或2所述的口服固體制劑，其中所述的填充劑選自以下物質(zhì)中的一或多種乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖等水溶性填充劑和微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈣、磷酸鈣等水不溶性填充劑。
5.權(quán)利要求1或2所述的口服固體制劑，其中所述的溶脹性輔料選自以下物質(zhì)中的一或多種瓜耳膠、蒼耳膠、海藻酸鹽、多糖類、預凝膠淀粉、親水性纖維素類。
6.權(quán)利要求1或2所述的口服固體制劑，其中所述的助流劑為微粉硅膠。
7.權(quán)利要求1或2的口服固體制劑，其中所述的崩解劑占口服固體制劑總重量的1.5-14％。
8.權(quán)利要求1或2的口服固體制劑，其中所述的填充劑占口服固體制劑總重量的10-25％。
9.權(quán)利要求1或2的口服固體制劑，其中所述的溶脹性輔料占口服固體制劑總重量的6-20％。
10.制備權(quán)利要求1-10任一項中所述的鹽酸二甲雙胍口服固體制劑的方法，其包括將鹽酸二甲以胍與藥學上可接受的崩解劑、填充劑、溶脹性輔料、助溶劑及任選的其它藥用輔料或載體進行混合，并壓制成片劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型的鹽酸二甲雙胍口服固體制劑及其制備方法，所述口服固體制劑以鹽酸二甲雙胍為活性成分，并含有合適的崩解劑、填充劑、溶脹性輔料、助流劑及任選的其它藥用輔料或載體。該制劑崩解迅速，分散均勻，可方便病人服藥、胃腸道刺激癥狀輕、飯前服用迅速起效，從而有效控制餐后血糖水平，適于治療非胰島素依賴型(II型)糖尿病。
文檔編號A61P3/10GK1795846SQ20041010149
公開日2006年7月5日 申請日期2004年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月21日
發(fā)明者王秀冬, 吳祖澤, 孫仲詒 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院放射醫(yī)學研究所