專利名稱：包括免疫抑制劑的用于治療皮膚疾病的藥物組合物的制作方法
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本發(fā)明涉及藥物組合物，尤其是用于治療皮膚疾病的藥物組合物。本發(fā)明涉及含有大環(huán)內(nèi)酯類T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑和軟化劑的藥物組合物。
申請(qǐng)人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)大環(huán)內(nèi)酯類T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑和免疫抑制劑與軟化劑聯(lián)合或結(jié)合時(shí)，產(chǎn)生協(xié)同作用從而使藥理活性增強(qiáng)，使得在聯(lián)合給藥時(shí)的劑量遠(yuǎn)低于分別給藥的有效劑量的情況下，仍然具有有效作用、尤其是抗皮炎作用。
因此，本發(fā)明涉及含有大環(huán)內(nèi)酯類T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑與軟化劑結(jié)合的新藥物組合物，在下文中簡(jiǎn)稱為“本發(fā)明組合物”。
在本文中，可以將大環(huán)內(nèi)酯類T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑理解為具有大環(huán)化合物結(jié)構(gòu)(包括內(nèi)酯或內(nèi)酰胺部分)的T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或T細(xì)胞免疫抑制劑。雖然優(yōu)選至少具有T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制活性，但也可具有其他相伴的或主要的藥物性質(zhì)，如抗炎活性。
在本文中，可以將軟化劑理解為軟化或潤(rùn)滑皮膚或者緩解炎性內(nèi)皮的藥物。
值得注意的是，本發(fā)明不僅包括含有軟化劑作為含有大環(huán)內(nèi)酯類T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑的藥物組合物的輔助成分用于例如改善這種組合物與如人類皮膚的兼容性的藥物組合物，而且，從更廣泛的意義上講，還包括含有軟化劑作為活性藥物的藥物組合物，此處的“活性”不僅可以理解為藥物活性，而且還包括美容活性(如改善皮膚的外觀或脆性)。
因此，本發(fā)明組合物所用或包括的軟化劑的量通常較常規(guī)藥物組合物所用量更大，或者將其與大環(huán)內(nèi)酯類藥物分開(kāi)給藥。該物質(zhì)與大環(huán)內(nèi)酯類藥物的重量/重量比為如約10％-約5000％，優(yōu)選約20％-約1000％，更優(yōu)選約100％-約500％。
因此，本發(fā)明組合物也被視為摻入了至少一種藥物活性成分的衛(wèi)生保健或個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品，或者被稱為“美容藥物(cosmeceuticals)”。
就免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑成分而言，本發(fā)明組合物可以經(jīng)口服或靜脈全身給藥，或者就這兩種成分而言，可以局部給藥；優(yōu)選局部給藥。組合物適用于治療組合物中所含特定活性成分已知的適應(yīng)癥。尤其適用于皮膚疾病或粘膜疾病，如具有炎性因素或涉及炎性并發(fā)癥的皮膚或粘膜疾病，如皮膚干燥或者特應(yīng)性皮炎或接觸性皮炎。
可以如泥敷劑或糊劑形式提供組合得到的組合物，如加藥軟化劑。
