專利名稱：高可溶性藥物的控制釋放的制作方法
背景技術(shù)：
已經(jīng)開發(fā)了多種裝置用于藥物在生物機體內(nèi)的長時間局部釋放。這種裝置的優(yōu)點在于在需要活性化合物發(fā)揮活性的位置提供高濃度的活性化合物、而保持同一藥物的低的系統(tǒng)濃度。在活性化合物有毒性的情況中，如藥物為甾族或抗腫瘤化合物時，保持低的系統(tǒng)濃度非常重要。同樣，當在或接近安全劑量范圍時才能有效治療疾病狀態(tài)的情況中，保持藥物高的局部濃度很重要。
已經(jīng)開發(fā)了以單一劑量遞送化合物并提供這種化合物的控制遞送的可植入的藥物組合物。具體地，在美國專利6,051,576中，Ashton等人描述了將兩個或多個藥物化合物(母體藥物)共價連接形成在單個的生物流體中具有相對低溶解度的化合物的藥物化合物，而在pH7.4或附近的pH溶解時迅速水解形成母體化合物。因此，Ashton等人的化合物能夠提供高的母體藥物的局部濃度而保持低的系統(tǒng)濃度。
盡管有目前的遞送高局部濃度的能力，仍需要用于容易地溶解于生理流體中的藥物的、提供局部持續(xù)釋放給藥的改善的裝置。許多治療藥物最容易以高度溶解于水的鹽的形式得到，因此，通常不適用于通過常用的持續(xù)釋放系統(tǒng)的制劑和給藥。
發(fā)明概述本發(fā)明制備了具有包含治療有效量的至少一種藥物的內(nèi)核和覆蓋內(nèi)核的至少一部分的外部聚合物表層的持續(xù)釋放制劑。在某些實施方案中，藥物為在水溶液中具有至多約10mg/ml的溶解度的游離堿。在其它實施方案中，藥物為在水溶液中具有至多約10mg/ml的溶解度的電中性的質(zhì)子化酸。還描述了本發(fā)明的其它實施方案，其包括用于遞送持續(xù)釋放制劑的裝置和方法。具體地，描述了治療青光眼的方法。


圖1表示清蛋白從涂布有D，L-丙交酯乙交酯共聚物和聚乙二醇的裝置的釋放圖形。
圖2表示清蛋白從涂布有聚乙二醇的裝置的釋放圖形。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供用于在水中高度可溶(如本文中定義的)的藥物或其它藥物的系統(tǒng)遞送的持續(xù)釋放制劑和裝置。當以游離堿或質(zhì)子化酸的形式提供時，這種藥物可適用于持續(xù)釋放治療制劑中，以及用于遞送該制劑的方法和裝置中。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，藥物為作為例如疏水性粘稠的油狀物形式提供的游離堿。如本文中使用的，術(shù)語“游離堿”是指如果將藥物溶于水中時，具有主要以質(zhì)子化(鹽)形式存在的堿性氮部分的藥物。游離堿的共軛酸的pKa大于約4并小于約14，優(yōu)選大于約5并小于約12。非限制性地，典型地包括堿性氮的部分為胺、肼、苯胺、吡啶、脒、和胍。
在其它實施方案中，藥物為質(zhì)子化酸。如本文中使用的，術(shù)語“質(zhì)子化酸”是指具有能夠在水溶液中去質(zhì)子化形成鹽的部分的藥物，其中該部分的pKa大于約4但小于約14，優(yōu)選大于約5但小于約12。非限制性地，示例性的酸性部分包括羧化物、磷酸化物、磺酰胺、硫醇、咪唑、和酰亞胺。
優(yōu)選鹽形式(如質(zhì)子化酸的未質(zhì)子化形式、和游離堿的質(zhì)子化形式)的藥物高度溶于水，其中優(yōu)選藥物本身如質(zhì)子化酸或游離堿在水中具有低溶解度。
如本文中討論的，游離堿形式的藥物稱為“不帶電荷的”或“電中性的”形式；當質(zhì)子化時，該藥物稱為“帶電荷的”、“質(zhì)子化的”或“鹽”的形式。類似地，質(zhì)子化酸形式的藥物稱為“不帶電荷的”或“電中性的”形式，在其去質(zhì)子化形式中，這種藥物稱為“帶電荷的”、“去質(zhì)子化的”或“鹽”的形式。
藥物的至少一部分被結(jié)合到生物相容的(即生物學允許的)聚合物媒介物中，所述聚合物媒介物在本文中也稱為聚合物表層、管、或涂層。在某些實施方案中，藥物作為分散在聚合物媒介物內(nèi)部的多個粒子存在。在這種情況中，優(yōu)選藥物在聚合物媒介物中相對不溶，然而，藥物可能具有相對于聚合物媒介物為有限的溶解系數(shù)，并仍在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。無論如何，聚合物媒介物中的藥物的溶解度應(yīng)使得藥物的一部分分散在聚合物媒介物中，而其余的藥物繼續(xù)以基本上粒子形式存在。
在某些實施方案中，優(yōu)選聚合物媒介物為相對非極性的或疏水性的聚合物，其起到作為用于相對疏水性藥物的良溶劑的作用。在這種情況下，聚合物媒介物中的藥物的溶解度應(yīng)使得藥物充分地溶解在聚合物媒介物中、均勻地分布在聚合物媒介物中。
不希望束縛于任何具體的機制，期望當游離堿從內(nèi)核擴散出來并在生理流體中質(zhì)子化時，在給定的生理學位置發(fā)生游離堿藥物的釋放。在質(zhì)子化時，藥物溶解于環(huán)境流體中。在使用質(zhì)子化酸的實施方案中，期望當酸從內(nèi)核擴散出來并在生理流體中去質(zhì)子化、從而使藥物迅速溶解到流體中時發(fā)生藥物的釋放。在任一個實施方案中，期望更多地通過藥物的離子化速率(如游離堿的質(zhì)子化速率或質(zhì)子化酸的去質(zhì)子化速率)而不是通過藥物從內(nèi)核的擴散速率或帶電荷的所釋放藥物在緊鄰的環(huán)境流體中的溶解速率控制藥物的釋放速率。
在某些實施方案中，可使媒介物或涂層與藥物作為基本上的均相體系，其通過將一種或多種適當?shù)膯误w和適當?shù)乃幬锘旌稀⑷缓笫箚误w聚合形成聚合物系統(tǒng)而形成。在這種方法中，藥物溶解或分散在聚合物中。在其它實施方案中，將藥物混合在液態(tài)聚合物或聚合物分散體中、然后進一步處理聚合物以形成本發(fā)明的涂層。適當?shù)倪M一步處理可包括與適當?shù)慕宦?lián)劑交聯(lián)、將液態(tài)聚合物或聚合物分散體進一步聚合、與適當?shù)膯误w的共聚、與適當?shù)木酆衔锴抖蔚那抖喂簿邸＿M一步處理使藥物截留在聚合物中，使得藥物懸浮或分散在聚合物媒介物中。
