專利名稱：經(jīng)眼部遞送腎上腺素能劑的持續(xù)釋放系統(tǒng)和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及向眼部持續(xù)遞送藥物的領(lǐng)域，尤其是涉及通過向眼部持續(xù)遞送腎上腺素能劑，治療和/或預(yù)防諸如與青光眼或者使用皮質(zhì)類固醇相關(guān)的眼內(nèi)壓升高。
背景技術(shù)：
1.腎上腺素能劑青光眼是世界上發(fā)達(dá)國(guó)家中失明的首要原因之一。青光眼的主要病理特征是眼內(nèi)壓升高。目的在于降低眼內(nèi)壓的外科手術(shù)和/或藥物是青光眼的最常用療法。目前使用的主要藥物療法是施用縮瞳藥(例如，毛果蕓香堿，卡巴膽堿以及依可碘酯(echothiophate))，其開放小梁網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)增加流出眼睛液體流的速率；PGF-2α類似物(例如，烏諾前列酮，travoprost，bimatoprost以及拉坦前列素)，其增強(qiáng)色素層鞏膜(uveoscleral)流出量；以及碳酸酐酶抑制劑(例如，乙酰唑胺，甲醋唑胺以及多佐胺)，其降低流入眼睛的流體流動(dòng)速率。
腎上腺素能劑也同樣被證實(shí)可用于治療眼內(nèi)壓升高。β-腎上腺素能拮抗劑以及α1-以及α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑都是患青光眼個(gè)體的藥方，以及控制或防止眼激光手術(shù)后常常發(fā)生的眼內(nèi)壓升高。典型的α2-激動(dòng)劑(例如，地匹福林，溴莫尼定)在睫狀突水平降低交感神經(jīng)系統(tǒng)的正常彈性，其導(dǎo)致水狀體合成的減少。另一種α-腎上腺素受體激動(dòng)劑，阿可樂定據(jù)報(bào)道顯示α1以及α2-腎上腺素受體活性，并且已經(jīng)開發(fā)了至少一種α1-腎上腺素受體激動(dòng)劑(布那唑嗪)用于治療眼內(nèi)壓升高。
β-腎上腺素能拮抗劑刺激眼睫毛的腺苷酸環(huán)化酶活性。有效降低眼內(nèi)壓的β-腎上腺素能拮抗劑的實(shí)例包括噻嗎洛爾，倍他洛爾，左倍他洛爾，左布諾洛爾，卡替洛爾，異丙腎上腺素，非諾特羅，美替洛爾以及克侖特羅。已經(jīng)開發(fā)了選擇性的(β2)以及非選擇性的(β1以及β2)拮抗劑。
大多數(shù)局部腎上腺素能劑是每日必須施用兩或三次的相對(duì)短期藥劑。此外，自我施用滴眼劑常常由于溢出而引起大部分滴劑損失掉。然后被遞送到眼表面的大部分藥物溶液被眼淚立即沖走，而且確實(shí)透角膜的該部分藥物引起最初的最高組織濃度，然后逐漸降低，以便在下次施用滴眼劑之前組織濃度可以低于引起所需藥理學(xué)效果所需的濃度。滴眼劑的可變以及間歇性局部施用，結(jié)合遵從給藥方案的患者難以預(yù)測(cè)的變化引起眼睛中局部抗-青光眼藥劑的高低濃度循環(huán)，以及眼內(nèi)壓的可能循環(huán)。因?yàn)橛裳蹆?nèi)壓升高所引起對(duì)視神經(jīng)的損害可以累計(jì)，理想的治療將是一直在眼睛中保持治療有效量的藥物。
局部的β-腎上腺素能封阻劑可被系統(tǒng)吸收，并且對(duì)具有嚴(yán)重心肌功能損傷的病人，可以抑制保持足夠心輸出量所必需的交感神經(jīng)刺激效應(yīng)。此外，支氣管以及細(xì)支氣管中β-腎上腺素受體的阻滯可以引起來(lái)自非對(duì)抗副交感神經(jīng)活性的顯著增加的氣道阻力。這樣的效果對(duì)患有哮喘或其它支氣管痙攣病癥的病人具有潛在的危險(xiǎn)性。由于患有哮喘的病人支氣管痙攣引起的死亡以及與心力衰竭相關(guān)的死亡的例子據(jù)報(bào)道與使用局部腎上腺素能劑相關(guān)。
2.眼部藥物給藥裝置某些適合于施用藥物到眼部的持續(xù)釋放裝置以及制劑已經(jīng)在先描述于授權(quán)給Cohan以及Diamond的美國(guó)專利6,196,993中，描述了設(shè)計(jì)用于植入眼睛的淚小管的眼用插入物。這種裝置包括內(nèi)部的儲(chǔ)藥裝置，并且特征在于通過其擴(kuò)散藥物的表面開口。適于置于下眼瞼以及眼睛之間的持續(xù)釋放系統(tǒng)公開在授權(quán)給Ness的美國(guó)專利3,416,530以及3,618,604，授權(quán)給Zaffaroni的3,626,940，授權(quán)給Abraham的3,826,258,授權(quán)給Haddad以及Loucas的3,845,201，授權(quán)給Theeuwes等的3,845,770，授權(quán)給Michaels的3,962,414，授權(quán)給Higuchi等的3,993,071，授權(quán)給Arnold的4,014,335以及授權(quán)給Miyata的4,164,559。授權(quán)給Wong的美國(guó)專利5,824,072描述了設(shè)計(jì)用于植入例如脈絡(luò)膜的儲(chǔ)藥裝置以及聚合物基質(zhì)眼部植入物。授權(quán)給Gwon等的美國(guó)專利5,476,511描述了設(shè)計(jì)用于植入結(jié)膜底下的眼植入物。授權(quán)給Yaacobi的美國(guó)專利6,416,777描述了植入眼睛背面的鞏膜外表面上的眼植入物。
諸如如上所述的裝置一般由控制藥物擴(kuò)散的穿孔或透膜圍繞的包含藥物的儲(chǔ)藥裝置或分散在聚合物基質(zhì)中的藥物構(gòu)成。
授權(quán)給Nakada的美國(guó)專利6,027,745描述了與內(nèi)部?jī)?chǔ)藥裝置形成的接觸透鏡用于包括以及釋放藥物，以及授權(quán)給Guttag的美國(guó)專利6,368,615描述了具有共價(jià)結(jié)合于透鏡材料的可釋放藥物的接觸透鏡。
授權(quán)給Guo以及Ashton的美國(guó)專利6,217,895以及6,548,078描述了將持續(xù)釋放裝置植入玻璃腔用于釋放皮質(zhì)類固醇。授權(quán)給Smith等的美國(guó)專利5,378,475以及授權(quán)給Chen以及Ashton的美國(guó)專利5,902,598描述了含有具有兩個(gè)或多個(gè)聚合物涂層的藥物核的持續(xù)釋放裝置，所述涂層中之一是部分涂敷核以及控制藥物釋放的不透層。該裝置當(dāng)植入玻璃腔內(nèi)時(shí)裝置的狀態(tài)適于治療眼部病癥。授權(quán)給Ashton以及Pearson的美國(guó)專利5,773,019以及6,001,386描述了適于植入玻璃腔中的裝置，所述玻璃腔具有低溶解度藥物的核以及單個(gè)可透涂層。授權(quán)給Guo以及Ashton的美國(guó)專利6,375,972描述了包括含有藥物的內(nèi)核或儲(chǔ)藥裝置，不透藥物的內(nèi)管，位于管第一末端的不透構(gòu)件以及位于管第二末端，藥物通過其進(jìn)行擴(kuò)散的可透構(gòu)件。′972專利的另一實(shí)施方案包括含有圍繞內(nèi)管的擴(kuò)散端口的不透性外層，不透性構(gòu)件以及可透的構(gòu)件。
設(shè)計(jì)用于提供藥物持續(xù)釋放的裝置也應(yīng)提供控制釋放，即隨時(shí)間其將接近零次或線性釋放，以便不僅保持藥物延長(zhǎng)的釋放而且保持藥物相對(duì)固定以及治療的有效濃度。釋放的持續(xù)時(shí)間應(yīng)該足夠長(zhǎng)，以便裝置的插入物(以及在不可生物侵蝕的情況下除去已損耗的裝置)可以方便地頻繁使用。這尤其是一個(gè)難題，因?yàn)椴迦胍约俺ケ仨氂舍t(yī)護(hù)人員進(jìn)行。依賴待治療的病癥，這種裝置可以在幾周，幾年甚至幾年的時(shí)間段內(nèi)提供控制釋放。
在基質(zhì)系統(tǒng)中，藥物分散遍及聚合物基體，并且當(dāng)其溶解時(shí)進(jìn)行釋放并且擴(kuò)散出基質(zhì)。在基質(zhì)裝置中，分散在基質(zhì)中的藥物可以溶解或者分散形式存在。釋放采用溶解藥物裝置的Fickian動(dòng)力學(xué)。當(dāng)藥物分散在基質(zhì)中時(shí)，根據(jù)t1/2動(dòng)力學(xué)釋放直到基質(zhì)中的濃度降到飽和值以下，在飽和值釋放速率減慢并且觀察到Fickian釋放。為此，利用基質(zhì)系統(tǒng)可能難以實(shí)現(xiàn)零次釋放。
在某些生物可降解系統(tǒng)中，穿過基質(zhì)的擴(kuò)散極其緩慢，并且藥物被設(shè)計(jì)為只在基質(zhì)降解時(shí)才釋放。已經(jīng)證明難以使用這種方法實(shí)現(xiàn)零次釋放，因?yàn)檎w的聚合物裝置通常不能耐受零次降解，并且更通常觀察到“S”型動(dòng)力學(xué)。
當(dāng)藥物儲(chǔ)藥裝置涂敷上控制速率的透膜時(shí)實(shí)現(xiàn)接近線性的釋放。只要藥物在儲(chǔ)藥裝置中的膜透性以及溶液濃度保持恒定(例如只要在儲(chǔ)藥裝置中有不溶解的藥物)藥物擴(kuò)散穿過膜就是限速的并且恒定不變(零次)的。
盡管在這一領(lǐng)域進(jìn)行了大量努力，迄今為止生產(chǎn)的裝置在滿足下列條件方面并不理想隨時(shí)間零次延長(zhǎng)釋放，以及相對(duì)穩(wěn)定以及治療有效濃度的藥物，同時(shí)被病人以及醫(yī)護(hù)人員接受。尤其是，現(xiàn)在需要通過向眼睛施加腎上腺素能劑治療和/或預(yù)防青光眼及其它與增加眼內(nèi)壓相關(guān)的癥候的改進(jìn)方法，給藥方式滿足避免與局部施用相關(guān)的可變藥物濃度的問題同時(shí)又不引起全身性副作用。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了用腎上腺素能劑治療和/或預(yù)防諸如與青光眼或使用皮質(zhì)類固醇相關(guān)的眼內(nèi)壓增加的裝置和方法，沒有引起與局部施加藥劑相關(guān)的局部濃度的改變，并且不引起與全身性藥物相關(guān)的不良副作用。本發(fā)明提供了適合在睫狀體內(nèi)保持一或多種腎上腺素能劑治療有效濃度延長(zhǎng)時(shí)間的可插入持續(xù)釋放裝置。
本發(fā)明還提供了通過本發(fā)明的裝置向眼部局部施用一種或者多種腎上腺素能劑的方法，以及通過經(jīng)由插入本發(fā)明的裝置眼部施用一種或者多種腎上腺素能劑治療眼內(nèi)壓的方法。


圖1是根據(jù)本發(fā)明的持續(xù)釋放藥物的給藥裝置的一個(gè)實(shí)施方案的放大截面圖。