適當(dāng)?shù)拇蟓h(huán)內(nèi)酯類T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑為FKBP12結(jié)合的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑或者絲裂原活化激酶調(diào)節(jié)劑或抑制劑，尤其是子囊霉素或雷帕霉素。優(yōu)選子囊霉素。雖然優(yōu)選的大環(huán)內(nèi)酯類藥物至少具有一些鈣調(diào)磷酸酶或絲裂原活化激酶的調(diào)節(jié)或抑制活性，但也可具有其他相伴的或主要的藥物性質(zhì)，如抗炎活性。優(yōu)選相對(duì)于其他相同結(jié)構(gòu)的化合物具有更長(zhǎng)作用時(shí)間的化合物如子囊霉素，該化合物代謝降解為無(wú)活性物質(zhì)的過(guò)程緩慢。
可以將子囊霉素或雷帕霉素理解為子囊霉素或雷帕霉素本身，或者它們的衍生物?？梢詫⒆幽颐顾鼗蚶着撩顾匮苌锢斫鉃槟阁w化合物的拮抗劑、激活劑或類似物，它們保留母體化合物的基本結(jié)構(gòu)并至少具有母體化合物中一種生物學(xué)性質(zhì)，如免疫學(xué)性質(zhì)。
在本文中“抗炎子囊霉素衍生物”是指在例如過(guò)敏性接觸性皮炎的動(dòng)物模型中具有顯著抗炎活性但是對(duì)全身免疫反應(yīng)具有很低的抑制作用的子囊霉素衍生物，也就是，在局部給藥的過(guò)敏性接觸性皮炎的鼠模型中最小有效劑量(MED)的濃度(w/v)約為0.04％，在口服給藥的異源性腎移植的大鼠模型中較他克莫司(MED 14mg/kg)的藥效低至少10倍(Meingassner，J.G.等，Br.J.Dermatol.137568-579；Stuetz，A.Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery20233-241)。優(yōu)選親脂性化合物。
在EP 184162、EP 315978、EP 323042、EP 423714、EP 427680、EP 465426、EP 474126、WO 91/13889、WO 91/19495、EP 484936、EP 523088、EP 532089、EP 569337、EP 626385、WO 93/5059和WO 97/8182中描述了一些適當(dāng)?shù)淖幽颐顾?；尤其?子囊霉素；-他克莫司(FK506；PrografR)；-咪唑甲氧基子囊霉素(如WO 97/8182中的實(shí)施例1和式I化合物)；-32-O-(1-羥乙基吲哚-5-基)子囊霉素(L-732531)(Transplantation6510-18，18-26，第11頁(yè)，

圖1)；以及-(32-脫氧-32-表-N1-四唑基)子囊霉素(ABT-281)(J.Invest.Dermatol.12729-738，第730頁(yè)，圖1)；優(yōu)選-{1R，5Z，9S，12S-[1E-(1R，3R，4R)]，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}-17-乙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.0(4，9)]二十八-5，18-二烯-2，3，10，16-四酮(如EP 626385中的實(shí)施例8)，在下文被稱為″5，6-二氫子囊霉素″；-{1E-(1R，3R，4R)]1R，4S，5R，6S，9R，10E，13S，15S，16R，17S，19S，20S}-9-乙基-6，16，20-三羥基-4-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-15，17-二甲氧基-5，11，13，19-四甲基-3-氧雜-22-氮雜三環(huán)[18.6.1.0(1，22)]二十七-10-烯-2，8，21，27-四酮(如EP 569337中的實(shí)施例6d和71)，在下文被稱為“ASD 732”；更優(yōu)選-式I的吡美莫司(INN推薦)(ASM981；ElidelTM)，即{[1E-(1R，3R，4S)]1R，9S，12S，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}-12-[2-(4-氯-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-17-乙基-1，14-二羥基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.0(4，9)]二十八-18-烯-2，3，10，16-四酮，
(EP 427680中的實(shí)施例66a)，在下文被稱為″33-表氯-33-脫氧子囊霉素″。