在某些實施方案中，在施加表層之前將藥物與聚合物基質(zhì)混合。選擇聚合物基質(zhì)材料使其不會使藥物不穩(wěn)定。優(yōu)選地，選擇基質(zhì)材料使得通過游離堿藥物的質(zhì)子化速率、或在適合的情況下通過質(zhì)子化酸的去質(zhì)子化速率控制藥物的持續(xù)釋放，因此，藥物通過基質(zhì)的擴散對藥物從基質(zhì)的釋放速率有很少的影響或幾乎沒有影響。
根據(jù)本發(fā)明，選擇用于聚合物基質(zhì)和/或聚合物媒介物中的材料，使其在給藥裝置的釋放周期過程中為穩(wěn)定的。在其它實施方案中，可使用可生物侵蝕的材料，以使裝置在預(yù)定時間釋放藥物之后就地被侵蝕。在另外的情況中，優(yōu)選選擇材料，使得對于給藥裝置的所需的壽命，材料為穩(wěn)定的并且不被顯著地侵蝕，并且裝置的孔徑和滲透性不變。
用于基質(zhì)、媒介物或兩者的聚合物材料可由單一的聚合物或聚合物混合物形成。在某些實施方案中，材料為包括至少兩種聚合物的混合物或具有不同分子量的共聚物。在某些實施方案中，聚合物混合物包括具有不同的單體單元的共聚物，其中不同的單體單元的摩爾比不是1∶1。
在某些實施方案中，用作基質(zhì)或媒介物的聚合物的熔化溫度高于40℃，優(yōu)選高于45℃，更優(yōu)選高于50，最優(yōu)選高于55℃。
根據(jù)本發(fā)明，內(nèi)核可包括一種或多種藥學活性劑，優(yōu)選地，在使用兩種或多種藥物時，藥物不應(yīng)該為質(zhì)子化的競爭狀態(tài)。例如，當使用兩種藥物且其中一種為游離堿時，其它藥物不應(yīng)該為質(zhì)子化酸；類似地，當一種藥物為質(zhì)子化酸時，其它藥物不應(yīng)該為游離堿。然而，游離堿可選擇性地與其它游離堿組合，質(zhì)子化酸可選擇性地與其它質(zhì)子化酸組合。也可使任何給定的游離堿或質(zhì)子化酸與一種或多種不容易質(zhì)子化或去質(zhì)子化的藥物組合。
在其中藥物與聚合物基質(zhì)混合的情況中，可使用一種或多種聚合物材料。內(nèi)核也可使用其它材料，包括脂類(包括長鏈脂肪酸)和蠟、抗氧化劑、和釋放調(diào)節(jié)劑(如水)。這些材料可為生物相容的并可在生產(chǎn)過程中如擠出過程中保持穩(wěn)定。
可選擇作為內(nèi)核中基質(zhì)的一部分混合的聚合物或其它生物材料，使得至少部分地通過藥物的理化性質(zhì)決定藥物從基質(zhì)的釋放速率，而不是通過基質(zhì)的性質(zhì)決定。在某些實施方案中，可選擇基質(zhì)的pH，使其改變藥物的釋放速率。例如，在藥物為游離堿時，基質(zhì)可包括例如pKa比藥物的pKa高的堿性部分，從而減慢藥物的質(zhì)子化速率和最終的釋放速率。基質(zhì)也可具有pKa比游離堿藥物的pKa小但相對接近的部分。在這種實施方案中的任一種中，基質(zhì)起到作為游離堿藥物的質(zhì)子化及最終其從裝置釋放的緩沖液的作用。另外，可通過加入堿性添加劑或使用磷酸鹽或其它標準緩沖液改變基質(zhì)的pH微環(huán)境，從而控制藥物的質(zhì)子化及其從基質(zhì)的擴散。
類似地，在使用質(zhì)子化酸藥物的實施方案中，基質(zhì)可包括例如pKa比質(zhì)子化酸的pKa小的酸性部分。基質(zhì)的pKa也可大于質(zhì)子化酸藥物的pKa但相對接近。在這種實施方案中的任一種中，基質(zhì)起到作為質(zhì)子化酸藥物的離子化及最終其從裝置釋放的緩沖液的作用。另外，可通過加入酸性添加劑或使用磷酸鹽或其它標準緩沖液改變基質(zhì)的pH微環(huán)境，從而控制藥物的質(zhì)子化及其從基質(zhì)的擴散。
在某些實施方案中，選擇用于基質(zhì)、媒介物、或兩者的聚合物材料，使得其有助于控制藥物的釋放速率。在某些實施方案中，聚合物可為具有多于一種聚合物的聚合物混合物、或兩種或多種單體的共聚物，其中藥物的釋放速率至少部分地由聚合物的摩爾比或媒介物或基質(zhì)中共聚物單體的摩爾比決定。在某些實施方案中，可另外使用為聚合物添加改變基質(zhì)或媒介物的化學性質(zhì)的非聚合物添加劑改變藥物的釋放速率。
圖1和圖2說明藥物從聚合物混合物(圖1)和單個的聚合物(圖2)的釋放圖形的實施例。
在某些實施方案中，藥物制備為用于持續(xù)釋放到皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、或皮下的位置。例如，可將藥物配制到聚合物或水凝膠中，聚合物或水凝膠可被引導到體內(nèi)位置并保持相當?shù)某叽绶€(wěn)定性并定位至少數(shù)天、更優(yōu)選至少為2-10周。在其它實施方案中，高水溶性的藥物可在持續(xù)釋放裝置中提供，所述持續(xù)釋放裝置又可植入到體內(nèi)的一個或多個特定位置，優(yōu)選在該位置所述裝置基本上沒有可能從其植入的位置或室移動(通過位置的性質(zhì)或通過裝置的固定方式)。
本發(fā)明的另一個方面提供包括配制用于持續(xù)釋放(例如在持續(xù)釋放裝置中)的一種或多種高水溶性的藥物的藥物包裝、和用于患者的說明書或標簽。
其鹽的形式具有高度溶解性但是其各自的游離堿或質(zhì)子化酸的形式具有低溶解度的示例性藥物包括馬來酸噻嗎洛爾、鹽酸貝他洛爾、鹽酸二甲雙胍、鹽酸萬古霉素、乳糖酸紅霉素、鹽酸雷尼替丁、鹽酸舍曲林、鹽酸噻氯匹定、重酒石酸尼古丁、鹽酸奧昔布寧、頭孢呋辛酯、卡托普利的鹽、曲馬多、地爾硫卓、普萘洛爾、阿莫西林、頭孢克洛、克林霉素、阿奇霉素、頭孢他啶、和某些碳酸酐酶抑制藥(如鹽酸杜塞酰胺、乙酰唑胺、布林左胺、醋甲唑胺、和雙氯非那胺)。也可使用其它藥物如蛋白質(zhì)、肽、或其衍生物。