圖2是根據(jù)本發(fā)明的持續(xù)釋放藥物的給藥裝置的第二實(shí)施方案的放大截面圖。
圖3是根據(jù)本發(fā)明的持續(xù)釋放藥物的給藥裝置的第三實(shí)施方案的放大截面圖。
圖4是圖2所示實(shí)施方案沿4-4線所取的橫截面圖。
圖5是根據(jù)本發(fā)明適于插入淚管的持續(xù)釋放藥物的給藥裝置的截面圖。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了向患者眼睛的睫狀體遞送以及保持至少一種腎上腺素能劑治療量延長(zhǎng)時(shí)間段的裝置以及方法。該裝置是包括至少一種腎上腺素能劑的持續(xù)釋放給藥裝置，其可以保持睫狀體內(nèi)腎上腺素能劑的治療有效濃度延長(zhǎng)的時(shí)間。該方法包括將這種裝置插入或接近于患者的眼睛，以便向睫狀體遞送腎上腺素能劑。
本發(fā)明的裝置可適于插入眼睛以及眼瞼，優(yōu)選下眼瞼之間。在其它的實(shí)施方案中它可以適合于插入視網(wǎng)膜下的前或后房，插入脈絡(luò)膜，或插入鞏膜內(nèi)或其上。在另一實(shí)施方案中，該裝置可適合于插入淚小管。在另一實(shí)施方案中，裝置可以是接觸透鏡或眼內(nèi)透鏡，或可以結(jié)合進(jìn)或附著于接觸透鏡或眼內(nèi)透鏡。
這里使用的即使并未具體稱呼，術(shù)語(yǔ)“插入”是指以任何其他方式插入，注入，植入或施用。術(shù)語(yǔ)“插入的”是指以任何其他方式插入的，注入的，植入的或施用的。術(shù)語(yǔ)“插入”是指以任何其他方式插入，注入，植入或施用。同樣，術(shù)語(yǔ)“可插入的”是指可插入的，可注入的，可植入的或者可施用的。
在這里使用的術(shù)語(yǔ)“患者”是指人或者非-人動(dòng)物。
復(fù)合藥物(codrugs)或前體藥物可被用于以持續(xù)方式遞送腎上腺素能劑，并且可適用于本發(fā)明所述的實(shí)施方案中。在這里使用的術(shù)語(yǔ)“復(fù)合藥物”是指含有與第二分子殘基相結(jié)合的第一分子殘基和化合物，其中每一殘基以其隔離形成(例如不存在結(jié)合時(shí))，是活性劑或活性劑的前體藥物。所述殘基之間的結(jié)合可以是離子的或共價(jià)的，并且在共價(jià)結(jié)合的情況下，直接或者間接通過接頭結(jié)合。第一個(gè)分子可以相同于或不同于第二分子。本發(fā)明使用的復(fù)合藥物更全面描述在美國(guó)專利6,051,576中。
此處所述的術(shù)語(yǔ)“藥物”“藥劑”或“腎上腺素能劑”包括復(fù)合藥物，前體藥物或其藥用鹽的形式。藥用鹽包括但不限于其中化合物是堿性的硫酸鹽，鹽酸鹽等，以及其中化合物是酸性的鈉鹽。
在這里使用的“持續(xù)釋放裝置”或“持續(xù)釋放制劑”是指以控制的方式，在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)釋放藥劑的裝置或制劑。本發(fā)明其它地方所述的適于本發(fā)明的持續(xù)釋放裝置以及制劑的實(shí)例參見美國(guó)專利6,375,972，美國(guó)專利5,378,475，美國(guó)專利5,773,019，以及美國(guó)專利5,902,598。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了適于插入患者眼睛中或鄰近處的持續(xù)釋放給藥裝置，其中給藥裝置整體或者部分通過(a)包括含有至少一種腎上腺素能劑的內(nèi)部藥物核以及(b)外部的聚合物層的共-擠出形成。優(yōu)選為管狀的外層可以透，半透或不透藥物。在某些實(shí)施方案中，包括藥物的核可以通過將藥物與聚合物基質(zhì)在形成裝置之前混合形成。在此情況下，聚合物基質(zhì)可能或可能不顯著影響藥物的釋放速率。外層，與包括藥物的核混合的聚合物，或兩者都可以是可生物侵蝕的。共-擠出制品可以被分割成多個(gè)給藥裝置。裝置可以不涂敷涂層，以便它們的相應(yīng)末端開口，或者裝置可以涂有例如，其它的可透，半透性或不透藥物的聚合物層。
如美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)10/428,214以及Guo等2003年9月11日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)，名為“Bioerodible Sustained Release DrugDelivery Systems”所述，上述討論的共-擠出實(shí)施方案可以通過將聚合材料遞送到第一擠出裝置，將至少一種藥物遞送到第二擠出裝置，共-擠出包括聚合材料以及藥物的團(tuán)塊，以及將團(tuán)塊形成至少一種共-擠出給藥裝置進(jìn)行制備，所述給藥裝置包括包含藥物的核以及包括聚合材料的外層。在某些實(shí)施方案中，轉(zhuǎn)送到第二擠出裝置的藥物與至少一種聚合物混合。至少一種聚合物可以是可生物侵蝕的聚合物，諸如多(乙酸乙烯酯)(PVAC)，聚己酸內(nèi)酯(PCL)，聚乙二醇(PEG)或者多(外消旋丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)。在某些實(shí)施方案中，藥物以及至少一種聚合物以粉末形成混合。
外層可以不透，半透或者可透分散于包括藥物的內(nèi)核內(nèi)的藥物，并且可以包括任何生物相容聚合物，諸如PCL，乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA)，聚烷基氰基丙烯酸酯(polyalkyl cyanoacralate)，聚氨酯，尼龍或者PLGA或者這些的任何共聚物。在某些實(shí)施方案中，外層為可經(jīng)輻射固化的。在某些實(shí)施方案中，外層含有至少一種藥物，其與內(nèi)核中所使用的藥物相同或者不同。
雖然共擠出可用于形成本發(fā)明的裝置，也可以使用其它的技術(shù)。例如，核可以傾注入預(yù)先形成的具有一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明特性的管中。
在某些實(shí)施方案中，給藥裝置(通過任何可能技術(shù)形成的)為管狀的形式并且可以分割成多個(gè)較短的產(chǎn)品。在某些實(shí)施方案中，許多較短的產(chǎn)品可以涂有一或多個(gè)附加層，包含至少一種可透腎上腺素能劑的層，可以半透性這種藥物的層以及可生物侵蝕的層。附加層可以包含任何生物相容的聚合物，諸如PCL，EVA，聚烷基氰基丙烯酸酯(polyalkyl cyanoacralate)，聚氨酯，尼龍或者PLGA或者所有這些的共聚物。
分別適于形成外層以及包括藥物的內(nèi)核的材料為數(shù)眾多。在這方面，美國(guó)專利6,375,972描述了用于形成可插入共-擠出給藥裝置的合適材料，該材料包含在那些可用作外層以及包括藥物的內(nèi)核的材料中。優(yōu)選地，選擇可以擠出而不必負(fù)面影響指定特性的用于本發(fā)明某些實(shí)施方案的材料。例如，選擇在通過擠出裝置加工后不透或者保持不透藥物藥物的那些材料。類似地，優(yōu)選的生物相容材料當(dāng)給藥裝置完全構(gòu)建好后將和患者的生物學(xué)組織接觸。合適的材料包含PCL，EVA，PEG，多(乙酸乙烯酯)(PVA)，多(乳酸)(PLA)，多(羥基乙酸)(PGA)，PLGA，聚烷基氰基丙烯酸酯(polyalkyl cyanoacralate)，聚氨酯，尼龍或者其共聚物。在包含乳酸單體的聚合物中，乳酸可以是D-，L-或者D-以及L-異構(gòu)體的任一混合物。
形成包括藥物的內(nèi)核的材料的選擇包括另外的考慮。本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易理解，擠出裝置通常包含一或多種加熱器以及一或多種螺旋驅(qū)動(dòng)器，活塞或者其它的壓力產(chǎn)生裝置；實(shí)際上，可能是為了使擠出機(jī)增加被擠出物質(zhì)的溫度，流體壓力或者兩者的目的。當(dāng)包括在通過擠壓機(jī)加工并且擠出的物質(zhì)中的藥物活性藥物受熱和/或暴露于高壓時(shí)可能存在困難。當(dāng)藥物本身被固定在聚合物基質(zhì)中時(shí)的這種難度可能復(fù)雜化，因此聚合物材料也與擠出機(jī)中的藥物進(jìn)行混合并且加熱和/或密封。選擇的材料應(yīng)該滿足在包括藥物的內(nèi)核中藥物的活性當(dāng)插入患者體內(nèi)時(shí)足以產(chǎn)生預(yù)期效果。此外，當(dāng)藥物與聚合物混合用于在擠出后形成基質(zhì)時(shí)，優(yōu)選形成基質(zhì)的聚合物材料以便藥物不會(huì)被基質(zhì)去穩(wěn)定化。優(yōu)選地，基質(zhì)的選擇滿足擴(kuò)散穿過基質(zhì)對(duì)腎上腺素能劑從基質(zhì)的釋放速率沒有影響。
選擇制備產(chǎn)品的材料在給藥裝置釋放藥物期間是穩(wěn)定的?？梢匀芜x材料，以便在給藥裝置釋放腎上腺素能劑預(yù)定時(shí)間后，給藥裝置在原位受侵蝕，即生物侵蝕。也可以考慮給藥裝置的期望使用期限選擇材料，所選材料穩(wěn)定并且不顯著地受侵蝕，并且材料的孔徑大小不改變。在使用基質(zhì)與藥物核的某些實(shí)施方案中，基質(zhì)是可生物侵蝕的，而在其它實(shí)施方案中基質(zhì)是不能生物侵蝕的。
包括藥物的內(nèi)核基質(zhì)的選擇必須滿足兩個(gè)功能不管是通過壓縮，擠壓，共擠壓或者其它的方法可以很容易制造核；以及抑制或者防止核的藥物由于遷移到生物分子的基質(zhì)中而被分解。包括藥物的內(nèi)核的基質(zhì)抑制并且優(yōu)選地防止酶，蛋白及其它物質(zhì)通過進(jìn)入包括藥物的核，所述核將在藥物有機(jī)會(huì)從裝置釋放出之前將其裂解。當(dāng)核空時(shí)，基質(zhì)可以變軟并且分解。然后，外層將暴露于里外來(lái)自水以及酶促作用的降解。具有較高溶解度的藥物優(yōu)選地連接形成低溶解度共軛物；或者可以將藥物連接在一起形成足夠大的或者足夠不溶的分子保持基質(zhì)中。
除一或多種腎上腺素能劑以及基質(zhì)形成聚合物之外，包括藥物的內(nèi)核可以包含任何生物材料諸如脂質(zhì)(包含長(zhǎng)鏈脂肪酸)以及蠟，抗-氧化劑，以及有時(shí)的釋放改性劑(例如，水)。這些材料應(yīng)該是生物相容的并且在制作過程中保持穩(wěn)定。在某些實(shí)施方案中，活性藥物，聚合物以及生物材料的混合物應(yīng)該在期望的加工條件下是可以擠出的。形成基質(zhì)的聚合物或者任何所使用的生物材料將能攜帶足夠量的活性藥物，在期望的時(shí)間段內(nèi)產(chǎn)生有效治療作用。同樣優(yōu)選的是用作藥物載體的材料對(duì)腎上腺素能劑的活性沒有有害作用。