適當(dāng)?shù)目寡鬃幽颐顾匮苌餅槿?32-脫氧-32-表-N1-四唑基)子囊霉素(ABT-281)；5，6-脫氫子囊霉素；ASD 732；以及吡美莫司。
適當(dāng)?shù)睦着撩顾厝鏤SP 3’929′992、WO 94/9010和USP 5′258′389中所描述的，優(yōu)選西羅莫司(雷帕霉素；RapamuneR)和依維莫司(RAD001；CerticanR)。
更優(yōu)選的大環(huán)內(nèi)酯類T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑為吡美莫司；除非特別說(shuō)明外，該化合物為游離形式。
適當(dāng)?shù)能浕瘎閱蜗嗟V物油系統(tǒng)(礦脂)，或者雙相礦物油系統(tǒng)，為水包油型或油包水型乳劑，或者為洗劑；可為如二甲基硅氧烷的硅氧烷；甘油；凡士林。該系統(tǒng)可為低粘稠度或高粘稠度。可以與如二甲基硅氧烷的硅氧烷，或石蠟或礦脂(凡士林)結(jié)合在皮膚上形成疏水的保護(hù)膜?？杉尤脒m當(dāng)?shù)臐駶?rùn)劑如甘油；或者采用具有半封閉性質(zhì)的軟化劑如脂肪酸或脂肪酸酯，如異硬脂酸異十八烷基酯。優(yōu)選的軟化劑為二甲基硅氧烷、甘油和異硬脂酸異十八烷基酯。
因此，軟化劑可為例如脂肪醇、碳水化合物、甘油三酯、石蠟、酯、硅氧烷油和含羊毛脂的物質(zhì)。脂肪醇可為例如十六烷醇、辛基十二醇、十八烷醇和油醇。碳水化合物包括礦物油、礦脂、石蠟、角鯊烯、聚丁烯、聚異丁烯、氫化聚異丁烯、cerisin和聚乙烯。甘油三酯可為例如蓖麻油、辛酸/癸酸甘油三酯、氫化植物油、甜杏仁油、麥芽油、芝麻油、氫化棉花籽油、椰子油、麥芽甘油酯、鱷梨油、玉米油、三月桂精、氫化蓖麻油、乳油木果油(shea butter)、可可油、大豆油、水貂油、向日葵油、紅花油、澳大利亞堅(jiān)果油、橄欖油、杏核油、榛子油和琉璃苣油。石蠟包括例如巴西棕櫚蠟、蜂蠟、cadelilla wax paraffin、日本蠟、微晶蠟、霍霍巴油、十六酯蠟以及合成霍霍巴油。酯包括例如豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸辛酯、亞油酸異丙酯、安息香酸C12-15烷基酯、棕櫚酸十六酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、乳酸肉豆蔻酯、醋酸鯨蠟酯、二辛酸/癸酸丙二酯、油酸癸酯、庚酸十八酯、蘋(píng)果酸二異十八酯、羥基硬脂酸辛酯以及異硬脂酸異丙酯。硅樹(shù)脂油可為例如二甲基硅氧烷(聚二甲基硅氧烷)和cyclomethicone。含羊毛脂的物質(zhì)包括羊毛脂、羊毛脂油、羊毛脂酸異丙酯、乙酰化的羊毛脂醇、乙?；难蛎⒘u基化的羊毛脂、氫化的羊毛脂以及羊毛脂蠟。
個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品為如洗發(fā)香波、護(hù)發(fā)素、洗發(fā)香波/護(hù)發(fā)素二合一、沐浴液、香皂、頭發(fā)定型產(chǎn)品、染發(fā)劑、除味劑、止汗劑和加濕劑。此外，本發(fā)明組合物還包括對(duì)頭發(fā)和皮膚有益的活性成分，如加濕劑、止汗劑、抗菌劑、清潔劑、護(hù)發(fā)劑、頭發(fā)定型劑、止屑劑、促頭發(fā)生長(zhǎng)劑、染發(fā)劑、香皂和香水。
本發(fā)明組合物可以為“淡(light)”型或“濃(rich)”型奶油狀，或油脂狀物，或者含有尿素。其他成分可以選自例如杏仁油、可可油、蓖麻油、油酸癸酯、甘油三酯、乙基己酸十八十六酯、庚酸十八酯或辛酸十八酯、己二酸二異丙酯、三異壬精、聚乙二醇-40丁基辛醇和trideceth-9、聚乙二醇-5-乙基己酸酯。
本發(fā)明組合物的亞組包括大環(huán)內(nèi)酯類T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑與軟化劑的結(jié)合或聯(lián)合，大環(huán)內(nèi)酯類T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑優(yōu)選如上文所定義的具有抗炎活性的子囊霉素(更優(yōu)選吡美莫司)，軟化劑不包括如下單選或任選幾種的軟化劑-甘油；和/或-脂肪酸酯；和/或-硅氧烷；和/或-二甲基硅氧烷；和/或-脂肪酸；和/或