在某些實施方案中，不帶電荷形式的藥物在水中的溶解度小于10mg/ml，甚至小于1.0mg/ml、0.1mg/ml、0.01mg/ml、或0.001mg/ml。
在某些實施方案中，鹽形式的藥物至少比不帶電荷形式的藥物在水中更易溶解至少10倍，甚至比不帶電荷形式的藥物在水中更易溶解至少100倍、1000倍，或優(yōu)選10,000倍。
在某些其它實施方案中，當布置在生物流體(例如血清、滑液、腦脊髓液、淋巴、尿液等)中時，持續(xù)釋放制劑在至少24小時的時間提供藥物的治療活性形式的持續(xù)釋放，并且在該釋放時間段中，聚合物表層外流體中藥物的濃度低于聚合物表層內(nèi)藥物濃度的10％，甚至更優(yōu)選低于聚合物表層內(nèi)藥物濃度的5％、1％、或甚至0.1％。
在其它實施方案中，本發(fā)明提供用于治療或減少疾病或其它生理條件如青光眼的危險的方法和組合物。本發(fā)明特別考慮了用于鹽形式具有高水溶性的藥物的系統(tǒng)遞送的持續(xù)釋放組合物。在優(yōu)選實施方案中，這種高水溶性的藥物包括抗青光眼藥物如鹽酸貝他洛爾或馬來酸噻嗎洛爾、或某些碳酸酐酶抑制藥如乙酰唑胺。
“持續(xù)釋放裝置”或“持續(xù)釋放制劑”是指在長時間段內(nèi)以受控方式釋放藥物的裝置或制劑。適合于本發(fā)明的持續(xù)釋放裝置和制劑的例子可以在例如美國專利6,375,972、美國專利5,378,475、美國專利5,773,019、和美國專利5,902,598中找到。例如，持續(xù)遞送裝置可包括但不限于縫線、支架、外科螺釘、修復用關(guān)節(jié)、人工瓣膜、板、起搏器等。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，可將涂有藥物和聚合物基質(zhì)的裝置應(yīng)用于外科器具如螺釘、板、墊圈、縫線、假肢固定、平頭釘、肘釘、電線、瓣膜、隔膜。裝置可為導管、可植入的血管入口血液貯藏袋、血液管、中樞靜脈導管、動脈插管、血管移植、主動脈內(nèi)氣囊泵、心臟瓣膜、心血管縫線、人造心臟、起搏器、心室助推泵、體外裝置、血液過濾器、血液透析單元、血液灌注單元、血漿除去單元、和適合于在血管中展開的過濾器。
另外，Chou等人在2002年5月7日提交的美國臨時申請60/377,974、和2002年12月31日提交的美國臨時申請60/437,576中公開的形成持續(xù)釋放給藥裝置的共擠出方法適用于本發(fā)明，并且可以選擇性地使用。上述說明書中的每個都被全文并入本文作為參考。
根據(jù)本發(fā)明，持續(xù)釋放裝置包括內(nèi)核或儲存器，其包括治療有效的藥物；和管(在本文中也稱為表層、媒介物、或第一涂層)，其包封核的至少一部分。藥物以其不帶電荷的形式存在，而不是以其鹽的形式存在。內(nèi)核可選擇性地包括其中散置藥物的聚合物基質(zhì)。在某些實施方案中，管和/或聚合物基質(zhì)對藥物可選擇性地是可滲透的、半滲透的、或不可滲透的。優(yōu)選地，管為不可滲透的聚合物表層并覆蓋核的至少一部分，但留下核的至少一部分暴露，從而促進藥物從暴露部分而不是從被覆蓋部分的釋放。
因此，在優(yōu)選實施方案中，管為藥物不可滲透的。在其它實施方案中，管為對藥物半滲透的或可滲透的。管也可選擇性地在管的一端或兩端包含元件如盤狀物，其中元件對藥物選擇性地是可滲透的、半滲透的、或不可滲透的。在具體的實施方案中，在管的一端使用不可滲透的盤狀物，在管的另一端使用可滲透的或半滲透的元件，從而促進藥物從管的一端的釋放。在優(yōu)選實施方案中，管為聚合物涂層。
在其它實施方案中，裝置可包括一個或多個對藥物是選擇性地可滲透的、半滲透的、或不可滲透的涂層。例如，管可形成藥物不能滲透通過并覆蓋內(nèi)核的一部分、留下內(nèi)核的一部分未覆蓋的第一涂層。可選擇性地使用對藥物是可滲透的或半滲透的第二層覆蓋第一層和內(nèi)核。在這種實施方案中，藥物從暴露的內(nèi)核部分通過并通過第二涂層，但不通過第一層。
可增加或減少由管包覆的內(nèi)核部分，從而提高或降低藥物從核的通過速率。在使用多層的實施方案中，可使用不可滲透的第三涂層覆蓋可滲透的或半滲透的第二層的至少一部分，從而使得能夠?qū)λ幬锏尼尫潘俾蔬M行更精確的控制。在這種實施方案中，可選擇第三涂層，以減慢藥物從內(nèi)核釋放與哺乳動物如人接觸。第三涂層不需要提供藥物到生物環(huán)境中的逐漸釋放或控制，然而，可有利地選擇第三涂層，使其具有該性質(zhì)或特征。
取決于所需的藥物遞送速率，管可以只覆蓋內(nèi)核表面積的小部分，以得到更快的藥物釋放速率；或可以覆蓋內(nèi)核表面積的大部分，以得到更慢的藥物釋放速率。
對于更快的釋放速率，管可以覆蓋內(nèi)核表面積的最多10％。在某些實施方案中，內(nèi)核表面積的約5-10％被管覆蓋，以得到更快的釋放速率。在某些實施方案中，可覆蓋少于5％；在其它實施方案中，可覆蓋少于1％，甚至可覆蓋少于0.1％。
對于更慢的釋放速率，管可以覆蓋內(nèi)核表面積的至少10％。優(yōu)選地，內(nèi)核表面積的至少25％被第一涂層覆蓋。為了得到更慢的釋放速率，可覆蓋表面積的至少50％。為了得到更慢的釋放速率，可覆蓋表面積的至少75％。為了得到更慢的釋放速率，可覆蓋表面積的至少95％。
因此，可以由第一不可滲透涂層覆蓋內(nèi)核表面積的任何部分，但不包括100％，以實現(xiàn)所需的藥物釋放速率。在優(yōu)選實施方案中，期望覆蓋少于100％的核，使藥物能夠釋放；優(yōu)選地，期望覆蓋少于約97％。在某些實施方案中，可保持至少約10％的核沒有被表層覆蓋。在其它實施方案中，未覆蓋的部分為至少約25％，甚至為至少約50％、75％或90％。