在某些實(shí)施方案中，基質(zhì)聚合物的選擇滿足來(lái)自基質(zhì)的藥物的釋放速率至少在某種程度上由藥物的理化性質(zhì)，而不是由基質(zhì)的特性進(jìn)行確定。基質(zhì)的pH的選擇應(yīng)該可以改變藥物的釋放速率。例如，當(dāng)藥物為游離的-堿形式時(shí)，基質(zhì)可包含堿性的部分，例如具有比藥物更高的pKa，從而減緩質(zhì)子化速率并且最終減緩藥物的釋放速率。基質(zhì)也可具有pKa比游離堿藥物的pKa更小但相對(duì)接近的部分。在這種實(shí)施方案中的任一種中，基質(zhì)起到作為游離堿藥物的質(zhì)子化及最終其從裝置釋放的緩沖液的作用。另外，可通過加入堿性添加劑或使用磷酸鹽或其它標(biāo)準(zhǔn)緩沖液改變基質(zhì)的pH微環(huán)境，從而控制藥物的質(zhì)子化及其從基質(zhì)的擴(kuò)散。在某些實(shí)施方案中，選擇基質(zhì)以通過游離堿藥物的質(zhì)子化速率控制藥物的持續(xù)釋放，由此藥物擴(kuò)散穿過基質(zhì)對(duì)來(lái)自基質(zhì)的藥物釋放速率沒有影響。
在某些實(shí)施方案中，藥物可同時(shí)包含在外層中。這可與最初的破裂提供雙相的釋放，因此當(dāng)這種系統(tǒng)最先放置于體內(nèi)時(shí)，總釋放藥物的顯著部分被從外層釋放。隨后，更多的藥物從包含藥物的內(nèi)核釋放。包括在外層中的藥物可以是與核內(nèi)部相同的藥物，包含一或多種腎上腺素能劑。或者，包括在外層中的藥物可以不同于包括在核內(nèi)的藥物。
如本發(fā)明描述的共-擠出實(shí)施方案的某些實(shí)例所述，應(yīng)該理解各種各樣的材料可用于外層以實(shí)現(xiàn)不同的釋放速率分布。例如，如上述′972專利中所述，外層可以被可透或者不能透的附加層圍繞，或者本身可由可透的或者半透材料形成。因此，本發(fā)明的共-擠出裝置可以利用’972專利中充分描述的技術(shù)以及材料被提供一或多種外層。通過使用可透的或者半透性的材料，核中的藥物可以不同的速率釋放。此外，甚至被認(rèn)為不能透的材料在某種情況下也可以允許核中藥物或者其它活性劑的釋放。因此，外層的透性可以有助于藥物隨著時(shí)間的釋放速率，并且可以用作控制所開發(fā)裝置隨時(shí)間的釋放速率的參數(shù)。
在某些實(shí)施方案中，外層中的藥劑具有小于約1×10-10cm/s的透系數(shù)。在其它的實(shí)施方案中，外層中的透系數(shù)大于1×10-10cm/s，乃至大于1×10-7cm/s。某些實(shí)施方案中，透系數(shù)至少為1×10-5cm/s，乃至至少1×10-3cm/s，或者至少1×10-2cm/s。
此外，裝置可以分割成具有例如圍繞包括藥物的內(nèi)核的不可透的外層的裝置，每一部分任選地另外涂敷半透性或者透性層以控制穿過其暴露末端的釋放速率。類似地，圍繞裝置的外層或者一或多種附加層可以已知的速率生物侵蝕，以便在某一段時(shí)間后沿著管的一些或者所有長(zhǎng)度或者其一端或者兩端暴露核材料。因此，應(yīng)該理解，使用用于圍繞共-擠出裝置的外層和一或多種附加層的不同材料，可以控制所開發(fā)裝置的遞送速率實(shí)現(xiàn)各種釋放速率分布。
如美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/483,316中更全面描述的，某些實(shí)施方案提供了含有內(nèi)核或者儲(chǔ)藥裝置(“內(nèi)核”)的聚合物藥物遞送系統(tǒng)(“聚合物系統(tǒng)”)，所述內(nèi)核或者儲(chǔ)藥裝置包含治療有效量的藥劑，不可透，微弱透或者部分透藥劑的第一涂層以及任選地可透或者半透藥劑的第二涂層。也可以任選使用附加層。
在某些實(shí)施方案中，包含藥物的內(nèi)核具有生物相容的液體以及生物相容的固體組分，其中生物相容的固體比生物相容的液體更少溶解于生理液體中。生物相容的液體可以是親水的，疏水的或者兩親的；可以是聚合物或者非聚合的。這種液體也可以是生物相容的油類。在某些實(shí)施方案中，生物相容的固體(例如，可生物侵蝕的聚合物)溶解，懸浮或者分散在生物相容的液體中(形成“生物相容的核組分”)。至少諸如腎上腺素能劑的一種藥劑也分散，懸浮或者溶于生物相容的核組分中。
圍繞內(nèi)核的第一涂層是不可透的，微少或者可部分透的聚合物，并且可以具有一或多種擴(kuò)散端口或者氣孔(“端口”)的特征，從而可以使藥物從核擴(kuò)散出系統(tǒng)。從這種系統(tǒng)釋放藥物的速率可以受到下列因素的控制藥物基質(zhì)在內(nèi)核(如下所述)中的透性，生物相容的核組分中藥劑的溶解度，生物相容的核組分中藥劑的熱力學(xué)活性，從內(nèi)核到生物流體的藥劑的電勢(shì)梯度，擴(kuò)散端口的尺寸，和/或第一或者第二涂層的透性。
第一涂層包含至少一種聚合物并且優(yōu)選地可生物侵蝕，但是也可以不能生物侵蝕。第一涂層覆蓋至少部分但是優(yōu)選地并非所有的內(nèi)核表面，使至少一個(gè)開口作為擴(kuò)散端口，藥劑可以穿過其進(jìn)行擴(kuò)散。如果使用第二涂層，它可以部分地覆蓋或者覆蓋基本上所有的第一涂層以及內(nèi)核，并且其對(duì)藥劑的透性可以使藥劑擴(kuò)散入圍繞的液體中。除了或者作為提供一或多種擴(kuò)散端口的替換物，第一涂層此外包括可被體內(nèi)侵蝕的非-聚合物的組分，或者它可以包括兩種或多種不同的聚合物(例如，具有不同的單體單位，不同的分子量，不同的交聯(lián)度，和/或單體單位的不同摩爾比率)，其中至少一種可被體內(nèi)侵蝕，因此植入第一涂層后其本身能夠演變成可以使活性劑擴(kuò)散的釋放端口。
各種材料可以適于形成本發(fā)明這些實(shí)施方案的涂層。優(yōu)選的聚合物基本上不溶于生理性液體。合適的聚合物可以包含天然發(fā)生或者合成的聚合物。某些示范性聚合物包括但不限于聚乙酸乙烯酯、交聯(lián)的聚乙烯醇、交聯(lián)的聚乙烯丁酸酯、乙烯丙烯酸乙酯共聚物、聚己基丙烯酸乙酯、聚氯乙烯、聚乙烯醇縮醛、增塑的乙烯-乙烯基乙酸酯共聚物、乙烯氯乙烯共聚物、聚乙烯酯、聚乙烯丁酸酯、polyvinylformal、聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龍、增塑的軟尼龍、增塑的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚偏氯乙烯、聚丙烯腈、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、聚三氟氯乙烯、氯化聚乙烯、聚(1，4-亞異丙基二苯撐碳酸酯)、偏二氯乙烯、丙烯腈共聚物、氯乙烯-丁烯二酸二乙酯共聚物、硅酮橡膠，醫(yī)用級(jí)的聚二甲硅氧烷、乙丙橡膠、硅氧烷-碳酸酯共聚物、偏二氯乙烯-氯乙烯共聚物、氯乙烯-丙烯腈共聚物和偏二氯乙烯-丙烯腈共聚物。
如上所述，當(dāng)應(yīng)用時(shí)，生物相容的核組分包含至少一種生物相容的固體(例如，可生物侵蝕的聚合物)，其至少部分溶解，懸浮或者分散在生物相容的聚合或者非聚合的液體或者生物相容的油類中。此外，生物相容的固體對(duì)于生理性液體更易溶于生物相容的液體或者油類，因此當(dāng)裝置與生理性液體接觸時(shí)，生物相容的核組分沉淀或者經(jīng)受相位轉(zhuǎn)變。內(nèi)核可以作為凝膠遞送。優(yōu)選地作為微?；蛘咴谂c水或者生理性液體接觸后轉(zhuǎn)變成凝膠的液體進(jìn)行遞送。在一些實(shí)施方案中，非聚合的液體可以包含游離堿形式的藥物。
在某些實(shí)施方案中，生物相容的核組分的生物相容的液體是親水的(例如，PEG，cremophor，聚丙二醇，甘油單油酸酯等)，疏水的或者兩親的。在某些實(shí)施方案中，所述液體可以是單體，聚合物或者其混合物。如果使用，生物相容的油類可以是芝麻油，miglyol等等。
在某些實(shí)施方案中，可注射的液體可以在注射后經(jīng)受相位轉(zhuǎn)變以及在原位轉(zhuǎn)化成凝膠遞送介質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，內(nèi)核中的至少一種聚合物可以在暴露于生理性液體后從包含藥物的液相轉(zhuǎn)變成藥物灌注的膠體相。基于原位膠凝組合物的技術(shù)描述在美國(guó)專利4,938,763，5,077,049，5,278,202，5,324,519，以及5,780,044，所有的內(nèi)容都適合于本發(fā)明的這種實(shí)施方案。在某些實(shí)施方案中，生物相容的核組分的生物相容的固體可以是例如但是不限于PLGA。在某些實(shí)施方案中，內(nèi)核是包含至少10％藥劑，或者優(yōu)選超過50％藥劑或者，更優(yōu)選地超過75％藥劑的粘軟膏。
在某些實(shí)施方案中，內(nèi)核包括含有下列成分的原位凝膠給藥制劑(a)多于一種的腎上腺素能劑；(b)液體，半固體或者蠟PEG；以及(c)溶解，分散或者懸浮在PEG中的生物相容的以及可生物侵蝕的聚合物。制劑可以任選地同時(shí)包含添加劑，諸如造孔劑(例如，糖，鹽以及水溶性聚合物)，以及釋放速率改性劑(例如，甾醇，脂肪酸，甘油酯，等)。如美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)60/482,677更全面描述的，這種與水或者體液接觸的制劑經(jīng)歷將PEG換為水，引起聚合物和藥物的沉淀并且隨后形成在其中結(jié)合藥物的膠體相。藥物隨后從凝膠擴(kuò)散經(jīng)過延長(zhǎng)的時(shí)間段。
“液體”PEG是在20-30℃以及環(huán)境壓力下為液體的聚乙二醇。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，液體PEG的平均分子量在約200以及約400g/mol之間。PEG可以是線性或者可以是可生物吸收的分支PEG，例如如美國(guó)專利申請(qǐng)2002/0032298所述。在某些其它實(shí)施方案中，PEG可以是半固體或者蠟狀的，而在這樣情況下分子量可能較大，例如3,000到6,000amu。很清楚含有半固體以及蠟狀PEGs的組合物可能不能進(jìn)行注射，并且因此可通過其他方式植入。