-礦脂。
在本發(fā)明組合物的其他亞組中，大環(huán)內(nèi)酯類T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑不是他克莫司；在其他亞組中，不是他克莫司和西羅莫司。
本發(fā)明組合物尤其適用于涉及炎癥的疾病的治療，本發(fā)明組合物中一種或兩種成分本身具有某些抗炎活性。尤其優(yōu)選含有子囊霉素(優(yōu)選抗炎的子囊霉素衍生物，尤其吡美莫司)與軟化劑結(jié)合或聯(lián)合的組合物；最優(yōu)選吡美莫司與二甲基硅氧烷、甘油或異硬脂酸異十八基酯結(jié)合或聯(lián)合。炎癥疾病為如皮膚干燥或者特應(yīng)性或接觸性皮炎。
吡美莫司具有抗炎性并且具有極佳的皮膚滲透性，但是又僅限于滲透皮膚而不會(huì)進(jìn)入體內(nèi)，從而在皮膚局部應(yīng)用時(shí)沒(méi)有顯著的全身性副作用，且軟化劑的緩解作用還補(bǔ)充了它對(duì)炎性皮膚的抗炎作用。
本文所用的“治療”尤其指用于減輕現(xiàn)有的癥狀，也就是對(duì)癥治療，盡管本發(fā)明也用于易感炎癥的預(yù)防。
在Berenbaum，Clin.Exp.Immunol.28(1977)1中描述了協(xié)同作用的計(jì)算，采用兩種藥物相互作用校正藥物機(jī)理的偏差，如Chou等在Transpl.Proc.26(1994)3043中所描述的。協(xié)同作用的指數(shù)計(jì)算如下A的劑量+B的劑量+(A的劑量×B的劑量)AEBEAE×BE其中化合物A和B的劑量表示兩者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的劑量，AE和BE為所起作用相同的情況下A和B化合物各自的劑量。如果計(jì)算結(jié)果小于1，表示有協(xié)同作用；如果結(jié)果等于1，表示有藥物作用的增加；如果結(jié)果大于1，表示A和B為拮抗作用。通過(guò)繪制的A的劑量/AE與B的劑量/BEisobologram，確定最佳協(xié)同作用時(shí)的組合。在isobologram上協(xié)同量下兩種組分的重量比表示協(xié)同作用比，尤其是在或接近最大協(xié)同作用的那一點(diǎn)上的協(xié)同作用比可以用于確定含有最佳協(xié)同作用比的兩種化合物的配方。
可以通過(guò)已知檢驗(yàn)組合物中各個(gè)成分活性的試驗(yàn)?zāi)Ｐ痛_定活性。
本發(fā)明也提供大環(huán)內(nèi)酯類T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑(如33-表氯-33-脫氧-子囊霉素或5，6-脫氫子囊霉素)與軟化劑(如二甲基硅氧烷)在協(xié)同有效劑量下共同給藥的產(chǎn)品和方法如
-皮膚或粘膜疾病(如患有皮膚干燥或者特應(yīng)性皮炎或接觸性皮炎或者有患皮膚干燥或者特應(yīng)性皮炎或接觸性皮炎的宿主)的治療或預(yù)防方法，包括聯(lián)合給予協(xié)同有效量的本發(fā)明組合物；-大環(huán)內(nèi)酯類T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑在生產(chǎn)以協(xié)同的有效量與軟化劑聯(lián)合給藥的藥物中的用途；-軟化劑在生產(chǎn)以協(xié)同的有效量與大環(huán)內(nèi)酯類T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑聯(lián)合給藥的藥物中的用途；-藥盒，該藥盒包括分別以單位劑型(優(yōu)選便于化合物成分以協(xié)同有效量給藥的單位劑型)存在的大環(huán)內(nèi)酯類T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑和軟化劑，以及使用說(shuō)明書(shū)和其他任選的便于化合物成分給藥的工具如標(biāo)注或繪圖；-大環(huán)內(nèi)酯類T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑在生產(chǎn)便于與軟化劑共同給藥的藥盒中的用途；-軟化劑在生產(chǎn)便于與大環(huán)內(nèi)酯類T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑共同給藥的藥盒中的用途；-作為藥物聯(lián)合的大環(huán)內(nèi)酯類T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑和軟化劑，用于同時(shí)、分別或先后使用，優(yōu)選以協(xié)同有效劑量，用于治療或預(yù)防如皮膚干燥或者特應(yīng)性或接觸性皮炎的皮膚或粘膜疾??