第一涂層可位于內(nèi)核上的任何位置，包括但不限于內(nèi)核的頂部、底部或任何側(cè)面。另外，其可以位于頂部和側(cè)面、或底部和側(cè)面、或頂部和底部、或相對的兩側(cè)上、或頂部、底部或側(cè)面的任何組合。
選擇第一層如聚合物的組成，使得能夠?qū)崿F(xiàn)上述的控制釋放。第一層的優(yōu)選組成可取決于多種因素改變，如活性藥物、所需的藥物釋放速率和給藥方式?；钚运幬锉旧砗苤匾?，因為其分子大小至少部分地決定其到第二層中的釋放速率。
在其它實施方案中，第一涂層為藥物半滲透的或可滲透的，而第二層為不可滲透的并覆蓋裝置的一部分。
選擇用于內(nèi)核基質(zhì)、管、和/或任何另外的層的材料為生物不可侵蝕的，以使它們在形成裝置的過程中和裝置釋放期間是穩(wěn)定的。在其它實施方案中，聚合物基質(zhì)或管或另外的層可選擇性地為生物可侵蝕的。
一旦植入，裝置向身體內(nèi)部連續(xù)供應(yīng)藥物，而無需另外的向這些區(qū)域中的侵入性滲透。代之以裝置保留在身體中并起到作為藥物到作用區(qū)域的連續(xù)來源。在另一個實施方案中，裝置另外包括用于連接的機構(gòu)，例如不可侵蝕的聚合物涂層的延伸、支持元件、支撐環(huán)、縫線接頭、或縫線。
生物不可侵蝕的聚合物涂層可完全地或部分地覆蓋內(nèi)核。在這點上，只要防止粒子崩解、防止被從其所需位置物理性地轉(zhuǎn)移、和只要聚合物涂層不會不利地延遲釋放速率，可由聚合物涂層覆蓋內(nèi)核表面的任何部分，最大包括100％。在其它實施方案中，聚合物涂層可為生物可侵蝕的，條件是其在生理環(huán)境中的分解不會不利地影響藥物的釋放速率。
可使用多種聚合物構(gòu)造本發(fā)明的裝置。優(yōu)選這種聚合物為惰性的、不產(chǎn)生免疫性的、和/或具有所需的滲透性。
適合于制造裝置的材料包括生物學相容并基本上不溶于該材料將要接觸的體液中的天然或合成的材料。迅速溶解的材料或高度溶解于流體中的材料不適合，因為壁的溶解會影響藥物釋放的恒定性，以及系統(tǒng)長時間保持在原地的能力。
生物學相容并基本上不溶于該材料將要接觸的體液中的天然或合成的材料包括但不限于聚乙酸乙烯酯、交聯(lián)的聚乙烯醇、交聯(lián)的聚乙烯丁酸酯、乙烯丙烯酸乙酯共聚物、聚己基丙烯酸乙酯、聚氯乙烯、聚乙烯醇縮醛、增塑的乙烯-乙烯基乙酸酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、乙烯氯乙烯共聚物、聚乙烯酯、聚乙烯丁酸酯、polyvinylformal、聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龍、增塑的軟尼龍、增塑的聚對苯二甲酸乙二醇酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚偏氯乙烯、聚丙烯腈、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、聚三氟氯乙烯、氯化聚乙烯、聚(1，4′-亞異丙基二苯撐碳酸酯)、偏二氯乙烯、丙烯腈共聚物、氯乙烯-丁烯二酸二乙酯共聚物、硅酮橡膠，特別是醫(yī)用級的聚二甲硅氧烷、乙丙橡膠、硅氧烷-碳酸酯共聚物、偏二氯乙烯-氯乙烯共聚物、氯乙烯-丙烯腈共聚物和偏二氯乙烯-丙烯腈共聚物。
具體地，本發(fā)明的裝置可由任何上述生物學相容的、在該材料將要接觸的體液中基本上不溶解的、和活性藥物基本上不可滲透通過的聚合物或任何其它聚合物制成。本文中使用的術(shù)語“不可滲透的”是指層不允許活性藥物以得到所需的局部或系統(tǒng)生理學或藥理學效果的速率通過。
在使用包括不可滲透盤狀物的一個或多個不可滲透層的實施方案中，不可滲透的部分可位于內(nèi)核和/或其它涂層上的任何位置，包括但不限于第一可滲透的或半滲透的涂層和內(nèi)核的頂部、底部、或任何側(cè)面。另外，不可滲透層可位于裝置的頂部和側(cè)面、底部和側(cè)面、或頂部和底部、或相對的側(cè)面上、或頂部、底部或側(cè)面的任何組合。
在某些實施方案中，使用一個或多個層，并且優(yōu)選每個層為生物學相容的、并基本上不溶于裝置將接觸的體液中。
根據(jù)本發(fā)明，藥物朝向更低化學勢的方向擴散，即朝向裝置的外表面。在裝置的外表面，再次經(jīng)歷平衡。在使用多層涂層的某些實施方案中，當外側(cè)涂層的兩側(cè)上的條件保持恒定時，會根據(jù)菲克擴散定律(Fick′s Law of Diffusion)建立活性藥物的穩(wěn)態(tài)流動。藥物通過擴散穿過材料的速率通常取決于材料中藥物的溶解度，以及壁的厚度。這意味著用于生產(chǎn)管或第一層的適當?shù)牟牧系倪x擇取決于要使用的特定藥物。
可通過在以下漏槽(sink)條件下進行的擴散池研究測定有效藥物通過本發(fā)明的聚合物層的擴散速率。在″漏槽″條件下進行的擴散池研究中，與供體室中的高濃度相比，受體室中的藥物濃度基本上為零。在這些條件下，藥物釋放的速率表示為Q/t＝(D·K·A·dC)/h其中，Q為釋放的藥物量，t為時間，D為擴散系數(shù)，K為分配系數(shù)，A為表面積，dC為膜兩側(cè)的藥物濃度差，h為膜的厚度。
在其中藥物穿過充滿水的孔擴散的情況中，沒有分配現(xiàn)象。因此，K被從方程式中刪除。在漏槽條件下，如果從供體側(cè)的釋放非常慢，則值dC基本上為恒定的并等于供體室的濃度。因此釋放速率取決于膜的表面積(A)、厚度(h)、和擴散系數(shù)(D)。在構(gòu)造本發(fā)明的裝置中，膜的尺寸(因此其表面積)主要取決于有效藥物的分子大小。
因此，可從Q對時間曲線的斜率得到滲透性值。滲透性P通過P＝(K·D)/h與擴散系數(shù)D有關(guān)。一旦建立了藥物可滲透通過的涂層的滲透性，則可以確定由藥物不可滲透通過的涂層覆蓋的表面面積。這可以通過逐漸縮小有效表面積，直到得到所需的釋放速率來進行。
