包含阿立哌唑的口服固體制劑以及用于產(chǎn)生包含阿立哌唑的口服固體制劑的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種包含阿立哌唑水合物或高吸濕性阿立哌唑無水結(jié)晶作為活性成 分的口服固體制劑，以及一種用于產(chǎn)生包含阿立哌唑水合物或高吸濕性阿立哌唑無水結(jié)晶 作為活性成分的口服固體制劑的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿立哌唑（即，7- {4- [4- (2, 3-二氯苯基）-1-哌嗪基]丁氧基} -3, 4-二氫喹諾酮 或7- {4- [4- (2, 3-二氯苯基）-1-哌嗪基]丁氧基} -3, 4-二氫-2 (1H)-喹啉酮）作為有用于 治療精神分裂癥的非典型抗精神病藥物是已知的，并且阿立哌唑無水結(jié)晶也是已知的（專 利文獻(xiàn) 1 :JP 1990-191256 A 和非專利文獻(xiàn) 1 〖Proceedings of the Fourth Japan-Korea Joint Symposium on Separation Technology (第四次日韓分離技術(shù)聯(lián)合研討會(huì)論文 集））。
[0003] 這些阿立哌唑無水結(jié)晶具有高吸濕性，并且因此以各種方式存在問題（專利文獻(xiàn) 2的段落[0006])。由于其高吸濕性，一個(gè)這類問題在于阿立哌唑無水結(jié)晶易于水合。此外， 與無水結(jié)晶相比，水合結(jié)晶的生物利用度和溶解度較低。具體而言，水合結(jié)晶在低胃酸的人 體內(nèi)展示出低的生物利用度和溶解度。高比例的亞洲人具有低胃酸。在屬于亞洲人種的日 本人中，據(jù)說25%的60歲或以上的人具有低胃酸。
[0004] 還存在由高吸濕性導(dǎo)致的其他問題。例如，專利文獻(xiàn)2將以下描述為問題：批與批 之間的阿立哌唑水合物與無水阿立哌唑的量的變化；儲(chǔ)存和處理過程中由于對(duì)吸濕的顧慮 而增加的包裝成本；由包裝成本降低造成的儲(chǔ)存穩(wěn)定性不佳（專利文獻(xiàn)2的段落[0006])， 等等。
[0005] 披露于專利文獻(xiàn)1和非專利文獻(xiàn)（NPL) 1中的阿立哌唑無水結(jié)晶具有成問題的高 吸濕性；然而，此類阿立哌唑無水結(jié)晶在低胃酸的人體內(nèi)展示出高的生物利用度，并且還具 有高的溶解度。因此，已經(jīng)對(duì)低吸濕性阿立哌唑無水結(jié)晶進(jìn)行了各種研究和分析。
[0006] 作為這樣的研究和分析的結(jié)果，從一種新穎的阿立哌唑水合物A成功地獲得了一 種抗水合的新穎的低吸濕性阿立哌唑無水結(jié)晶B (專利文獻(xiàn)2)。
[0007] 該低吸濕性阿立哌唑無水結(jié)晶B可以解決上述各種問題。
[0008] 專利文獻(xiàn)2披露該新穎的阿立哌唑無水結(jié)晶B是通過一種方法產(chǎn)生，該方法包括 研磨一種已知的阿立哌唑水合物（優(yōu)選單水合物）以形成一種新穎的阿立哌唑水合物A，并 且加熱該水合物A以形成一種新穎的阿立哌唑無水結(jié)晶B。
[0009] 引用清單
[0010] 專利文獻(xiàn)
[0011] PTL 1JP 1990-191256 A(日本專利號(hào) 2608788)
[0012] PTL 2 日本專利號(hào) 3760264
[0013] 非專利文獻(xiàn)
[0014] NPL 1 Satoshi Aoki (青木哲）等人，"Study on Crystal Transformation of Aripiprazole(阿立哌唑結(jié)晶轉(zhuǎn)化的研究）"，Proceedings of the Fourth Japan-Korea Joint Symposium on Separation Technique (第四次日韓分離技術(shù)聯(lián)合研討會(huì)論文集） (在1996年10月6日至8日舉行），第937至940頁（issued in Japan) 〇

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] [技術(shù)問題]
[0016] 然而，以上專利文獻(xiàn)2中披露的產(chǎn)生方法包括許多產(chǎn)生步驟。如果可以按簡(jiǎn)單的 方式產(chǎn)生在低胃酸的人體內(nèi)展示出高的生物利用度和溶解度的口服固體制劑，則可以減少 時(shí)間并降低成本。