；-藥物組合物，該藥物組合物包括與軟化劑聯(lián)合或結(jié)合的大環(huán)內(nèi)酯類T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑，如以協(xié)同有效劑量，該藥物組合物還包括至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體，所述藥物組合物用于治療或預(yù)防如皮膚干燥或者特應(yīng)性或接觸性皮炎的皮膚或粘膜疾?。灰约?制備本發(fā)明組合物的方法，該方法包括將大環(huán)內(nèi)酯類T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑和軟化劑以及至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體混合。
“協(xié)同有效量”意指大環(huán)內(nèi)酯類T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑的量和軟化劑的量，對(duì)于相應(yīng)的適應(yīng)癥而言，分別低于它們各自的有效量，但是在聯(lián)合給藥后具有藥物活性，例如以協(xié)同比，如上進(jìn)行計(jì)算。而且，“協(xié)同有效量”意指大環(huán)內(nèi)酯類T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑的量和軟化劑的量，對(duì)于相應(yīng)的適應(yīng)癥而言，分別相當(dāng)于它們各自的有效量，但是產(chǎn)生的作用超過(guò)它們的加成作用。
大環(huán)內(nèi)酯類T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑的摩爾量從大略相等于到明顯低于軟化劑的量，優(yōu)選一半或少于一半。因此，大環(huán)內(nèi)酯類T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑與軟化劑的重量協(xié)同比從約10∶1到約1∶50，優(yōu)選從約5∶1到約1∶20，更優(yōu)選從約1∶1到約1∶15，如約1∶12。
本發(fā)明組合物中的組分可以分別給藥，或者將它們配制為固定的組合，如此更方便患者給藥。
根據(jù)許多因素可以改變化合物的絕對(duì)劑量，這些因素包括如個(gè)體差異、給藥途徑、持續(xù)時(shí)間、活性物質(zhì)釋放率以及所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。例如，可根據(jù)已知的體外和體內(nèi)技術(shù)確定所需活性物質(zhì)的量和它的釋放率，確定一個(gè)具體的活性物質(zhì)在血漿內(nèi)保持治療作用水平的時(shí)間。
在預(yù)防和治療如皮膚干燥或者特應(yīng)性或接觸性皮炎的皮膚或粘膜疾病中，適于給予最初劑量約2-3次，然后每日2-3次給予維持劑量持續(xù)1-2周，隨后以每周約5％的速度逐漸縮減劑量到維持劑量。通常，在大型動(dòng)物(如人)中，為了預(yù)防和治療皮膚干燥或者特應(yīng)性或接觸性皮炎，口服給藥的33-表氯-33-脫氧子囊霉素和二甲基硅氧烷的協(xié)同有效量為吡美莫司達(dá)到約2mg/kg/日，如約0.01mg/kg/日到約2mg/kg/日，優(yōu)選約0.5mg/kg/日，與其結(jié)合或聯(lián)合給藥的二甲基硅氧烷的量可達(dá)到約50mg/kg/日，如約0.25mg/kg/日到約50mg/kg/日，優(yōu)選約2.5mg/kg/日，協(xié)同比如上所述。因此，適于這些化合物聯(lián)合口服給藥的單位劑型含有約0.5mg到約100mg、優(yōu)選約3mg到約30mg的33-表氯-33-脫氧子囊霉素和約10mg到約3000mg、優(yōu)選約50mg到約500mg的二甲基硅氧烷。口服給藥的日劑量?jī)?yōu)選為單次劑量，但是也可每日分為兩次、三次或四次給藥。靜脈給藥的有效劑量小于口服給藥所需的劑量，如約為口服劑量的1/5。