在某些實(shí)施方案中，腎上腺素能劑溶于PEG，而在其它的實(shí)施方案中，藥物以固體顆粒的形式分散或者懸浮在PEG中。在其他的實(shí)施方案中，藥物可以封裝或者結(jié)合進(jìn)粒子，諸如微球體，納米球體，脂質(zhì)體，脂質(zhì)球，膠束等，或者可以共軛結(jié)合到聚合物載體。任一這種粒子優(yōu)選小于約500微米直徑，更優(yōu)選地小于約150微米。
溶解，分散或者懸浮在上述制劑的PEG中的聚合物可以是溶于或者與PEG混溶的任一生物相容的PLGA聚合物，并且較不溶于水。其優(yōu)選地不溶于水并且優(yōu)選地是可生物侵蝕的聚合物。包含丙交酯-以及乙交酯-的聚合物的羧基末端可以任選地例如通過酯化作用加帽，并且羥基末端可以任選地例如通過醚化或者酯化作用加帽。優(yōu)選地，聚合物是丙交酯∶乙交酯的摩爾比在20∶80以及90∶10之間，更優(yōu)選地在50∶50以及85∶15之間的PLGA。
術(shù)語(yǔ)“可生物侵蝕”的含義和“生物可降解的”是一樣的并且可以是現(xiàn)有技術(shù)公知的。其包含諸如在這里描述的在使用期間降解的聚合物，組合物以及制劑?？缮锴治g的聚合物通常不同于不能生物侵蝕的聚合物因?yàn)榍罢呖梢栽谑褂闷陂g降解。在某些實(shí)施方案中，這種應(yīng)用包括體內(nèi)應(yīng)用，諸如體內(nèi)療法，以及在其它的某些實(shí)施方案中這種應(yīng)用包括體外應(yīng)用。通常，歸因于生物侵蝕性的降解包括將可生物侵蝕的聚合物降解為其組分亞單位，或者例如通過生化過程將聚合物降解為較小的非-聚合物的亞基。在某些實(shí)施方案中，生物侵蝕可以通過在身體內(nèi)水和/或其它的化學(xué)物或者兩者存在下通過酶介導(dǎo)降解發(fā)生。
本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)“生物相容的”以及“生物適合性”是現(xiàn)有技術(shù)公知的并且是指對(duì)象本身對(duì)宿主(例如動(dòng)物或者人)無(wú)毒，又不，在中毒濃度以產(chǎn)生副產(chǎn)品(例如單體的或者寡聚的亞單位或者其它的副產(chǎn)品)的速率降解(如果降解的話)，引起宿主的炎癥或者刺激，或者誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。沒有必要任一受試者組合物100％的純度是生物相容的。因此，受試者組合物可以包括99％，98％，97％，96％，95％，90％，85％，80％，75％乃至更低的生物相容劑，例如，包含在這里描述的聚合物及其它材料以及賦形劑并且仍然是生物相容的。
在某些實(shí)施方案中，聚合物系統(tǒng)被注入或者插入生理系統(tǒng)(例如患者)。注射或者插入后，聚合物系統(tǒng)將接觸水或者將進(jìn)入聚合物系統(tǒng)并且接觸內(nèi)核的緊鄰圍繞的生理液體。在某些實(shí)施方案中，核材料的選擇滿足產(chǎn)生降低(并且由此進(jìn)行控制)藥劑從聚合物系統(tǒng)釋放速率的基質(zhì)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥劑從聚合物系統(tǒng)的釋放速率主要受到藥劑在基質(zhì)中透性或者溶解度的限制。然而，釋放速率可以受到各種其它的特性或者因素的控制。例如，但是不限于，釋放速率可以受到擴(kuò)散端口的尺寸，聚合物系統(tǒng)第二涂層的透性，內(nèi)核的物理特性，內(nèi)核或者所述核組分的溶解速率，或者藥劑在緊鄰圍繞聚合物系統(tǒng)的生理性液體中的溶解度的控制。
在某些實(shí)施方案中，藥劑的釋放速率可以主要受到任何上述特性的限制。例如，在某些實(shí)施方案中藥劑的釋放速率可以主要受到擴(kuò)散端口的尺寸的控制乃至限制。根據(jù)藥劑期望的遞送速率，第一涂層可以僅僅涂敷小部分的內(nèi)核表面面積用于藥劑的釋放速率更快(即，擴(kuò)散端口)相對(duì)大)，或者可以涂敷內(nèi)核的較大表面面積用于減慢藥劑的釋放速率(即，擴(kuò)散端口相對(duì)小)。
對(duì)于更快的釋放速率，第一涂層可以涂敷直到約內(nèi)核表面面積的10％。在某些實(shí)施方案中，內(nèi)核大約5-10％的表面面積涂敷有第一涂層用于更快的釋放速率。
如果第一涂層覆蓋至少25％的內(nèi)核表面面積，優(yōu)選地至少50％的表面面積，更優(yōu)選地至少75％，乃至大于85％或者95％的表面面積，某些實(shí)施方案可以實(shí)現(xiàn)所希望的持續(xù)釋放。在某些實(shí)施方案中，尤其是當(dāng)藥劑易溶于生物相容的核組分以及生物流體中時(shí)，如果第一涂層覆蓋至少98％或者99％的內(nèi)核將可以實(shí)現(xiàn)最佳的持續(xù)釋放。因此，內(nèi)核表面面積的任何部分直到而不包含100％，可以涂有第一涂層，以實(shí)現(xiàn)期望的藥劑釋放速率。
第一涂層可以定位在內(nèi)核上任何地方，包括但不限于頂部，底部或者內(nèi)核的任何側(cè)面。另外，不可透層可位于裝置的頂部和側(cè)面、底部和側(cè)面、或頂部和底部、或相對(duì)的側(cè)面上、或頂部、底部或側(cè)面的任何組合。本發(fā)明所述的涂層可以同時(shí)覆蓋所有方面上的內(nèi)核同時(shí)暴露相對(duì)小的位置作為端口。
第一涂層的組合物的選擇需要滿足可以使上述控制釋放進(jìn)行。第一層的優(yōu)選組合物可以根據(jù)諸如活性劑，藥劑的期望釋放速率以及施用方式的因素改變?；钚詣┑耐恍苑浅Ｖ匾?，因?yàn)槿绻褂玫诙繉拥脑捚浞肿哟笮≈辽僭谀撤N程度上可以決定其釋放入第二涂層的速率。
在某些這種實(shí)施方案中，藥劑從內(nèi)核的釋放速率可以受到第二涂層透性的削弱。在某些實(shí)施方案中，第二涂層可以自由透藥劑。在某些實(shí)施方案中，第二涂層半透藥劑。在某些實(shí)施方案中，藥劑在第二涂層具有小于約1×10-10cm/s的透系數(shù)。在其它實(shí)施方案中，第二涂層中的透系數(shù)大于1×10-10cm/s，乃至大于1×10-7cm/s。在某些實(shí)施方案中，在第二層透中的系數(shù)至少為1×10-5cm/s，乃至至少1×10-3cm/s，或者至少1×10-2cm/s。
在某些實(shí)施方案中，內(nèi)核經(jīng)歷相位變化并且在將聚合物系統(tǒng)插入生理系統(tǒng)后轉(zhuǎn)變成凝膠。相位變化可以降低藥劑從內(nèi)核的釋放速率。例如，當(dāng)至少部分內(nèi)核首先以液體提供并且轉(zhuǎn)變成凝膠時(shí)，生物相容的核組分的膠體相可以比藥劑對(duì)液相對(duì)更弱可透。在某些實(shí)施方案中，膠體相中生物相容的核組分比液相對(duì)藥劑弱可透至少10％，乃至至少25％。在其它的實(shí)施方案中，沉淀的生物相容的固體比生物相容的液體對(duì)藥劑弱可透至少50％乃至至少75％。在某些實(shí)施方案中，內(nèi)核與生理性液體的相互作用可以改變核中藥劑的溶解性。例如，內(nèi)核比與生理性液體相互作用之前對(duì)藥劑溶解性低至少10％乃至至少25％。在其它的實(shí)施方案中，膠體相溶解性低至少50％乃至至少75％。
在某些實(shí)施方案中，內(nèi)核的生物相容的固體和/或液體組分的溶解速率可以影響藥劑的釋放速率。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)生物相容的核組分被侵蝕或者溶解時(shí)，藥劑的釋放速率可以增加。例如，小于約10％的生物相容的核組分可以在約6小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)被侵蝕。在這段時(shí)間，可以增加藥劑的釋放速率小于約10％。在某些實(shí)施方案中，生物相容的核組分可以被更慢侵蝕或者溶解(例如在約24小時(shí)，乃至幾天，幾周乃至幾個(gè)月的時(shí)間段內(nèi)小于約10％)。在某些實(shí)施方案中，這種侵蝕可以更快速發(fā)生(例如，在約6小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)大于約10％，在某些實(shí)施方案中在約6小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)甚至大于25％)。
在某些實(shí)施方案中，藥劑從內(nèi)核的釋放速率可以受到核的藥劑和生物相容的固體組元的比率(也稱為“藥物負(fù)載”)的控制。通過改變藥物負(fù)載，可以獲得不同的釋放速率分布。增加藥物負(fù)載可以增加釋放速率。對(duì)于減慢的釋放分布，藥物負(fù)載可以小于10％并且優(yōu)選地小于5％。對(duì)于更快的的釋放分布，藥物負(fù)載可以超過10％并且優(yōu)選地超過20％乃至大于50％。
因此，本發(fā)明藥劑的釋放速率可以主要受到任一上述特性或者任何其它因素的限制。例如，但是不限于，釋放速率可以受到擴(kuò)散端口的尺寸和/或位置，聚合物系統(tǒng)第一或者第二涂層的透性或者其它的特性，內(nèi)核的物理特性，生物相容的核組分的溶解速率，內(nèi)核內(nèi)藥劑的溶解性，藥劑在緊鄰圍繞聚合物系統(tǒng)的生理性液體中的溶解度等等的控制。
在這里使用的短語(yǔ)“受到...的限制”是指與以藥劑從發(fā)明的系統(tǒng)的釋放速率的定速步驟相關(guān)的因素。例如，但是不限于，當(dāng)釋放速率(例如，定速步驟)源于基質(zhì)的特性(例如，擴(kuò)散端口的大小)時(shí)，釋放速率也稱作“主要受到這種特性的限制”。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的裝置利用包含治療有效量至少一種腎上腺素能劑的持續(xù)釋放制劑。這種制劑更充分描述在美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)60/442,499中。在這種實(shí)施方案中，優(yōu)選腎上腺素能藥劑是游離堿，例如作為疏水的粘性油提供。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“游離堿”是指如果將藥劑溶于水中時(shí)，具有主要以質(zhì)子化(鹽)形式存在的堿性氮部分的藥物。游離堿的共軛酸的pKa大于約4并小于約14，優(yōu)選大于約5并小于約12。非限制性地，典型地包括堿性氮的部分為胺、肼、苯胺、吡啶、脒和胍。