適合用作可滲透的或半滲透的涂層材料的示例性微孔材料在例如美國專利4,014,335中有所描述，其被全文并入本文作為參考。這些材料包括交聯(lián)的聚乙烯醇、聚烯烴或聚氯乙烯或交聯(lián)的凝膠；再生的、不溶解的、不易侵蝕的纖維素、?；睦w維素、酯化的纖維素、醋酸丙酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、醋酞纖維素、醋酸二乙氨基醋酸纖維素纖維素(cellulose acetate diethyl aminoacetate)、；聚氨酯、聚碳酸酯、和由聚陽離子和聚陰離子改性的不溶性膠原質(zhì)共沉淀形成的微孔聚合物。優(yōu)選交聯(lián)的聚乙烯醇。
可以以多種方式制成本發(fā)明的裝置，例如通過得到有效量的藥物并將藥物壓縮為所需的形狀。一旦成形，通過將裝置浸漬在包含所需的聚合物的溶液中一次或多次施加第一涂層。選擇性地，可通過滴落、噴霧、刷涂或其它方法，用聚合物溶液涂布裝置外表面施加第一涂層。當使用聚乙烯醇溶液得到第二涂層時，可通過施加幾個涂層得到所需的厚度?？稍谑┘酉乱粋€涂層之前干燥每個涂層。最后，可加熱裝置以調(diào)節(jié)外涂層的滲透性。
在某些實施方案中，可在涂布不可滲透的聚合物層之前在半滲透的或可滲透層上施加一個或多個不可滲透的盤狀物。在圓柱形核的情況中，可在將盤狀物施加于一端或兩端之后將不可滲透的膜包裝在核周圍。因此，選擇性地使用第二涂層，其中第二層包括不可滲透的膜和不可滲透的盤狀物。
不可滲透的聚合物層應(yīng)足夠厚，以基本上防止藥物通過其而不通過為覆蓋區(qū)域(擴散層或孔)釋放。由于希望使植入的尺寸最小化，因此，不可滲透的膜層的厚度可為0.01到2毫米，優(yōu)選0.01到小于0.5毫米。
類似地，不可滲透的盤狀物也應(yīng)足夠厚，以基本上防止藥物不通過特別制備的膜或孔釋放。由于期望使植入的尺寸最小化，不可滲透的盤狀物的厚度可為0.01到2毫米，優(yōu)選0.01到小于1毫米。
在某些其它實施方案中，通過內(nèi)核的共擠出形成持續(xù)釋放裝置，所述內(nèi)核包含治療活性藥物與可自支持的外層或管。選擇性地，還通過在形成裝置之前將治療活性藥物與聚合物基質(zhì)混合形成核，從而增加核的粘度并增強其可擠出性。從而，藥物(和如果使用，還有基質(zhì))形成用于Chou等人的美國臨時申請60/377,974、和美國臨時申請60/437,576中更全面描述的持續(xù)釋放給藥裝置中的內(nèi)核，所述申請的教導被全文并入本文作為參考。優(yōu)選裝置為管狀的，雖然可制備具有其它截面的制品。在內(nèi)核中還可選擇性地包括多于一種的活性藥物，使能夠?qū)崿F(xiàn)多種藥物的持續(xù)釋放。
當使用時，擠出工藝能夠以足夠形成具有可植入到患者體內(nèi)的足夠尺寸的制品的壓力和流速擠出共擠出的核/基質(zhì)材料。在某些實施方案中，可將具有某一尺寸的裝置植入到眼睛中，包括但不限于將其結(jié)膜下植入到眼睛的鞏膜中。
如本文中討論的，低溶解度藥物為在水溶液中具有最大約10mg/ml溶解度的那些。
也可根據(jù)LogP討論藥物的溶解度，其中高溶解度藥物典型地具有最大約4的LogP值，中等溶解度藥物典型地具有大于約4并小于約7的LogP值，低溶解度藥物的LogP值至少為約7。如本文中使用的，藥物的“LogP”是指P(分配系數(shù))的對數(shù)，其中P為物質(zhì)在辛醇和水之間如何分配的量度。P本身為恒定的，根據(jù)以下定義為是化合物在水相中的濃度與化合物在辛醇中的濃度的比分配系數(shù)P＝[有機相]/[水相]，其中[]＝濃度LogP＝log10(分配系數(shù))＝log10P在實踐中，LogP值隨測量條件和所選擇的分配溶劑而改變。LogP值為1是指化合物在有機相中的濃度是水相中濃度的10倍。LogP值增加1表示有機相中化合物的濃度是水相中化合物濃度的十倍。因此，LogP值為3的化合物是LogP值為4的化合物的水溶性的10倍，LogP值為3的化合物是LogP值為5的化合物的水溶性的100倍。
在本發(fā)明的某些實施方案中，鹽形式的藥物可具有至多約5的LogP值；在其它實施方案中，鹽的LogP值可至多為4，甚至在其它實施方案中至多為3。在某些實施方案中，不帶電荷形式的藥物的LogP至少為約5，在其它實施方案中，不帶電荷的藥物的LogP可至少為約7，甚至至少為約9。
本文中使用的短語“藥學可接受的載體”是指藥學可接受的材料、組合物或媒介物，如在將題述藥物從身體的一個器官或部分攜帶或轉(zhuǎn)運到身體的另一個器官或部分時涉及的液體或固體過濾器、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料。在與制劑的其它配料相容和對患者無害的意義上，每種載體必須是“可接受的”。可用作藥學可接受的載體的材料的某些例子包括(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；(3)纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；(4)粉狀黃芪膠；(5)麥芽；(6)凝膠；(7)滑石；(8)賦形劑，如可可脂和栓劑蠟(suppository waxes)；(9)油類，如花生油、棉子油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩沖劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)藻酸；(16)無熱原的水；(17)等滲鹽水；(18)格林氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩沖液；和(21)藥物制劑中使用的其它無毒的相容物質(zhì)。