“聯(lián)合給藥”意指本發(fā)明組合物成分一起或基本上在相同的時(shí)間(如小于或等于15分鐘內(nèi))在相同的賦性劑或不同的賦性劑中給藥，以保證口服給藥后如兩種化合物同時(shí)存在于胃腸道內(nèi)。然而，局部應(yīng)用時(shí)，各成分也可以間隔至少幾個(gè)小時(shí)(如6-12小時(shí))分別給予。優(yōu)選的化合物給藥方法為固定組合，優(yōu)選局部給藥。
本發(fā)明組合物包括可以任何常規(guī)途徑給藥的組合物，特別是適于胃腸給藥的組合物(如用于口服的口服液、片劑或膠囊形式)或胃腸外給藥(如注射溶液或懸浮液)的組合物；以及與滲透增強(qiáng)劑結(jié)合或聯(lián)合例如用于治療皮膚或粘膜炎性病變的局部給藥的組合物(如霜?jiǎng)?、膏劑、滴耳劑、摩絲、香波、溶液、洗劑、凝膠劑、乳膠劑等等)，例如每種成分的重量濃度從約0.1％到約2％，優(yōu)選約1％，還包括適于眼部應(yīng)用的組合物，例如眼霜、眼凝膠或滴眼液，用于治療肺部和呼吸道炎性病變，如吸入組合物形式，以及適于粘膜應(yīng)用的組合物，如陰道片劑。
本發(fā)明組合物可為乳劑、微乳、乳劑預(yù)濃縮物或微乳預(yù)濃縮物，或固體分散劑，優(yōu)選油包水型的微乳預(yù)濃縮物或水包油型的微乳，所述組合物含有協(xié)同比的大環(huán)內(nèi)酯類T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑和軟化劑。
本發(fā)明組合物可以通過(guò)常規(guī)方式制備，例如將大環(huán)內(nèi)酯類T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑和軟化劑以及至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體混合。
活性藥物成分可為游離形式或適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的鹽形式。
盡管本發(fā)明主要包括兩種藥物和/或化妝用活性成分的結(jié)合或聯(lián)合，但是只要不與本發(fā)明目的相抵觸，本發(fā)明也不排除存在其他藥物和/或化妝用活性成分，如一種另外的活性成分，如防腐劑。
如下實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明。除非另作說(shuō)明，否則化合物為游離形式，即中性或堿性形式。
實(shí)施例1霜?jiǎng)?保護(hù)性疏水膜)
根據(jù)制備乳劑的常規(guī)生產(chǎn)流程制備上述制劑。含有中等鏈長(zhǎng)的甘油三酯、油醇、十六烷基十八烷基硫酸鈉、鯨蠟醇、十八烷醇和單硬脂酸甘油酯的均勻油相加熱后，將子囊霉素衍生物和二甲基硅氧烷加入。同時(shí)，含有剩余成分的水相在與油相相同的溫度下加熱。將油相加入水相內(nèi)并進(jìn)行均化作用。將所得霜?jiǎng)├鋮s到室溫。
實(shí)施例2霜?jiǎng)?具有保濕劑)組成與實(shí)施例1相同，但是用甘油3.00g取代二甲基硅氧烷5.00g，并將該組分加至水相中，而非加至油相。
實(shí)施例3霜?jiǎng)?半封閉性的)組成與實(shí)施例1相同，但是用異硬脂酸異十八烷基酯4.00g取代二甲基硅氧烷5.00g。
實(shí)施例4膏劑(保護(hù)性疏水膜)
根據(jù)常規(guī)生產(chǎn)流程制備。含有二甲基硅氧烷和剩余成分的均勻油相加熱后，加入子囊霉素。均化作用后，所得的膏劑冷卻到室溫。
實(shí)施例5溶液(保護(hù)性疏水膜)
如實(shí)施例4所述，根據(jù)常規(guī)生產(chǎn)流程制備。
實(shí)施例6乳液(具有保濕劑)