在其它實(shí)施方案中，藥物為質(zhì)子化酸。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“質(zhì)子化酸”是指具有能夠在水溶液中去質(zhì)子化形成鹽的部分的藥劑，其中該部分的pKa大于約4但小于約14，優(yōu)選大于約5但小于約12。非限制性地，示例性的酸性部分包括羧化物、磷酸化物、磺酰胺、硫醇、咪唑和酰亞胺。
優(yōu)選鹽形式(如質(zhì)子化酸的未質(zhì)子化形式和游離堿的質(zhì)子化形式)的腎上腺素能高度溶于水，其中優(yōu)選藥物本身如質(zhì)子化酸或游離堿在水中具有低溶解度。
如本文中討論的，游離堿形式的藥物稱為“不帶電荷的”或“電中性的”形式；當(dāng)質(zhì)子化時(shí)，該藥物稱為“帶電荷的”、“質(zhì)子化的”或“鹽”的形式。類似地，質(zhì)子化酸形式的藥及稱為“不帶電荷的”或“電中性的”形式；在其去質(zhì)子化形式中，這種藥物稱為“帶電荷的”、“去質(zhì)子化的”或“鹽”的形式。
不希望束縛于任何具體的機(jī)制，期望當(dāng)游離堿從本發(fā)明的持續(xù)釋放裝置內(nèi)核擴(kuò)散出來(lái)并在生理流體中質(zhì)子化時(shí)，在給定的生理學(xué)位置發(fā)生游離堿藥劑的釋放。在質(zhì)子化后，藥劑溶解于環(huán)境流體中。在使用質(zhì)子化酸的實(shí)施方案中，期望當(dāng)酸從內(nèi)核擴(kuò)散出來(lái)并在生理流體中去質(zhì)子化、從而使藥物迅速溶解到流體中時(shí)發(fā)生藥物的釋放。在任一個(gè)實(shí)施方案中，期望更多地通過藥劑的離子化速率(如游離堿的質(zhì)子化速率或質(zhì)子化酸的去質(zhì)子化速率)而不是通過藥物從內(nèi)核的擴(kuò)散速率或帶電荷的所釋放藥物在緊鄰環(huán)境流體中的溶解速率控制藥物的釋放速率。
在某些實(shí)施方案中，可使涂層與腎上腺素能劑形成作為基本上的均相體系，其通過將一種或多種適當(dāng)?shù)膯误w和藥劑混合、然后使單體聚合形成聚合物系統(tǒng)而形成。在這種方法中，藥劑溶解或分散在聚合物中。在其它實(shí)施方案中，將藥物混合在液態(tài)聚合物或聚合物分散體中、然后進(jìn)一步處理聚合物以形成本發(fā)明的涂層。適當(dāng)?shù)倪M(jìn)一步處理可包括與適當(dāng)?shù)慕宦?lián)劑交聯(lián)、將液態(tài)聚合物或聚合物分散體進(jìn)一步聚合、與適當(dāng)?shù)膯误w的共聚合、與適當(dāng)?shù)木酆衔锴抖吻抖喂簿鄣?。進(jìn)一步處理使藥劑截留在聚合物中，使得藥物懸浮或分散在聚合物媒介物中。
在某些實(shí)施方案中，不帶電荷形式的藥劑在水中的溶解度小于10mg/ml，甚至小于1.0mg/ml、0.1mg/ml、0.01mg/ml、或0.001mg/ml。在某些實(shí)施方案中，鹽形式的藥劑至少比不帶電荷形式的藥物在水中更易溶解10倍，甚至比不帶電形式的藥劑在水中更易溶解至少100倍、1000倍，或優(yōu)選10,000倍。
合適的腎上腺素能劑包含但不限于溴莫尼定，阿可樂定，布那唑嗪，噻嗎洛爾，倍他索洛爾，左倍他洛爾，左布諾洛爾，卡替洛爾，異丙腎上腺素，非諾特羅，美替洛爾，克侖特羅，腎上腺素以及地匹福林。
倍他洛爾 溴莫尼定 噻嗎洛爾卡替洛爾 地匹福林 布那唑嗪 阿可樂定 左布諾洛爾 異丙腎上腺素 非諾特羅 克侖特羅 美替洛爾此外合適的腎上腺素能劑的實(shí)例是普萘洛爾，異丙基腎上腺素，阿替洛爾，卡維地洛，美托洛爾，納多洛爾，索他洛爾，苯呋洛爾，噴布洛爾，拉貝洛爾，以及nipradolol。這里也可以使用心以及肺β阻斷劑，普萘洛爾，拉貝洛爾以及異丙基腎上腺素。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了適于插入或者鄰近于患者眼睛的持續(xù)釋放給藥裝置，其中給藥裝置包括(i)含有至少一種腎上腺素能劑的內(nèi)核；(ii)不透至少一種腎上腺素能劑通過的第一涂層，其具有一或多個(gè)開口，至少一種腎上腺素能劑可以穿過其進(jìn)行擴(kuò)散，并且其在體液中基本上不溶并且惰性并且與肌體組織相容；以及(iii)可透過至少一種腎上腺素能劑的一或多個(gè)附加涂層，并且其在體液中基本上不溶并且惰性并且與肌體組織相容；其中不可透的以及可透的涂層安置在內(nèi)核周圍，以便當(dāng)插入時(shí)使至少一種腎上腺素能劑從裝置的恒速釋放。這種持續(xù)釋放裝置公開在美國(guó)專利5,378,475中。
盡管美國(guó)專利’475所述的裝置解決了關(guān)于藥物釋放的許多問題，但適合于涂覆內(nèi)核的聚合物通常比較柔軟，且在生產(chǎn)均勻薄膜中會(huì)出現(xiàn)技術(shù)困難。當(dāng)試圖涂覆帶有邊緣的非球形物體時(shí)(例如圓柱形)，這一點(diǎn)尤為真實(shí)。在這種情況下，必須施加較厚的膜，以獲得連續(xù)而均勻的涂層，這明顯增大該裝置的體積?；蛘?，增加的涂膜體積可通過限制裝置的內(nèi)體積來(lái)適應(yīng)，但是此限制了可被遞送的藥物的量，潛在地限制了效力和持續(xù)時(shí)間。
裝置尺寸的問題在設(shè)計(jì)用于植眼睛或者鄰近眼睛的裝置中極其重要。較大的裝置對(duì)于植入和取出更為復(fù)雜，并且包括并發(fā)癥增加的危險(xiǎn)、更長(zhǎng)的康復(fù)或恢復(fù)周期和潛在的副作用。
上述美國(guó)專利5,902,598提供了通過將藥劑組合物加載到預(yù)先形成的殼而非試圖涂敷藥劑核解決了足夠小用于插入眼內(nèi)或者鄰近眼部的裝置的這造問題,但是采用著這方法可以發(fā)生制造難題。尤其是，緊鄰圍繞儲(chǔ)藥裝置的不透內(nèi)層通常太薄以至于殼體不能承受其自身的重量。盡管從縮小該裝置整個(gè)尺寸的觀點(diǎn)看是有效的，且盡管仍然密封儲(chǔ)藥裝置，但是此內(nèi)層的相對(duì)軟弱使其難于承擔(dān)帶有藥物的儲(chǔ)藥裝置的重量。因?yàn)榇藘?nèi)層不具有尺寸穩(wěn)定性或結(jié)構(gòu)強(qiáng)度來(lái)接受插入其中的藥物內(nèi)核而不改變形狀，因此要制造該裝置就必須使用相對(duì)固態(tài)的藥物或含藥混合物。在制造過程中將藥漿裝入不能保持其自身形狀的內(nèi)層導(dǎo)致藥漿和內(nèi)層的結(jié)合，因?yàn)樵搩?nèi)層塌陷和含藥混合物流出，所以在不損壞的情況下此結(jié)合極難處理。可制備示例性的類似物承擔(dān)用水填充塑料袋的任務(wù)。
如美國(guó)專利6,375,972中更充分描述的，在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，通過提供含有持續(xù)-釋放的藥物輸送系統(tǒng)解決了這些問題，該持續(xù)-釋放的藥物輸送系統(tǒng)含有一個(gè)包含含有至少一種腎上腺素能劑的藥物核的內(nèi)部?jī)?chǔ)藥裝置，以及一個(gè)基本上不能透過該藥物的內(nèi)管蓋子且其覆蓋至少一部分的藥物核。術(shù)語(yǔ)“基本上不能透的”，是指該層不允許腎上腺素能劑以如果它完全地覆蓋藥物核足以影響眼內(nèi)壓的速率通過。相反，可透層將允許腎上腺素能劑由裝置以足以影響眼內(nèi)壓的速率通過?？梢岳斫獗景l(fā)明實(shí)施的前題為穿過可透層的擴(kuò)散比穿過基本上不可透層的擴(kuò)散更快。
內(nèi)管蓋子的大小和形成材料使其能夠支撐其自身的重量，賓且其具有第一和第二末端，以使管蓋乙基兩個(gè)末端固定含有儲(chǔ)藥裝置的內(nèi)部空間。一個(gè)基本上不透件位于第一末端，上述不透件防止腎上腺素能劑通過上述第一末端流出上述儲(chǔ)藥裝置；并且一個(gè)可透件位于上述第二末端，上述可透件允許腎上腺素能劑通過第二末端擴(kuò)散到上述儲(chǔ)藥裝置之外。
此實(shí)施方案的藥物儲(chǔ)藥裝置具有一個(gè)由裝置的管壁及其末端所限定的空間。儲(chǔ)藥裝置可填充一或多種液體藥物核組合物；包括但不限于，溶液，懸浮液，漿液，糊劑，或其它的包含腎上腺素能劑的非-固體藥物制劑。儲(chǔ)藥裝置也可填充含有至少一種腎上腺素能劑的非-液體(例如，樹膠，凝膠，或固體)藥物核。
總之，可以理解腎上腺素能劑隨著時(shí)間由裝置釋放，藥物溶解時(shí)自然侵蝕的非-液體藥物核將不會(huì)繼續(xù)至完全占據(jù)儲(chǔ)藥裝置的體積。申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有空間穩(wěn)定性并且能夠支撐其自身重量的管可接受藥物核，且當(dāng)藥物釋放時(shí)不改變形狀，并保持其結(jié)構(gòu)完整性。因?yàn)閮?chǔ)藥裝置由相對(duì)剛性的管殼限定，儲(chǔ)藥裝置將會(huì)保持其形狀和大小，因此裝置在發(fā)生藥物擴(kuò)散的區(qū)域不會(huì)變化。如下式所描述的，恒定的擴(kuò)散面積有利于恒速的藥物釋放。
在制造中使用足夠堅(jiān)硬的管材支撐儲(chǔ)藥裝置，明顯使得管子和儲(chǔ)藥裝置的處理更加容易，因?yàn)樵摴茏油耆纹渥陨碇亓亢蛢?chǔ)藥裝置的重量，甚至是儲(chǔ)藥裝置為固態(tài)時(shí)。本發(fā)明所用的預(yù)成形管子不是單一涂層的，因?yàn)橥繉硬荒茴A(yù)成形并支撐其自身重量。另外，此剛性結(jié)構(gòu)可以采用將藥漿吸入管內(nèi)的方法，能夠有助于制造較長(zhǎng)的圓柱形裝置。再進(jìn)一步，因?yàn)楦鶕?jù)本發(fā)明的實(shí)施方案制造該裝置相對(duì)容易，所以在一個(gè)裝置中可以采用一個(gè)儲(chǔ)藥裝置，任選包含一種以上的藥物。
在應(yīng)用本發(fā)明的過程中，雖然藥物核的大小和/或形狀隨著藥物的溶解和從儲(chǔ)藥裝置中擴(kuò)散出去而變化，所以保持該儲(chǔ)藥裝置的管子應(yīng)具有足夠的強(qiáng)度和剛性，以保持一個(gè)恒定的擴(kuò)散區(qū)域，從而使得自儲(chǔ)藥裝置的擴(kuò)散速率基本上不會(huì)因?yàn)樗幬锖说某叽缱兓淖?。作為例子而非限制，一種確認(rèn)該管子的剛性是否足夠的示范性方法是，根據(jù)本發(fā)明制成一個(gè)裝置，并測(cè)量藥物在一段時(shí)間內(nèi)自儲(chǔ)藥裝置的擴(kuò)散速率。如果在特定的時(shí)間擴(kuò)散速率的變化超過基于橫跨裝置的化學(xué)電勢(shì)所預(yù)期的擴(kuò)散速率的50％；則該管子的形狀改變且剛性不足。另一個(gè)示例性試驗(yàn)是在一段時(shí)間內(nèi)隨藥物的擴(kuò)散來(lái)目測(cè)該裝置，尋找管于局部或全部塌陷的跡象。