由于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知多種適合的組合物，上述對持續(xù)釋放系統(tǒng)和相關(guān)裝置的描述只是對本發(fā)明的示例性說明，不應(yīng)該以任何方式將其看作是對本發(fā)明范圍的限制。具體地，本發(fā)明的生產(chǎn)方法取決于選擇的活性藥物和聚合物本身。對于給定的活性藥物、第一涂層、第二涂層(膜和盤狀物)、以至如果需要的第三涂層的組成，本領(lǐng)域技術(shù)人員可使用常規(guī)的涂布技術(shù)容易地制成本發(fā)明的裝置。
實施例參考以下非限制性實施例可更完全地理解本發(fā)明。
實施例1手動壓縮包含D，L-丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)和牛清蛋白(1∶1，w∶w)的粒子(直徑為1.5mm，2.0mg)。然后在PLGA/PEG(聚乙二醇)的丙酮溶液中浸涂粒子并空氣干燥。然后將干燥的涂層粒子嵌入到硅氧烷部署(array)中并由硅氧烷覆蓋，留下0.59mm直徑的孔未被硅氧烷覆蓋，使得清蛋白能夠擴散。
將粒子置于1.0ml的磷酸鹽緩沖液(pH7.4)中，并在37℃下測試其釋放。定期取得樣品并通過HPLC分析清蛋白。
圖1表示涂有PLGA/PEG(8/2)的粒子的累積釋放圖形。
實施例2手動壓縮包含D，L-丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)和牛清蛋白(1∶1，w∶w)的粒子(直徑為1.5mm，2.0mg)。然后在PLGA的丙酮溶液中浸涂粒子并空氣干燥。然后將干燥的涂層粒子嵌入到硅氧烷部署(array)中并由硅氧烷覆蓋，留下0.59mm直徑的孔未被硅氧烷覆蓋，使得清蛋白能夠擴散。
將粒子置于1.0ml的磷酸鹽緩沖液(pH7.4)中，并在37℃下測試其釋放。定期取得樣品并通過HPLC分析清蛋白。
圖2表示涂有PLGA的粒子的累積釋放圖形。
權(quán)利要求
1.持續(xù)釋放制劑，其包括內(nèi)核，其包括治療有效量的至少一種藥物，其中至少一種藥物選擇性地為游離堿或質(zhì)子化酸，所述至少一種藥物在水溶液中的溶解度至多為約10mg/ml；和外部聚合物表層，其覆蓋內(nèi)核的至少一部分。
2.權(quán)利要求1的制劑，其中內(nèi)核另外包括與至少一種藥物混合的聚合物基質(zhì)。
3.權(quán)利要求1或2的制劑，其中外部聚合物表層為聚己內(nèi)酯(PCL)、聚(乙酸乙烯酯)(PVAC)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、或D，L-丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)。
4.權(quán)利要求2的制劑，其中聚合物基質(zhì)為聚己內(nèi)酯(PCL)、聚(乙酸乙烯酯)(PVAC)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、或D，L-丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)。
5.權(quán)利要求1或2的制劑，其中外部聚合物表層為生物不可侵蝕的。
6.權(quán)利要求5的制劑，其中生物不可侵蝕的聚合物表層選自聚氨酯、有機硅聚合物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、及其衍生物和共聚物。
7.權(quán)利要求2的制劑，其中聚合物基質(zhì)為生物不可侵蝕的。
8.權(quán)利要求7的制劑，其中生物不可侵蝕的聚合物基質(zhì)選自聚氨酯、有機硅聚合物、乙烯-乙酸乙烯酯聚合物、聚乙烯醇、及其衍生物和共聚物。
9.權(quán)利要求2的制劑，其中聚合物基質(zhì)為生物可侵蝕的。
10.權(quán)利要求9的制劑，其中生物可侵蝕的聚合物基質(zhì)選自聚酐、聚乳酸、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸烷基酯、及其衍生物和共聚物。
11.權(quán)利要求1或2的制劑，其中外部聚合物表層為生物可侵蝕的。
12.權(quán)利要求1或2的制劑，其中外部聚合物表層為生物可侵蝕的并選自聚酐、聚乳酸、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸烷基酯、及其衍生物和共聚物。
13.權(quán)利要求1或2的制劑，其中至少一種藥物的持續(xù)釋放發(fā)生至少24小時的時段，并且在釋放時段內(nèi)，緊緊圍繞聚合物表層的流體中該至少一種藥物的濃度低于內(nèi)核中該至少一種藥物濃度的10％。
14.權(quán)利要求1或2的制劑，其中至少一種藥物的持續(xù)釋放發(fā)生至少24小時的時段，并且在釋放時段內(nèi)，緊緊圍繞聚合物表層的流體中該至少一種藥物的濃度低于內(nèi)核中該至少一種藥物濃度的5％。
15.權(quán)利要求1或2的制劑，其中至少一種藥物的持續(xù)釋放發(fā)生至少24小時的時段，并且在釋放時段內(nèi)，緊緊圍繞聚合物表層的流體中該至少一種藥物的濃度低于內(nèi)核中該至少一種藥物濃度的1％。
16.權(quán)利要求1或2的制劑，其中至少一種藥物的持續(xù)釋放發(fā)生至少24小時的時段，并且在釋放時段內(nèi)，緊緊圍繞聚合物表層的流體中該至少一種藥物的濃度低于內(nèi)核中該至少一種藥物濃度的0.1％。
17.權(quán)利要求1或2的制劑，其中至少一種藥物和外部聚合物表層為共擠出的。
18.權(quán)利要求2的制劑，其中聚合物基質(zhì)包括pKa比至少一種藥物的pKa高的堿性部分，或pKa比至少一種藥物的pKa低的酸性部分。