根據(jù)常規(guī)生產(chǎn)流程制備。含有中等鏈長(zhǎng)的甘油三酯、油醇和單油酸甘油酯的油相均勻加熱后，將子囊霉素加入。同時(shí)，含有甘油和剩余成分的水相在與油相相同的溫度下加熱。將油相加入水相內(nèi)并進(jìn)行均化作用。將所得乳液冷卻到室溫。
實(shí)施例7乳液(半封閉性的)組成如實(shí)施例，但是用異硬脂酸異十八烷基酯4.00g取代甘油3.00g，并且該組分加至油相中，而非加至水相中。
權(quán)利要求書(shū)(按照條約第19條的修改)1.藥物組合物，該藥物組合物包括與選自二甲基硅氧烷、甘油或異硬脂酸異十八烷基酯的軟化劑結(jié)合或聯(lián)合的33-表氯-33-脫氧子囊霉素，以及至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述軟化劑存在的量為33-表氯-33-脫氧子囊霉素重量的約10％-約5000％。
3.治療患有皮膚或粘膜疾病的宿主的方法，所述方法包括聯(lián)合給予協(xié)同有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的組合物。
4.制備根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物的方法，該方法包括將33-表氯-33-脫氧子囊霉素和聯(lián)合或結(jié)合使用的選自二甲基硅氧烷、甘油或異硬脂酸異十八烷基酯的軟化劑以及至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體混合。
5.藥盒，該藥盒包括分別以單位劑型存在的33-表氯-33-脫氧子囊霉素和選自二甲基硅氧烷、甘油或異硬脂酸異十八烷基酯的軟化劑以及使用說(shuō)明書(shū)。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，該藥物組合物包括與軟化劑結(jié)合或聯(lián)合的大環(huán)內(nèi)酯類T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑，以及至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，該組合物包括33-表氯-33-脫氧子囊霉素與二甲基硅氧烷、甘油或異硬脂酸異十八烷基酯的結(jié)合或聯(lián)合。
3.治療患有皮膚或粘膜疾病或有患有皮膚或粘膜疾病危險(xiǎn)的宿主的方法，所述疾病為如皮膚干燥或者特應(yīng)性或接觸性皮炎，所述方法包括聯(lián)合給予協(xié)同有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的組合物。
4.制備根據(jù)權(quán)利要求1的組合物的方法，該方法包括將大環(huán)內(nèi)酯類T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑和軟化劑以及至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體混合。
5.藥盒，該藥盒包括分別以單位劑型存在的大環(huán)內(nèi)酯類T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑和軟化劑以及使用說(shuō)明書(shū)。
全文摘要
本發(fā)明提供大環(huán)內(nèi)酯類T－細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑如33－表氯－33－脫氧子囊霉素和軟化劑二甲基硅氧烷、甘油或異硬脂酸異硬脂基酯的協(xié)同組合，該組合可以用于、特別是用于治療皮膚或粘膜疾病，如皮膚干燥或特應(yīng)性皮炎或接觸性皮炎。
文檔編號(hào)A61K47/44GK1767826SQ200480008452
公開(kāi)日2006年5月3日 申請(qǐng)日期2004年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月4日
發(fā)明者S·希爾施, F·K·邁爾, C·保爾, N·塞卡特, C－M·魏斯 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司