[0017] 因此，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供以下口服固體制劑，該口服固體制劑可以按比 常規(guī)方法更簡(jiǎn)單的方式產(chǎn)生，即使在低胃酸的人體內(nèi)也展示出高的生物利用度和高的溶解 度，并且在使其靜置一定的時(shí)間段之后還可以保證溶解度。
[0018] 本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種用于產(chǎn)生以下口服固體制劑的簡(jiǎn)單方法，該口 服固體制劑具有高生物利用度和高溶解度，并且在使其靜置一定的時(shí)間段之后還可以保證 溶解度。
[0019] [技術(shù)方案]
[0020] 作為廣泛研究的結(jié)果，諸位發(fā)明人通過嘗試使用一種阿立哌唑水合物結(jié)晶實(shí)現(xiàn)了 以上目的，該水合物結(jié)晶具有低生物利用度和低溶解度，并且曾被本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員 認(rèn)為不適用于醫(yī)學(xué)。
[0021] 另外，作為廣泛研究的結(jié)果，諸位發(fā)明人通過嘗試使用一種高吸濕性阿立哌唑無 水結(jié)晶實(shí)現(xiàn)了以上目的，該無水結(jié)晶曾被本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員認(rèn)為不適用于醫(yī)學(xué)，即，一 種高吸濕性并且因此在儲(chǔ)存一定的時(shí)間之后展示出降低的溶解度的阿立哌唑無水結(jié)晶。
[0022] 更確切地說，本發(fā)明的第一實(shí)施例使用一種通過將阿立哌唑水合物結(jié)晶簡(jiǎn)單地研 磨至特定范圍內(nèi)的平均粒度而獲得的細(xì)磨結(jié)晶，并且可以由此提供以下口服固體制劑，該 口服固體制劑具有相當(dāng)于包含阿立哌唑無水結(jié)晶B的口服固體制劑的生物利用度和溶解 度的高生物利用和高溶解度，并且在使其靜置一定的時(shí)間段之后還可以保證溶解度。
[0023] 另外，本發(fā)明的第一實(shí)施例可以提供一種簡(jiǎn)單的產(chǎn)生方法，在該產(chǎn)生方法中，將一 種通過簡(jiǎn)單地研磨阿立哌唑水合物結(jié)晶而獲得的細(xì)磨結(jié)晶直接用于產(chǎn)生口服固體制劑。例 如，不同于專利文獻(xiàn)2中披露的產(chǎn)生方法，可以省略用于干燥的加熱阿立哌唑水合物A的步 驟。
[0024] 本發(fā)明的第一實(shí)施例提供了根據(jù)項(xiàng)1至7所述的口服固體制劑，以及用于產(chǎn)生這 些口服固體制劑的方法。
[0025] 項(xiàng)1. 一種口服固體制劑，包含一種通過研磨阿立哌唑水合物結(jié)晶而獲得的細(xì)磨 結(jié)晶作為活性成分以及一種藥學(xué)上可接受的載體，該細(xì)磨結(jié)晶的平均粒度為15 μπι或更 小。
[0026] 項(xiàng)2.根據(jù)項(xiàng)1所述的口服固體制劑，其中該細(xì)磨結(jié)晶的平均粒度為14 μπι或更 小。
[0027] 項(xiàng)3.根據(jù)項(xiàng)1所述的口服固體制劑，其中該細(xì)磨結(jié)晶的平均粒度為10 μπι或更 小。
[0028] 項(xiàng)4.根據(jù)項(xiàng)1所述的口服固體制劑，其中該細(xì)磨結(jié)晶的平均粒度為5 μ m或更小。
[0029] 項(xiàng)5.根據(jù)項(xiàng)1至4中任一項(xiàng)所述的口服固體制劑，其中該細(xì)磨結(jié)晶的平均粒度為 1 μπι或更大。
[0030] 項(xiàng)6. -種用于產(chǎn)生口服固體制劑的方法，該方法包括以下步驟：
[0031] (1)將阿立哌唑水合物結(jié)晶研磨成一種平均粒度為15 μ m或更小的細(xì)磨結(jié)晶；并 且
[0032] (2)將該獲得的細(xì)磨結(jié)晶與一種藥學(xué)上可接受的載體混合。
[0033] 項(xiàng)7.根據(jù)項(xiàng)6所述的用于產(chǎn)生口服固體制劑的方法，其中該口服固體制劑是一種 片劑，并且該方法進(jìn)一步包括以下步驟：（3)將步驟（2)中獲得的該混合物壓成片劑。
[0034] 本發(fā)明的第二實(shí)施例使用一種通過將高吸濕性阿立哌唑無水結(jié)晶簡(jiǎn)單地研磨至 特定范圍內(nèi)的平均粒度而獲得的細(xì)磨的阿立哌唑結(jié)晶，并且可以由此提供以下口服固體制 劑，該口服固體制劑在使其靜置一定的時(shí)間段之后可以保證溶解度，并且具有相當(dāng)于包含 阿立哌唑無水結(jié)晶B的口服固體制劑的生物利用度和溶解度的高的生物利用度和溶解度。