19.權(quán)利要求1或2的制劑，其中外部聚合物表層包括pKa比至少一種藥物的pKa高的堿性部分，或pKa比至少一種藥物的pKa低的酸性部分。
20.權(quán)利要求1的制劑，其中外部聚合物表層對至少一種藥物是不可滲透的并覆蓋不到內(nèi)核的100％。
21.權(quán)利要求1的制劑，其中外部聚合物表層對至少一種藥物是不可滲透的并覆蓋內(nèi)核的至多約75％。
22.權(quán)利要求1的制劑，其中外部聚合物表層對至少一種藥物是不可滲透的并覆蓋內(nèi)核的至多約50％。
23.權(quán)利要求1或2的制劑，其中至少一種鹽形式的藥物選自馬來酸噻嗎洛爾、鹽酸貝他洛爾、鹽酸二甲雙胍、鹽酸萬古霉素、卡托普利、乳糖酸紅霉素、鹽酸雷尼替丁、鹽酸舍曲林、鹽酸曲馬多、鹽酸噻氯匹定、重酒石酸尼古丁、鹽酸奧昔布寧、鹽酸地爾硫卓、普萘洛爾、阿莫西林、頭孢呋辛酯、頭孢克洛、克林霉素、阿奇霉素、頭孢他啶、鹽酸杜塞酰胺、乙酰唑胺、布林左胺、醋甲唑胺、和雙氯非那胺。
24.藥物遞送裝置，其包括具有表面的基質(zhì)，和附著于表面的持續(xù)釋放制劑，持續(xù)釋放制劑包括具有治療有效量的至少一種藥物的內(nèi)核，和覆蓋內(nèi)核的至少一部分的外部聚合物表層，其中至少一種藥物為游離堿或質(zhì)子化酸并且在水中的溶解度為至多約10mg/ml。
25.權(quán)利要求24的裝置，其中內(nèi)核另外包括與至少一種藥物混合的聚合物基質(zhì)。
26.權(quán)利要求24或25的裝置，其中外部聚合物表層對至少一種藥物是不可滲透的并覆蓋不到內(nèi)核的100％。
27.權(quán)利要求24或25的裝置，其中外部聚合物表層為聚己內(nèi)酯(PCL)、聚(乙酸乙烯酯)(PVAC)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、或D，L-丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)。
28.權(quán)利要求25的裝置，其中聚合物基質(zhì)為聚己內(nèi)酯(PCL)、聚(乙酸乙烯酯)(PVAC)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、或D，L-丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)。
29.權(quán)利要求24或25的裝置，其中外部聚合物表層為生物不可侵蝕的。
30.權(quán)利要求24或25的裝置，其中外部聚合物表層為生物不可侵蝕的并選自聚氨酯、有機硅聚合物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、及其衍生物和共聚物。
31.權(quán)利要求25的裝置，其中聚合物基質(zhì)為生物不可侵蝕的。
32.權(quán)利要求31的裝置，其中生物不可侵蝕的聚合物基質(zhì)選自聚氨酯、有機硅聚合物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、及其衍生物和共聚物。
33.權(quán)利要求25的裝置，其中聚合物基質(zhì)為生物可侵蝕的。
34.權(quán)利要求33的裝置，其中生物可侵蝕的聚合物基質(zhì)選自聚酐、聚乳酸、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸烷基酯、及其衍生物和共聚物。
35.權(quán)利要求24或25的裝置，其中外部聚合物表層為生物可侵蝕的。
36.權(quán)利要求24或25的裝置，其中外部聚合物表層為生物可侵蝕的并選自聚酐、聚乳酸、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸烷基酯、及其衍生物和共聚物。
37.權(quán)利要求24或25的裝置，其中至少一種藥物的持續(xù)釋放發(fā)生至少24小時的時段，并且在釋放時段內(nèi)，聚合物表層外的流體中該至少一種藥物的濃度低于聚合物表層內(nèi)該至少一種藥物濃度的10％。
38.權(quán)利要求24或25的裝置，其中至少一種藥物的持續(xù)釋放發(fā)生至少24小時的時段，并且在釋放時段內(nèi)，聚合物表層外的流體中該至少一種藥物的濃度低于聚合物表層內(nèi)該至少一種藥物濃度的5％。
39.權(quán)利要求24或25的裝置，其中至少一種藥物的持續(xù)釋放發(fā)生至少24小時的時段，并且在釋放時段內(nèi)，聚合物表層外的流體中該至少一種藥物的濃度低于聚合物表層內(nèi)該至少一種藥物濃度的1％。
40.權(quán)利要求24或25的裝置，其中至少一種藥物和外部聚合物表層為共擠出的。
41.權(quán)利要求25的裝置，其中聚合物基質(zhì)包括pKa比至少一種藥物的pKa高的堿性部分，或pKa比至少一種藥物的pKa低的酸性部分。
42.權(quán)利要求24或25的裝置，其中外部聚合物表層包括pKa比至少一種藥物的pKa高的堿性部分，或pKa比至少一種藥物的pKa低的酸性部分。
43.權(quán)利要求24或25的裝置，其中至少一種鹽形式的藥物選自馬來酸噻嗎洛爾、鹽酸貝他洛爾、鹽酸二甲雙胍、鹽酸萬古霉素、卡托普利、乳糖酸紅霉素、鹽酸雷尼替丁、鹽酸舍曲林、曲馬多、鹽酸噻氯匹定、重酒石酸尼古丁、鹽酸奧昔布寧、地爾硫卓、普萘洛爾、阿莫西林、頭孢呋辛酯、頭孢克洛、克林霉素、阿奇霉素、頭孢他啶、鹽酸杜塞酰胺、乙酰唑胺、布林左胺、醋甲唑胺、和雙氯非那胺。
44.提供高可溶性藥物的持續(xù)釋放給藥的方法，其包括提供治療有效量的至少一種藥物，其中所述至少一種藥物為游離堿或質(zhì)子化酸，所述至少一種藥物在水中的溶解度為至多約10mg/ml；形成持續(xù)釋放制劑，其具有包括至少一種藥物的內(nèi)核，其中內(nèi)核至少部分地被外部聚合物表層覆蓋；提供在藥學可接受的載體中的持續(xù)釋放制劑；和對患者給予持續(xù)釋放制劑。