使用根據(jù)本發(fā)明的可透或不透管子，給回流，即流回到該裝置內(nèi)，制造了流動(dòng)阻力。該管子或多根管子有助于防止大的蛋白質(zhì)在離開儲(chǔ)藥裝置之前的結(jié)合，溶解或者降解腎上腺素能劑。另外，該管子或多個(gè)管子有助于防止氧化和蛋白質(zhì)分解，以及防止其它生物制劑進(jìn)入儲(chǔ)藥裝置并降解內(nèi)容物。
應(yīng)能理解“儲(chǔ)藥裝置”通常是指充當(dāng)容器的裝置的內(nèi)體積，且“核”通常是指容器的內(nèi)容物。然而，術(shù)語(yǔ)“核″和“儲(chǔ)藥裝置”在本發(fā)明描述裝置時(shí)有時(shí)候互換使用，因?yàn)樽畛踔苽涞乃幬锖撕秃兴幬锏乃幬飪?chǔ)藥裝置基本上共存的。當(dāng)在使用中裝置遞送腎上腺素能劑過程中，然而，固體藥物核可能逐漸侵蝕，且不再與包含它的藥物儲(chǔ)藥裝置共存。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療或降低疾病或其它生理病況諸如青光眼的危險(xiǎn)的方法和組合物。本發(fā)明尤其致力于研究用于全身性遞送高度水溶性鹽形式的治療藥物的持續(xù)-釋放組合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，這種高度水溶性的藥物包括抗-青光眼藥物諸如倍他洛爾鹽酸鹽或噻嗎洛爾馬來(lái)酸鹽。
現(xiàn)在參見附圖，圖1給出了根據(jù)本發(fā)明的給藥裝置100的縱向截面圖。裝置100包括外層110，內(nèi)管112，儲(chǔ)藥裝置或藥物內(nèi)核114、以及內(nèi)帽116。外層110優(yōu)選為可透層，即，該外層可透包含在儲(chǔ)藥裝置114內(nèi)的腎上腺素能劑。帽116位于管子112的一端。帽116優(yōu)選用不透材料制成，即，該帽不透儲(chǔ)藥裝置114內(nèi)盛放的腎上腺素能劑。帽116連接在內(nèi)管112的端部118、120上，因此該帽和內(nèi)管共同封閉了管內(nèi)儲(chǔ)藥裝置114所處的空間。內(nèi)管112和帽116分別成形并且結(jié)合在一起，或者內(nèi)管和帽可以形成一個(gè)單一的、整體的、一體的元件。
外層110至少部分，優(yōu)選全部包圍管子112和帽116，如圖1所示。盡管外層110足以僅部分覆蓋管子112和帽116，特別是裝置100的兩端即可，但是所形成的外層優(yōu)選將管子和帽兩者完全覆蓋，從而為該裝置提供結(jié)構(gòu)的整體性，且便于后續(xù)加工和處理，因?yàn)樵撗b置不易破碎和崩碎。盡管圖1給出的帽116的外徑與內(nèi)管112的外徑相同，但是帽的尺寸可以確定成多少小于或大于內(nèi)管的外徑，這也在本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍內(nèi)。
如上所述，儲(chǔ)藥裝置114位于內(nèi)管112的內(nèi)側(cè)。第一末端122與帽116鄰接，并被該帽有效的密封，該帽阻止藥物通過第一末端擴(kuò)散。在儲(chǔ)藥裝置114與帽116相反的另一端上，該儲(chǔ)藥裝置優(yōu)選與外層110直接接觸。正如將為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所容易理解的，隨著碳酸酐酶抑制劑自儲(chǔ)藥裝置114內(nèi)容納的非流體核的釋放，該核將收縮或改變形狀，且因此可能在儲(chǔ)藥裝置與帽116相反的另一端不完全或不直接與外層110接觸。由于外層110對(duì)儲(chǔ)藥裝置114內(nèi)的腎上腺素能劑是可透過的，所以該藥物可自由地沿著第一流動(dòng)路徑124擴(kuò)散到該儲(chǔ)藥裝置外，進(jìn)入外層110與該儲(chǔ)藥裝置的開口端直接鄰接的部分。自外層110，藥物沿著流動(dòng)路徑126自由擴(kuò)散到外層之外，并進(jìn)入裝置100插入的組織或其它解剖結(jié)構(gòu)中。任選地，可以形成一些穿過內(nèi)層112的孔，以在儲(chǔ)藥裝置114和可透外層110之間提供額外的流動(dòng)路徑126。
圖1僅給出了裝置100幾個(gè)部件相互間的位置，且為了便于圖示顯示了外層110和內(nèi)管112具有大約相同的壁厚。層和壁的厚度的放大只是圖示的方便，并非按比例顯示。盡管外層110和內(nèi)管112的壁可以具有大約相同的厚度，但是內(nèi)管的壁厚可以明顯薄于或厚于外層的厚度，這也在本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍內(nèi)。另外，裝置100優(yōu)選圓柱形的，橫截面(未示出)將表示該裝置的圓形橫截面。盡管優(yōu)選將裝置100制成帶有圓形橫截面的圓柱體，但是為帽116、腎上腺素能劑儲(chǔ)藥裝置114、內(nèi)管112和/或外層110提供其它的橫截面，例如卵形、橢圓、矩形、包括方形、三角形，以及其它規(guī)則的多邊形或不規(guī)則的形狀也在本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍內(nèi)。再者，裝置100可以任選地在與帽116相反的一端再包括第二帽(未示出)；此第二帽可以用于在制造過程中使裝置的處理方便，且至少包括一個(gè)通孔，用于使腎上腺素能劑能夠自儲(chǔ)藥裝置114流自該裝置?；蛘?，第二帽可以由透性材料制成。
當(dāng)裝置適于插入到淚腺小管中時(shí)，內(nèi)管112、212或312可被調(diào)整大小以適合在淚腺小管中，且優(yōu)選地與女用圍巾(collarette)一起形成，在相對(duì)于帽116、242或316的末端根據(jù)淚腺斑點(diǎn)的表面調(diào)整大小。應(yīng)能理解可透的外層110、210或310在此實(shí)施方案中不需要覆蓋全部的裝置，因?yàn)樗幬镝尫艑?yōu)選被限于在保持在小管外的裝置區(qū)域。
圖2給出了根據(jù)本發(fā)明第二實(shí)施例的裝置200。裝置200包括不透的內(nèi)管212、腎上腺素能劑藥物核214和可透柱塞216。裝置200可選擇性地且優(yōu)選包括一層不透外層210，該層增強(qiáng)該裝置的機(jī)械整體性和尺寸穩(wěn)定性，且有助于該裝置的制造和處理。如圖2所示，藥物核214以類似于如上所述的核114和內(nèi)管112的形式定位于內(nèi)管212內(nèi)。柱塞216位于內(nèi)管212的一端，并連接到該內(nèi)管的末端218、220。盡管如圖2所示，柱塞216可以在徑向延伸出內(nèi)管212，但是該柱塞也可以與內(nèi)管具有大體相同的徑向延伸，或較其略小的徑向延伸，這也在本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍內(nèi)。由于柱塞216對(duì)儲(chǔ)藥裝置內(nèi)所包含的藥劑是可透過的，所以藥劑可以通過該拄塞自儲(chǔ)藥裝置自由擴(kuò)散。因此柱塞216必須具有一定的徑向大小，至少要與儲(chǔ)藥裝置214的徑向延伸一樣大，使得擴(kuò)散到儲(chǔ)藥裝置之外的通道230主要通過柱塞。在內(nèi)管212與柱塞216相對(duì)的一端，內(nèi)管是封閉的或僅由外層210密封，如下所述。一個(gè)可采用盤狀形式的基本不透帽242可選擇地定位在儲(chǔ)藥裝置的與柱塞216相對(duì)的一端。當(dāng)提供時(shí)，帽242和內(nèi)管212可以單獨(dú)制成并組裝在一起，或者內(nèi)管和帽也可以形成一個(gè)單個(gè)整體的一體元件。
當(dāng)提供時(shí)，外管或外層210至少部分且優(yōu)選完全包圍或包封內(nèi)管212、腎上腺素能劑儲(chǔ)藥裝置214、柱塞216和選用的帽242，直接與柱塞鄰接的區(qū)域除外，該區(qū)域形成一端口224。在優(yōu)選實(shí)施例中，端口224是一個(gè)自裝置的外部通向柱塞216的孔或盲孔。由于外層210是用對(duì)儲(chǔ)藥裝置214內(nèi)的腎上腺素能劑不透過的材料制成的，所以內(nèi)管212和儲(chǔ)藥裝置214的與柱塞216相對(duì)的一端被有效密封，且不包括供腎上腺素能劑自儲(chǔ)藥裝置流出的擴(kuò)散路徑。根據(jù)優(yōu)選實(shí)施例，端口224在柱塞216的與儲(chǔ)藥裝置214的端部222相對(duì)的端部238上直接鄰接該柱塞形成。因此柱塞216和端口224分別包括通過柱塞和離開裝置200的擴(kuò)散路徑230、232。
盡管圖2所示實(shí)施方案中的端口224具有與內(nèi)管212大體相同的徑向尺寸，但是該端口的尺寸可以調(diào)整到更大些或小些，而這對(duì)在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是很明顯的。例如，除在外層210的部分228、230之間徑向構(gòu)成端口224外，可去除部分228、230，直至線226，以增大端口224的面積。如通過使外層210形成延伸覆蓋并因此僅僅密封柱塞216的徑向外表面240的一部分，或根本不覆蓋柱塞的徑向外表面，從而可使端口224進(jìn)一步增大，由此可增大端口224的總表面積，以包括柱塞的外表面積的一部分或全部。
根據(jù)本發(fā)明再一個(gè)實(shí)施方案，除了或直接鄰接柱塞的端部238形成，裝置200的端口224可以直接鄰接柱塞216的徑向外表面240形成。如圖4所示，端口224可以包括自柱塞216徑向向外延伸的部分234、236。這些部分可以包括柱塞216不被外層210所包封的，示于圖4的下半部的，大的、連續(xù)的、周向的和/或縱向的部分236，和/或可以包括大量示于圖4上部的，小的、周向間隔開的部分234。有利的是，直接鄰接柱塞216的徑向外表面240，以大量、小孔234的形式給柱塞216提供端口224，以在端口部分堵塞的情況下，能夠有大量替代路徑供腎上腺素能劑擴(kuò)散出裝置200。但是，大孔236的好處在于制造上比較容易，因?yàn)橹挥兄?16的一個(gè)單獨(dú)區(qū)域需要暴露以形成端口224。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例，柱塞216用基本上不透的材料制成，而外層210用可透材料制成。例如，通過鉆孔形成通過透過一個(gè)或多個(gè)內(nèi)層212、帽242和柱塞216的一個(gè)孔或多個(gè)孔，它使能夠通過外層210自儲(chǔ)藥裝置214釋放腎上腺素能劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施例，柱塞216作為單獨(dú)的部件取消了，而可透外層210完全覆蓋住內(nèi)管212和帽242(如果提供)。這樣，擴(kuò)散路徑230、232是通過外層210的，且需要非分離的端口，如端口224。通過以外層或管210完全包封其它結(jié)構(gòu)，系統(tǒng)200提供有進(jìn)一步的尺寸穩(wěn)定性。另外可選擇的是，可以保留柱塞216，而外層210也可以包封柱塞。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，內(nèi)管212用可透材料制成，外層210用不透材料制成，且帽242或用可透材料或用不透材料制成?；蛘撸梢匀∠?42。如上所述，由于外層210對(duì)儲(chǔ)藥裝置214內(nèi)的腎上腺素能劑是不透過的，所以柱塞216、端口224和可選端口234、236是腎上腺素能劑離開裝置200通過的唯一通道。
