專利名稱：眼用防腐組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及眼用防腐組合物及使眼用組合物防腐的方法。更具體而言，本發(fā)明涉及的眼用組合物包括，用于向眼部遞送藥物的眼用組合物、治療干眼(dry eye)及其它護(hù)理眼部的眼用組合物、隱形眼鏡(contactlens)護(hù)理組合物等等，所述眼用組合物得益于防腐。
背景技術(shù)：
根據(jù)組合物的類型，眼用組合物通常應(yīng)用至少一種防腐劑。包括于所述組合物中的某些治療劑經(jīng)常對某些防腐劑敏感并可因其而失活。如果防腐劑的濃度較低，則可在某些情況下將這種副作用減到最小或?qū)⑵湎?。此外，防腐劑的濃度較低亦有利于防止眼部刺激或其它可由某些防腐劑引起的副作用。然而，在某些情況下防腐劑的濃度較低可使組合物無法通過某些標(biāo)準(zhǔn)，例如USP、EP-A和/或EP-B防腐效能(efficacy)測試或標(biāo)準(zhǔn)。而且，防腐劑還可隨時間而失活，因而要求防腐劑的初始濃度較高。某些情況會使所述失活更易于發(fā)生，例如暴露于包括在組合物中的一種或多種成分。
多種眼用組合物，例如溶液、乳液及懸浮液等的使用，與向眼部或通過眼部施用治療劑或治療組分相結(jié)合。例如，一種水包油乳液可用作一種施用于眼部的治療組分的載體。所述組合物通常受益于有效的防腐，例如使用不對組合物或施用組合物的人類或動物產(chǎn)生顯著有害作用的防腐劑和/或防腐劑濃度。
需要一種眼用組合物，所述組合物中防腐劑組分的作用提高，從而可使用不產(chǎn)生所述有害作用的防腐劑和/或濃度較低的防腐劑。

發(fā)明內(nèi)容
已發(fā)現(xiàn)新的眼用防腐組合物及使眼用組合物防腐的方法。本發(fā)明提供有效防腐的眼用組合物，優(yōu)選防腐效能提高的眼用組合物。本發(fā)明有利地保證組合物可使用降低有害作用，例如副作用的防腐劑組分和/或濃度較低的防腐劑組分。
就大方面而言，本發(fā)明提供眼用組合物，所述眼用組合物包括載體組分、優(yōu)選包括水性組分、治療有效量的治療組分、以使組合物有效防腐的量存在的氯氧組分及以有效提高組合物防腐效能的量存在的硼酸鹽組分。在一個實(shí)施方案中，相對于無硼酸鹽組分的基本相同的組合物而言，該組合物或氯氧組分的防腐效能有所提高。優(yōu)選地，組合物包括以進(jìn)一步有效提高組合物防腐效能的量存在的甘油組分。本發(fā)明亦提供提高眼用組合物中氯氧組分作用，優(yōu)選提高其防腐效能的方法。所述方法可包括將有效提高氯氧組分作用的一定量的硼酸鹽組分與包括氯氧組分的眼用組合物相結(jié)合。
在一個實(shí)施方案中，眼用組合物包括水性組分及油性組分，并且有利地為水包油乳液形式。
在一個實(shí)施方案中，治療組分為喹喔啉(quinoxa1ine)組分。喹喔啉組分包括但不限于，例如喹喔啉(如2-咪唑啉-2-基氨基喹喔啉)、其鹽(如其可眼用的的酸加成鹽)及其混合物。
在一個實(shí)施方案中，喹喔啉組分具有結(jié)構(gòu)式 和其可眼用的酸加成鹽及其混合物。R1可為H、包含1至4個碳原子的烷基或包含1至4個碳原子的烷氧基，R2可為H、包含1至4個碳原子的烷基，如甲基或包含1至4個碳原子的烷氧基。2-咪唑啉-2-基氨基可位于喹喔啉環(huán)的5-、6-、7-、8-中的任意位置。R3、R4及R5可位于喹喔啉環(huán)剩余的5-、6-、7-、8-中的任意一個位置。各5-、6-、7-、8-可為Cl、Br、H或包含1至3個碳原子的烷基，如甲基。喹喔啉可具有，例如，但不限于，以下結(jié)構(gòu)式之一
一種非常有益的喹喔啉組分包括選自5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉、其鹽及其混合物中的一種或多種。
在一個實(shí)施方案中，氯氧組分包括亞氯酸鹽組分。所述氯氧組分可為穩(wěn)定的二氧化氯或穩(wěn)定的氯氧配合物。
氯氧組分的量可為組合物的約1ppm至約5000ppm，例如約10ppm至約1000ppm，或約20ppm至約500ppm。有利地，氯氧組分的量高于約75ppm，例如約75ppm以上至約500ppm或約1000ppm或約5000ppm。
在一個實(shí)施方案中，硼酸鹽組分可包括但不限于硼酸、其鹽(如硼酸鹽)及其混合物。硼酸鹽組分的量可為組合物的約0.01％至約10％，例如約0.05％或約0.1％至約2％或約5％(w/v)。在一個實(shí)施方案中，硼酸鹽組分的量為約0.01％至約3％。