45.權(quán)利要求44的方法，其中內(nèi)核另外包括分散在聚合物基質(zhì)中的至少一種藥物。
46.權(quán)利要求44或45的方法，其中外部聚合物表層對至少一種藥物是不可滲透的并覆蓋不到內(nèi)核的100％。
47.權(quán)利要求44或45的方法，其中外部聚合物表層為聚己內(nèi)酯(PCL)、聚(乙酸乙烯酯)(PVAC)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、或D，L-丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)。
48.權(quán)利要求45的方法，其中聚合物基質(zhì)為聚己內(nèi)酯(PCL)、聚(乙酸乙烯酯)(PVAC)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、或D，L-丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)。
49.權(quán)利要求44或45的方法，其中外部聚合物表層為生物不可侵蝕的。
50.權(quán)利要求44或45的方法，其中外部聚合物表層為生物不可侵蝕的并選自聚氨酯、有機硅聚合物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、及其衍生物和共聚物。
51.權(quán)利要求45的方法，其中聚合物基質(zhì)為生物不可侵蝕的。
52.權(quán)利要求51的方法，其中生物不可侵蝕的聚合物基質(zhì)選自聚氨酯、有機硅聚合物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、及其衍生物和共聚物。
53.權(quán)利要求45的方法，其中聚合物基質(zhì)為生物可侵蝕的。
54.權(quán)利要求52的方法，其中生物可侵蝕的聚合物基質(zhì)選自聚酐、聚乳酸、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸烷基酯、及其衍生物和共聚物。
55.權(quán)利要求44或45的方法，其中外部聚合物表層為生物可侵蝕的。
56.權(quán)利要求44或45的方法，其中外部聚合物表層為生物可侵蝕的并選自聚酐、聚乳酸、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸烷基酯、及其衍生物和共聚物。
57.權(quán)利要求44或45的方法，其中至少一種藥物的持續(xù)釋放發(fā)生至少24小時的時段，并且在釋放時段內(nèi)，聚合物表層外的流體中該至少一種藥物的濃度低于聚合物表層內(nèi)該至少一種藥物濃度的10％。
58.權(quán)利要求44或45的方法，其中至少一種藥物的持續(xù)釋放發(fā)生至少24小時的時段，并且在釋放時段內(nèi)，聚合物表層外的流體中該至少一種藥物的濃度低于聚合物表層內(nèi)該至少一種藥物濃度的5％。
59.權(quán)利要求44或45的方法，其中至少一種藥物的持續(xù)釋放發(fā)生至少24小時的時段，并且在釋放時段內(nèi)，聚合物表層外的流體中該至少一種藥物的濃度低于聚合物表層內(nèi)該至少一種藥物濃度的1％。
60.權(quán)利要求44或45的方法，其中至少一種藥物的持續(xù)釋放發(fā)生至少24小時的時段，并且在釋放時段內(nèi)，聚合物表層外的流體中該至少一種藥物的濃度低于聚合物表層內(nèi)該至少一種藥物濃度的0.1％。
61.權(quán)利要求44或45的方法，其中至少一種藥物和外部聚合物表層為共擠出的。
62.權(quán)利要求45的方法，其中聚合物基質(zhì)包括pKa比至少一種藥物的pKa高的堿性部分，或pKa比至少一種藥物的pKa低的酸性部分。
63.權(quán)利要求44或45的方法，其中外部聚合物表層包括pKa比至少一種藥物的pKa高的堿性部分，或pKa比至少一種藥物的pKa低的酸性部分。
64.權(quán)利要求44或45的方法，其中至少一種鹽形式的藥物選自馬來酸噻嗎洛爾、鹽酸貝他洛爾、鹽酸二甲雙胍、鹽酸萬古霉素、卡托普利、乳糖酸紅霉素、鹽酸雷尼替丁、鹽酸舍曲林、曲馬多、鹽酸噻氯匹定、重酒石酸尼古丁、鹽酸奧昔布寧、地爾硫卓、普萘洛爾、阿莫西林、頭孢呋辛酯、頭孢克洛、克林霉素、阿奇霉素、頭孢他啶、鹽酸杜塞酰胺、乙酰唑胺、布林左胺、醋甲唑胺、和雙氯非那胺。
65.治療青光眼的方法，其包括提供治療有效量的至少一種藥物的高水溶性鹽的游離堿，該藥物可有效治療青光眼；形成持續(xù)釋放制劑，其具有包括游離堿的內(nèi)核，其中內(nèi)核至少部分地被外部聚合物表層覆蓋；提供在藥學可接受的載體中的持續(xù)釋放制劑；和對患有青光眼的患者給予持續(xù)釋放制劑。
66.權(quán)利要求63的方法，其中內(nèi)核另外包括分散在聚合物基質(zhì)中的游離堿。
67.權(quán)利要求62或63的方法，其中藥物為馬來酸噻嗎洛爾或鹽酸貝他洛爾。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于在水中高度可溶的藥物或其它藥物的系統(tǒng)遞送的持續(xù)釋放制劑。還公開了用于給藥的藥物和裝置的給藥方法。具體地，本發(fā)明公開了治療青光眼的持續(xù)釋放制劑，其包括用于該制劑給藥的方法和裝置。
文檔編號A61L31/10GK1741793SQ200480002828
公開日2006年3月1日 申請日期2004年1月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月24日
發(fā)明者保羅·阿什頓 申請人:控釋給藥系統(tǒng)公司