類似于上面裝置100所討論的方式，裝置200的形狀可以是多種形狀和幾何形狀中的任一種。再者，裝置100和裝置200均可包括一個(gè)以上的儲(chǔ)藥裝置114、214，分別包括在一個(gè)以上的內(nèi)管112、212內(nèi)，多個(gè)儲(chǔ)藥裝置可以包括不同或同樣的腎上腺素能劑或眼用藥物，諸如除腎上腺素能劑外的縮瞳劑用于擴(kuò)散到儲(chǔ)藥裝置之外。在裝置200中，多個(gè)儲(chǔ)藥裝置214可以定位成抵靠在單一的柱塞216上，或各儲(chǔ)藥裝置214可以有用于該儲(chǔ)藥裝置的特定柱塞。這種多儲(chǔ)藥裝置可以被單一外層110、210所包封，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員，這是容易理解的。
現(xiàn)在轉(zhuǎn)到圖3，圖3給出一個(gè)根據(jù)本發(fā)明第三實(shí)施例的裝置300。裝置300包括可透外層310、基本上不透的內(nèi)管312、儲(chǔ)藥裝置314、基本上不透的帽316和可透柱塞318。一個(gè)端口320使柱塞318與裝置的外部相連通，如上參照端口224和柱塞216所述。內(nèi)管312和帽316可以單獨(dú)形成并組裝在一起，或者內(nèi)管和帽也可以制成單獨(dú)整體的單體的元件。可透外層310的設(shè)置使得儲(chǔ)藥裝置或藥芯314內(nèi)的腎上腺素能劑除了從口320外，還能通過外層流動(dòng)，且因此有助于提高整體輸送速率。當(dāng)然，正如本領(lǐng)域普通專業(yè)人士很容易理解的，柱塞318的透過性是藥物輸送速率的初級(jí)調(diào)節(jié)器，且是相應(yīng)選擇的。此外，形成外層310的材料可以特別選擇，選擇其粘附下層結(jié)構(gòu)、帽316、管子312和柱塞，以及將整個(gè)結(jié)構(gòu)結(jié)合在一起的能力。任選地，通過內(nèi)管312，可以提供一個(gè)或多個(gè)孔322，以提高腎上腺素能劑自儲(chǔ)藥裝置314的流速。
為了使裝置的使用壽命最大化，優(yōu)選的制劑為含有大量盡可能保持有效溶解率的活性劑的那些制劑。例如，含有至少90％的腎上腺素能劑的非-鹽形式的稠密的壓縮固體可能是優(yōu)選的藥物核制劑。
大量的材料可以用來(lái)制造本發(fā)明的裝置。唯一要求就是它們是惰性的，不產(chǎn)生免疫原和具有所需的透性，如上所述。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，僅僅需要使用單個(gè)外層。圖6說明了這樣一個(gè)實(shí)施方案，其中持續(xù)釋放裝置(產(chǎn)品612)包括一個(gè)外層或表層614和內(nèi)核616。
適用于制造裝置100、200和300和712的材料包括自然產(chǎn)生的或合成的材料，該材料與體液和/或眼睛組織生物相容，且在該材料所接觸的體液中基本不溶的。使用在眼液中快速溶解或高溶解度的材料是要避免的，因?yàn)橥鈱?10、210和310的溶解將影響藥物釋放的一致性，以及該系統(tǒng)在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持在位的能力。
與體液和眼睛組織生物相容的，且在該材料所接觸的體液中基本不溶的，自然產(chǎn)生的或合成的材料包括，但不局限于乙基-乙烯基乙酸酯、聚乙酸乙烯酯、交聯(lián)的聚乙烯醇、交聯(lián)的聚乙烯丁酸酯、乙烯丙烯酸乙酯共聚物、聚己基丙烯酸乙酯、聚氯乙烯、聚乙烯醇縮醛、增塑的乙烯-乙烯基乙酸酯共聚物、聚乙烯醇、乙烯氯乙烯共聚物、聚乙烯酯、聚乙烯丁酸酯、polyvinylformal、聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龍、增塑的軟尼龍、增塑的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚偏氯乙烯、聚丙烯腈、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、聚三氟氯乙烯、氯化聚乙烯、聚(1，4′-亞異丙基二苯撐碳酸酯)、氯乙烯-丁烯二酸二乙酯共聚物、硅酮橡膠，特別是醫(yī)用級(jí)的聚二甲硅氧烷、乙丙橡膠、硅氧烷-碳酸酯共聚物、偏二氯乙烯-氯乙烯共聚物、氯乙烯-丙烯腈共聚物和偏二氯乙烯-丙烯腈共聚物、金、鉑和(外科用)不銹鋼。
具體地，裝置200的外層210可以用上面所列任意一種聚合物，或其他與體液和/或眼睛組織生物相容的，且在該材料所接觸的體液中基本不溶的，且有效藥劑基本不能透過的聚合物制成。
當(dāng)內(nèi)管112、212、312選擇為基本上不透的，即如上所述，使內(nèi)核或儲(chǔ)藥裝置的腎上腺素能劑通過而到達(dá)裝置的鄰接部分時(shí)，其目的是阻斷腎上腺素能劑至裝置的這些部分的通道，且由此限制腎上腺素能劑從給藥裝置釋放到外層和柱塞216和318的所選區(qū)域。
外層110的成分，例如聚合物的選擇優(yōu)選能夠?qū)崿F(xiàn)上述的控制釋放。外層110和柱塞216的優(yōu)選成分將取決于如腎上腺素能劑的同一性、所需釋放速率以及植入和插入方式的參數(shù)的改變?；钚运巹┑耐恍允种匾?，因?yàn)槠錄Q定所需的治療濃度，并且因?yàn)榉肿拥纳砘瘜W(xué)特性是影響藥劑進(jìn)入和穿過外層110和柱塞216的釋放速率的因素。
帽116、242、316基本上不透腎上腺素能劑，且可以覆蓋內(nèi)管未被外層覆蓋的部分。帽所用材料優(yōu)選是聚合物，該材料的物理特性可以基于其承受后續(xù)加工步驟(例如熱固化)而不使該裝置變形的能力進(jìn)行選擇。用于基本上不透的外層210的材料，例如聚合物，可以基于容易涂覆到內(nèi)管212上進(jìn)行選擇。帽116和內(nèi)管112、212、312可以獨(dú)立地用以下任意量的材料制咸，包括PTFE、聚碳酸酯、聚丙烯酸甲酯、聚乙烯醇、高等級(jí)的乙烯-乙酸乙烯酯(9％乙烯，含量)和聚乙烯醇(PVA)。柱塞216、318可以用任意數(shù)目的材料制成，包括交聯(lián)的PVA，如上所述。
本發(fā)明裝置的外層110、210、310和柱塞216、318必須是與體液和組織生物相容，在該材料所接觸的體液中是基本不溶的，且外層110和柱塞216、318對(duì)于腎上腺素能劑必須是可透的。
腎上腺素能劑向化學(xué)電勢(shì)較低的方向擴(kuò)散，即朝向裝置的外表面。在裝置的外表面，再次建立平衡。當(dāng)外層110或柱塞216、318的兩側(cè)狀態(tài)保持恒定時(shí)，根據(jù)Fick擴(kuò)散定律將建立腎上腺素能劑的穩(wěn)定態(tài)流通量。藥物借助擴(kuò)散通過該材料的速率總體上取決于藥物在其中的溶解度，以及取決于壁的厚度。這意味著制造外層110和柱塞216的合適材料的選擇取決于所用的具體腎上腺素能劑。
可通過在漏槽(sink)條件下進(jìn)行的擴(kuò)散池研究測(cè)定腎上腺素能劑通過本發(fā)明的聚合物層的擴(kuò)散速率。在″漏槽″條件下進(jìn)行的擴(kuò)散池研究中，與供體室中的高濃度相比，受體室中的藥物濃度基本上為零。在這些條件下，藥物釋放的速率表示為Q/t＝(D·K·A·DC)/h其中，Q為釋放的藥物量，t為時(shí)間，D為擴(kuò)散系數(shù)，K為分配系數(shù)，A為表面積，DC為膜兩側(cè)的藥物濃度差，h為膜的厚度。
在其中藥物穿過充滿水的孔擴(kuò)散的情況中，沒有分配現(xiàn)象。因此，K被從方程式中刪除。在“漏槽”條件下，如果從供體側(cè)的釋放非常慢，則值DC基本上為恒定的并等于供體室的濃度。因此釋放速率取決于膜的表面積(A)、厚度(h)、和擴(kuò)散系數(shù)(D)。在本發(fā)明裝置的結(jié)構(gòu)中，尺寸(且由此，表面積)主要取決于有效藥劑的規(guī)格。表面積是具體裝置大小的函數(shù)，并且反之依賴于腎上腺素能劑藥物核或者儲(chǔ)藥裝置的所需大小。
因此，透過率值可以從Q相對(duì)時(shí)間曲線的斜率得出。透過率P可以通過下式同擴(kuò)散系數(shù)D建立關(guān)系；P＝(K·D)/h對(duì)于藥劑可透過材料的透過率一旦建立，就可以確定必須用藥劑不能透過的材料進(jìn)行涂層的藥劑表面積。這通過逐漸減少可得到的表面積直至獲得所需的釋放速率來(lái)完成。
適用于外層110和柱塞216、318的示例性微孔材料，例如記述于美國(guó)專利4,014,335中。這些材料包括但不限于交聯(lián)的聚乙烯醇、聚烯烴或聚氯乙烯或交聯(lián)的凝膠；再生的、不溶解的、不易侵蝕的纖維素、酰化的纖維素、酯化的纖維素、醋酸丙酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、醋酞纖維素、醋酸二乙氨基醋酸纖維素纖維素(cellulose acetate diethylaminoacetate)；聚氨酯、聚碳酸酯、和由聚陽(yáng)離子和聚陰離子改性的不溶性膠原質(zhì)共沉淀形成的微孔聚合物。對(duì)于外層110和柱塞216、318，交聯(lián)聚乙烯醇是優(yōu)選的。裝置的不透部分優(yōu)選，例如，帽116和內(nèi)管112、212，優(yōu)選用PTFE或乙基乙烯醇制成。
本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)可以通過本領(lǐng)域已知用于眼植入和裝置的任意方法插入到眼睛中或接近于眼睛。一個(gè)或多個(gè)裝置可以同時(shí)施用，或一種以上藥劑可以包括在內(nèi)核或儲(chǔ)藥裝置內(nèi)，或在一個(gè)裝置內(nèi)可以提供一個(gè)以上的儲(chǔ)藥裝置。
