本發(fā)明涉及一種vegfr抑制劑在制備治療胰腺癌的藥物中的用途。

背景技術(shù)：

胰腺癌是一種惡性程度很高，診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤，約90％為起源于腺管上皮的導(dǎo)管腺癌。其發(fā)病率和死亡率近年來(lái)明顯上升。5年生存率<1％，是預(yù)后最差的惡性腫瘤之一。胰腺癌早期的確診率不高，手術(shù)死亡率較高，而治愈率很低。本病發(fā)病率男性高于女性，男女之比為1.5～2:1，男性患者遠(yuǎn)較絕經(jīng)前的婦女多見(jiàn)，絕經(jīng)后婦女的發(fā)病率與男性相仿。胰腺癌由于惡性程度高，手術(shù)切除率低，預(yù)后不良。盡管手術(shù)仍然是首要的治療方法，但由于胰腺癌常常發(fā)現(xiàn)較晚，而喪失根治的機(jī)會(huì)，因此需要對(duì)胰腺癌進(jìn)行綜合治療。迄今同大多數(shù)腫瘤一樣，還沒(méi)有一種高效和可完全應(yīng)用的綜合治療方案。現(xiàn)在的綜合治療仍然是以外科治療為主，放療、化療為輔，并在探討結(jié)合免疫和分子等生物治療的新方法。胰腺癌的進(jìn)展、局部浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移均有賴(lài)于新血管的生成。因此，針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vegfr)或其配體的分子靶向治療藥物目前已成為晚期胰腺癌藥物治療的臨床研究重點(diǎn)。

cn101007815a公開(kāi)了一類(lèi)多靶點(diǎn)蛋白激酶抑制劑，它們對(duì)vegfr、特別是vegfr-2具有很強(qiáng)的抑制作用，其中包括下式(i)所示的化合物，其化學(xué)名為5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氫-吲哚-3-亞基-甲基)-3-甲基-1,5,6,7-四氫-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮，還指出了vegf的濃度與乳腺癌、肺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌有關(guān)，暗示這些蛋白激酶抑制劑抑制劑可能用于治療上述腫瘤，但未涉及胰腺癌。

cn103261198a公開(kāi)了一類(lèi)hedgehog信號(hào)通路抑制劑，其中包括如下式(ii)的化合物，其化學(xué)名為n-(2-乙基-5-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基)-1-甲基環(huán)丙基甲酰胺，并公開(kāi)了hedgehog信號(hào)通路可能與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、基底細(xì)胞癌以及胰腺癌有關(guān)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明驚奇地發(fā)現(xiàn)，vegfr抑制劑、特別是vegfr-2抑制劑對(duì)于胰腺癌具有良好的治療效果。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的vegfr抑制劑為如下的式(i)所示化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明中，所述的vegfr抑制劑的用量可以在0.1－1000mg/kg，優(yōu)選1－100mg/kg，更優(yōu)選5－20mg/kg，所述的用量以化合物(i)的形式計(jì)量。

在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的vegfr抑制劑與hedgehog信號(hào)通路抑制劑聯(lián)合使用，二者聯(lián)用，對(duì)于胰腺癌效果更佳，特別優(yōu)選地，所述的hedgehog信號(hào)通路抑制劑為如下式(ii)所示化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明中，所述的hedgehog信號(hào)通路抑制劑的用量可以在1－1000mg/kg，優(yōu)選5－500mg/kg，更優(yōu)選10－200mg/kg，最優(yōu)選20－100mg/kg，所述的用量以化合物(ii)的形式計(jì)量。本發(fā)明中，聯(lián)合使用指是是兩種或多種藥物在同一給藥周期內(nèi)都施予給藥對(duì)象，但二者是否同時(shí)施用則不受限制，可以有先有后，可以有一定的時(shí)間間隔。

本發(fā)明中的式(i)化合物的可藥用鹽選自多種，如無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸鹽，優(yōu)選蘋(píng)果酸鹽。

式(i)和(ii)化合物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽也可以與藥學(xué)上可接受的載體一起制成本領(lǐng)域熟知的組合物形式，如片劑、膠囊、顆粒劑、注射劑等。本發(fā)明還涉及含有選自式(i)和式(ii)化合物或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽的組合物在制備治療前述胰腺癌的藥物中的用途。

附圖說(shuō)明

圖1顯示化合物(i)、(ii)單用或二者合用對(duì)人胰腺癌panc05.04裸小鼠移植瘤的療效。

圖2顯示化合物(i)、(ii)單用或二者合用對(duì)人胰腺癌panc05.04裸小鼠移植瘤的療效(腫瘤照片)。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合實(shí)施例用于進(jìn)一步描述本發(fā)明，但這些實(shí)施例并非限制本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1：評(píng)價(jià)化合物(i)、化合物(ii)單用或二者合用對(duì)人胰腺癌panc05.04裸小鼠移植瘤的療效。

1受試藥物

受試化合物(i)、化合物(ii)分別參照cn101007815a和cn103261198a公開(kāi)的內(nèi)容合成。配制方法：化合物(i)用蒸餾水配制，化合物(ii)用30％peg400配制。

2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

balb/ca-nude裸小鼠，6-7周，♀，購(gòu)自上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限責(zé)任公司。合格證號(hào)：scxk(滬)2012－0002。飼養(yǎng)環(huán)境：spf級(jí)。

3實(shí)驗(yàn)步驟

裸小鼠皮下接種人胰腺癌panc05.04細(xì)胞，待腫瘤生長(zhǎng)至100-200mm³后，將動(dòng)物隨機(jī)分組(d0)。給藥劑量和給藥方案見(jiàn)表1。每周測(cè)2－3次瘤體積，稱(chēng)鼠重，記錄數(shù)據(jù)。腫瘤體積(v)計(jì)算公式為：

v＝1/2×a×b²其中a、b分別表示長(zhǎng)、寬。

t/c(％)＝(t-t0)/(c-c0)×100其中t、c為實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)的腫瘤體積；t0、c0為實(shí)驗(yàn)開(kāi)始時(shí)的腫瘤體積。

4結(jié)果

化合物(i)(10mg/kg,po,qd×14)單用本身明顯抑制人胰腺癌panc05.04裸小鼠皮下移植瘤的生長(zhǎng)，抑瘤率為74％；化合物(ii)(50mg/kg,po,qd×14)單用對(duì)panc05.04沒(méi)有明顯療效，抑瘤率為24％；荷瘤小鼠對(duì)以上二藥均能較好耐受，沒(méi)有明顯體重減輕等癥狀發(fā)生。二者合用，抑瘤率明顯增強(qiáng)，達(dá)到95％，并引起2/8小鼠腫瘤部分消退(p<0.01相比于二藥單用)。

表1化合物(i)、化合物(ii)單用或二者合用對(duì)人胰腺癌panc05.04裸小鼠移植瘤的療效

d0:第一次給藥時(shí)間。p值指與對(duì)照相比，student’st’檢驗(yàn)；**p<0.01vs化合物(i)10mg/kg組。對(duì)照組n＝10，治療組n＝8。

5結(jié)論

化合物(i)(10mg/kg,po,qd×14)單用本身明顯抑制人胰腺癌panc05.04裸小鼠皮下移植瘤的生長(zhǎng)；化合物(ii)(50mg/kg,po,qd×14)單用對(duì)panc05.04沒(méi)有明顯療效；二者合用，抑瘤率明顯增強(qiáng)，說(shuō)明化合物(ii)對(duì)化合物(i)治療panc05.04裸小鼠皮下移植瘤有明顯的增效作用。