[0035] 另外，本發(fā)明的第二實(shí)施例可以提供一種簡(jiǎn)單的產(chǎn)生方法，在該產(chǎn)生方法中，將一 種通過簡(jiǎn)單地研磨高吸濕性阿立哌唑無水結(jié)晶而獲得的細(xì)磨結(jié)晶直接用于產(chǎn)生口服固體 制劑。例如，不同于專利文獻(xiàn)2中披露的產(chǎn)生方法，可以省略用于干燥的加熱阿立哌唑水合 物A的步驟。
[0036] 本發(fā)明提供了根據(jù)項(xiàng)8至13所述的口服固體制劑，以及用于產(chǎn)生這些口服固體制 劑的方法。
[0037] 項(xiàng)8. -種口服固體制劑，包含一種通過研磨高吸濕性阿立哌唑無水結(jié)晶而獲得 的細(xì)磨結(jié)晶作為活性成分以及一種藥學(xué)上可接受的載體，該細(xì)磨結(jié)晶的平均粒度為10 ym 或更小。
[0038] 項(xiàng)9.根據(jù)項(xiàng)8所述的口服固體制劑，其中該細(xì)磨結(jié)晶的平均粒度為8 μ m或更小。
[0039] 項(xiàng)10.根據(jù)項(xiàng)8所述的口服固體制劑，其中該細(xì)磨結(jié)晶的平均粒度為6 μπι或更 小。
[0040] 項(xiàng)11.根據(jù)項(xiàng)8至10中任一項(xiàng)所述的口服固體制劑，其中該細(xì)磨結(jié)晶的平均粒度 為1 μπι或更大。
[0041] 項(xiàng)12. -種用于產(chǎn)生口服固體制劑的方法，該方法包括以下步驟：
[0042] 0- )將高吸濕性阿立哌唑無水結(jié)晶研磨成一種平均粒度為10 μ m或更小的細(xì)磨 結(jié)晶；并且
[0043] (2'）將該獲得的細(xì)磨結(jié)晶與一種藥學(xué)上可接受的載體混合。
[0044] 項(xiàng)13.根據(jù)項(xiàng)12所述的用于產(chǎn)生口服固體制劑的方法，其中該口服固體制劑是一 種片劑，并且該方法進(jìn)一步包括以下步驟：（3'）將步驟（2'）中獲得的該混合物壓成片劑。
[0045] [有益效果]
[0046] 本發(fā)明的第一實(shí)施例的效果如下。
[0047] 本發(fā)明的第一實(shí)施例可以提供以下口服固體制劑，該口服固體制劑可以按比常規(guī) 方法更簡(jiǎn)單的方式產(chǎn)生，即使在低胃酸的人體內(nèi)也展示出高生物利用度和高溶解度，并且 在使其靜置一定的時(shí)間段之后還可以保證溶解度。
[0048] 本發(fā)明的第一實(shí)施例可以進(jìn)一步提供一種用于產(chǎn)生以下口服固體制劑的簡(jiǎn)單方 法，該口服固體制劑具有高生物利用度和高溶解度，并且在使其靜置一定的時(shí)間段之后還 可以保證溶解度。
[0049] 根據(jù)本發(fā)明的第一實(shí)施例，將作為活性成分的該阿立哌唑水合物結(jié)晶的微粒的平 均粒度設(shè)定為特定的低范圍。這使得可以產(chǎn)生以下口服固體制劑，該口服固體制劑具有不 受外部環(huán)境（例如，外部濕度）影響的高溶解度，并且在使其靜置一定的時(shí)間段之后其溶解 度也不受損。
[0050] 另外，根據(jù)本發(fā)明的第一實(shí)施例的口服固體制劑在將該藥物包裝進(jìn)泡罩包裝（PTP 膜）中時(shí)不需要使用鋁袋或當(dāng)將該藥物封入瓶中時(shí)不需要使用干燥劑。
[0051] 另外，當(dāng)使用用于產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的第一實(shí)施例的口服固體制劑的方法時(shí)，通過 該方法獲得的口服固體制劑具有不受作為活性成分的阿立哌唑的吸濕性影響的高溶解度， 并且處于片劑形式的該制劑的溶解度即使在使其靜置一定的時(shí)間段之后也不受損。因此， 例如，在將該制劑形成為片劑時(shí)，可使用的方法不僅是濕粒壓縮法或包括以下步驟的類似 產(chǎn)生方法：首先制備具有受控含水量的顆粒，并且然后干燥以降低這些顆粒的含水量；而 且還可以通過其他壓縮法產(chǎn)生片劑，如直接壓縮法或干粒壓縮法。
[0052] 本發(fā)明的第二實(shí)施例的效果如下。
[0053] 本發(fā)明的第二實(shí)施例可以提供以下口服固體制劑，該口服固體制劑可以按比常規(guī) 方法更簡(jiǎn)單的方式產(chǎn)生，即使在低胃酸的人體內(nèi)也展示出高生物利用度和高溶解度，并且 在使其靜置一定的時(shí)間段之后還可以保證溶解度。
[0054] 本發(fā)明的第二實(shí)施例可以進(jìn)一步提供一種用于產(chǎn)生以下口服固體制劑的簡(jiǎn)單方 法，該口服固體制劑在使其靜置一定的時(shí)間段之后可以保證溶解度并且因此具有高生