設(shè)計(jì)插入到眼睛中，例如插入到玻璃體中的裝置，可在治療完全后永久地保留在玻璃體中。這種裝置可提供腎上腺素能劑由幾天到超過五年時(shí)間的持續(xù)釋放。在某些實(shí)施方案中，至少一種藥物的持續(xù)釋放可持續(xù)一或幾個(gè)月的時(shí)間，甚至大于一或幾年的時(shí)間。
當(dāng)這類裝置被制備成植入眼睛的玻璃體時(shí)，該裝置優(yōu)選在各個(gè)方向均不超過7毫米。這樣，示于圖1和2的該圓柱體裝置高度優(yōu)選不超過7毫米或直徑不超過3毫米，更優(yōu)選地直徑小于1mm，更優(yōu)選地小于0.5mm。內(nèi)管112、212的壁厚優(yōu)選在約0.01mm至約1.0mm的范圍。外層110的壁厚優(yōu)選在約0.01mm至約1.0mm的范圍。外層210的優(yōu)選壁厚在約0.01mm至約1.0mm的范圍。本發(fā)明不同實(shí)施方案的含有藥物的內(nèi)核優(yōu)選含有高比例的腎上腺素能劑，以便使得含于裝置中的藥物量最大化以及使得藥物釋放的持續(xù)時(shí)間最大化。因此，在某些實(shí)施方案中，藥物核可完全地由以結(jié)晶或非晶態(tài)的一或多種腎上腺素能劑組成。
如上所述，腎上腺素能劑可以是中性形式，或可以為藥用鹽，復(fù)合藥物，或前體藥物的形式。其中腎上腺素能劑含有小于100％的核，合適的添加劑，可以包括但不限于，聚合物基質(zhì)(例如，控制或維持核在使用過程中的形狀)，粘合劑(例如，在裝置制備過程中保持核的完整性)，以及其它的藥物(例如，縮瞳劑或PGF-2α類似物)。
在某些實(shí)施方案中，內(nèi)核是固體的且被壓縮為可能的最高密度，再次使所含藥物的量最大化。在任選的實(shí)施方案中，藥物核可以不是固體的。非-固態(tài)的形式包括但不限于，樹膠，糊劑，漿液，凝膠劑，溶液以及懸浮液?？梢岳斫馑幬锖丝杀灰砸环N物理狀態(tài)導(dǎo)入到儲(chǔ)藥裝置中且其后假定為另一種狀態(tài)(例如，固體藥物核可以以熔融狀態(tài)被導(dǎo)入，且液體或膠狀藥物核可以凍結(jié)狀態(tài)被導(dǎo)入)。
給定腎上腺素能劑的優(yōu)選的釋放速率當(dāng)然不但取決于特定藥物效力，而且取決于裝置的位置以及藥物距離眼睛的間隙。位于眼睛內(nèi)的裝置較少地受因淚腺排水使腎上腺素能劑損失的影響，且不受藥物通過角膜的透速率的限制。結(jié)果，這種裝置可維持睫狀突中藥物的有效濃度，且比植于眼睛外的裝置具有較低的釋放速率。同樣，長(zhǎng)久-作用的腎上腺素能劑需要較低的釋放速率以維持治療有效的濃度。
本發(fā)明同樣提供了一種將腎上腺素能劑施用于患者的方法，包括將如上所述的持續(xù)釋放的藥物裝置植入或靠近患者的眼睛。
盡管本發(fā)明的上述實(shí)施方案是就有效藥劑量的最佳范圍和優(yōu)選層的最佳厚度以及裝置的尺寸的最佳范圍進(jìn)行了說明，但是這些優(yōu)選形式?jīng)]有對(duì)本發(fā)明進(jìn)行限制的意思。正如對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員所容易理解的，這些優(yōu)選量、材料和尺寸取決于施用的方法，所用的有效藥劑，所用的聚合物，所需的釋放速率和類似參數(shù)。同樣，除上述以外，實(shí)際釋放速率和釋放持續(xù)時(shí)間還取決于多種參數(shù)，如所治療的病狀、患者的年齡和狀態(tài)、給藥方式，以及對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的其它參數(shù)。
從上述說明，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以容易地確知本發(fā)明的基本特點(diǎn)，且在不背離本發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍的前提下，能夠進(jìn)行多種改型和/或改進(jìn)，以適合于多種用途和條件。同樣，這些改型和/或改進(jìn)旨在完全公正地處于下列權(quán)利要求的全部等效范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.適于植入患者眼睛或者鄰近于患者眼睛的持續(xù)釋放給藥裝置，其中的給藥裝置包括(i)含有腎上腺素能劑的藥物內(nèi)核；(ii)藥物核表面上基本上不透過腎上腺素能劑的第一涂層，其具有一或多個(gè)開口，使得腎上腺素能劑可以進(jìn)行擴(kuò)散，并且其在體液中是基本上不溶并且惰性的并且與肌體組織相容；以及(iii)可透過腎上腺素能劑的一或多個(gè)附加涂層，并且其在體液中是基本上不溶并且惰性的并且與肌體組織相容；其中第一以及附加涂層安置在藥物內(nèi)核周圍，以便當(dāng)插入時(shí)使腎上腺素能劑從裝置恒速釋放。
2.適于植入患者眼睛或者鄰近于患者眼睛的持續(xù)釋放給藥裝置，其中的給藥裝置包括(i)含有腎上腺素能劑的藥物內(nèi)核；(ii)藥物核表面上基本上不透過腎上腺素能劑的第一涂層，其具有一或多個(gè)開口，使得腎上腺素能劑可以進(jìn)行擴(kuò)散，并且其在體液中是基本上不溶并且惰性的并且與肌體組織相容；以及(iii)可透過腎上腺素能劑的一或多個(gè)附加涂層，并且其在體液中是基本上不溶并且惰性的并且與肌體組織相容；其中不可透的涂層具有充足的空間穩(wěn)定性，可以填充腎上腺素能劑核又不改變其形狀。
3.權(quán)利要求1的裝置，其中的不透涂層具有充足的空間穩(wěn)定性，可以填充腎上腺素能劑核又不改變其形狀。
4.施用腎上腺素能劑到眼部睫狀體的方法，所述方法包括在眼內(nèi)或者鄰近眼部植入持續(xù)釋放裝置，由此該裝置將腎上腺素能劑遞送到眼部的睫狀體，其中睫狀體中腎上腺素能劑的濃度保持在治療有效濃度至少30天的時(shí)間。
5.施用腎上腺素能劑到眼部睫狀體的方法，所述方法包括在眼內(nèi)或者鄰近眼部植入權(quán)利要求1-3或14任一項(xiàng)的持續(xù)釋放裝置，由此該裝置將腎上腺素能劑遞送到眼部的睫狀體，其中睫狀體中腎上腺素能劑的濃度保持在治療有效濃度至少30天的時(shí)間。
6.權(quán)利要求4的方法，其中睫狀體中腎上腺素能劑的濃度保持在治療有效濃度至少180天的時(shí)間。
7.權(quán)利要求5的方法，其中睫狀體中腎上腺素能劑的濃度保持在治療有效濃度至少180天的時(shí)間。
8.權(quán)利要求4的方法，其中睫狀體中腎上腺素能劑的濃度保持在治療有效濃度至少360天的時(shí)間。
9.權(quán)利要求5的方法，其中睫狀體中腎上腺素能劑的濃度保持在治療有效濃度至少360天的時(shí)間。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-4，6和8任一項(xiàng)的裝置，其中的腎上腺素能劑選自溴莫尼定，阿可樂定，布那唑嗪，噻嗎洛爾，倍他洛爾，左倍他洛爾，左布諾洛爾，卡替洛爾，異丙腎上腺素，非諾特羅，美替洛爾，克侖特羅，epinephrine以及地匹福林。
11.根據(jù)權(quán)利要求5方法，其中腎上腺素能劑選自溴莫尼定，阿可樂定，布那唑嗪，噻嗎洛爾，倍他洛爾，左倍他洛爾，左布諾洛爾，卡替洛爾，異丙腎上腺素，非諾特羅，美替洛爾，克侖特羅，epinephrine以及地匹福林。
12.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中腎上腺素能劑選自溴莫尼定，阿可樂定，布那唑嗪，噻嗎洛爾，倍他洛爾，左倍他洛爾，左布諾洛爾，卡替洛爾，異丙腎上腺素，非諾特羅，美替洛爾，克侖特羅，epinephrine以及地匹福林。
13.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中腎上腺素能劑選自溴莫尼定，阿可樂定，布那唑嗪，噻嗎洛爾，倍他洛爾，左倍他洛爾，左布諾洛爾，卡替洛爾，異丙腎上腺素，非諾特羅，美替洛爾，克侖特羅，epinephrine以及地匹福林。
14.適于插入患者眼睛或者鄰近于患者眼睛的持續(xù)釋放給藥裝置，其中的給藥裝置包括(i)含有至少一種腎上腺素能劑的藥物內(nèi)核；(ii)藥物核表面上基本上不透過至少一種腎上腺素能劑的涂層，其具有一或多個(gè)開口，使得至少一種腎上腺素能劑可以進(jìn)行擴(kuò)散，并且其在體液中是基本上不溶并且惰性的并且與肌體組織相容；以及其中的涂層安置在藥物核周圍，以便當(dāng)插入時(shí)使腎上腺素能劑從裝置基本上恒速釋放。
15.權(quán)利要求14的持續(xù)釋放給藥裝置，其中的藥物內(nèi)核與聚合物基質(zhì)摻和。
16.權(quán)利要求15的持續(xù)釋放給藥裝置，其中的聚合物基質(zhì)是可生物侵蝕的。
17.權(quán)利要求14的持續(xù)釋放給藥裝置，其中的裝置通過共-擠壓藥物內(nèi)核以及涂層形成。
18.適于插入患者眼睛或者鄰近于患者眼睛的持續(xù)釋放給藥裝置，其中的給藥裝置包括(i)含有至少一種腎上腺素能劑的藥物內(nèi)核；(ii)藥物核表面上部分或者基本上透過至少一種腎上腺素能劑的涂層，其具有一或多個(gè)開口，有助于至少一種腎上腺素能劑的擴(kuò)散，并且其在體液中是基本上不溶并且惰性的并且與肌體組織相容；以及其中的涂層安置在藥物核周圍，以便當(dāng)插入時(shí)使至少一種腎上腺素能劑從裝置基本上恒速釋放。
19.權(quán)利要求18的持續(xù)釋放給藥裝置，其中的藥物內(nèi)核與聚合物基質(zhì)摻和。
20.權(quán)利要求19的持續(xù)釋放給藥裝置，其中的聚合物基質(zhì)是可生物侵蝕的。
21.權(quán)利要求20的持續(xù)釋放給藥裝置，其中的裝置通過共-擠壓藥物內(nèi)核以及涂層形成。
全文摘要
本發(fā)明提供了治療和/或預(yù)防諸如與青光眼或者與腎上腺素能劑一起使用皮質(zhì)類固醇相關(guān)的眼內(nèi)壓升高的裝置和方法。本發(fā)明提供了適合于保持一種或者多種腎上腺素能劑的治療有效濃度延長(zhǎng)時(shí)間的可植入持續(xù)釋放系統(tǒng)及其應(yīng)用方法。
文檔編號(hào)A61L31/10GK1741792SQ200480002831
公開日2006年3月1日 申請(qǐng)日期2004年1月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月24日
發(fā)明者保羅·阿什頓, 郭紅 申請(qǐng)人:控制遞送系統(tǒng)有限公司