在一個實(shí)施方案中，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的組合物中存在甘露糖醇對組合物的防腐效能產(chǎn)生有害作用。在一個特別有益的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物基本不包括甘露糖醇等物質(zhì)，以基本消除這種有害作用。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包括以進(jìn)一步有效提高防腐效能的量存在的甘油組分。甘油組分的量可有效提高氯氧組分或氯氧組分與硼酸鹽組分相結(jié)合的防腐效能。有利地，相對于無甘油組分的基本相同的組合物而言，包括甘油組分的氯氧組分或本發(fā)明組合物的防腐效能有所提高。甘油組分可包含在包括硼酸鹽組分的組合物中。另外，甘油組分亦可包含在未包括硼酸鹽組分的組合物中。
本發(fā)明還提供包括水性組分、油性組分及治療組分，如喹喔啉組分的眼用組合物。在一個實(shí)施方案中，水性組分的pH值可控或可調(diào)，并且有效地使治療組分，如喹喔啉組分產(chǎn)生所需分配，例如以使大部分，即約50％或更多，優(yōu)選約50％以上的治療組分(喹喔啉組分)位于水性組分，如水相中，或油性組分，如油相中。
本發(fā)明亦提供使眼用組合物中的治療組分(喹喔啉組分)產(chǎn)生所需分配的方法。所述方法可包括將含有水性組分和非水性組分的組合物的水性組分的pH值設(shè)定或調(diào)整為所需值。
組合物的pH可為約3.0至約9.0，例如約4.0或約5.0至約7.5或約8.5，或約7.5至約8.0，例如約7.9。
在一個實(shí)施方案中，分配治療組分以使約50％以上的組分位于水性組分中。例如，可分配治療組分以使約60％以上，或約70％以上，或約80％以上，或約90％以上的治療組分位于水性組分中。
或者，也可分配治療組分以使約50％以上的組分位于油性組分中。例如，可分配治療組分以使約60％以上，或約70％以上，或約80％以上，或約90％以上的治療組分位于油性組分中。
在一個有益的實(shí)施方案中，本發(fā)明的眼用組合物包括水性組分、以向眼部施用組合物時有效潤滑眼部的量存在的多陰離子(polyanionic)組分、濃度高于約75ppm的氯氧組分及以相對于無硼酸鹽組分的基本相同的組合物而言有效提高組合物防腐效能的量存在的硼酸鹽組分。
本發(fā)明所述的各個特征及兩個或更多所述特征的各種結(jié)合均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，只要包括在所述結(jié)合中的特征不相互矛盾。
在以下詳述、實(shí)施例及權(quán)利要求中，本發(fā)明的上述及其它方面及優(yōu)點(diǎn)是顯而易見的。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明涉及眼用防腐組合物，例如所述組合物中防腐劑的作用或效能有所提高。本發(fā)明亦涉及控制或調(diào)節(jié)眼用組合物中治療組分在組合物的水性組分與組合物的諸如油相的非水性組分之間的分配。在一個實(shí)施方案中，組合物為用于向眼部或通過眼部遞送藥物的眼用組合物、用于治療干眼的滴眼液的眼用組合物、其它用于護(hù)理眼部及護(hù)理隱形眼鏡的眼用組合物，所述眼用組合物得益于防腐。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可為，例如人工淚液組合物、洗眼組合物、眼部外科手術(shù)中使用的灌洗(irrigating)組合物等等。
本發(fā)明的組合物有利地為可眼用的，例如對眼部基本無毒和/或無刺激和/或無損傷，并且可對施用組合物的人類或動物提供至少一種益處，例如可對人類或動物進(jìn)行藥物治療(medication)、可保護(hù)眼細(xì)胞及組織等等。
本發(fā)明提供含氯氧防腐劑組分的混入。防腐劑組分可包括一種或多種防腐劑。有益的防腐劑包括通過與細(xì)菌或微生物的化學(xué)或生化相互作用獲得抗微生物活性的防腐劑。
優(yōu)選地，氯氧組分以可眼用的濃度或眼用安全的濃度存在于載體組分中，例如水性載體組分，如液態(tài)水性介質(zhì)中。
所選氯氧組分的濃度取決于，例如特定氯氧組分在防腐組合物中殺死細(xì)菌、真菌和/或原生動物或阻止其生長的效力。
依據(jù)本發(fā)明，用作防腐劑的非常有益的氯氧組分包括諸如次氯酸鹽的次氯酸鹽組分、諸如氯酸鹽的氯酸鹽組分、諸如高氯酸鹽的高氯酸鹽組分、及諸如亞氯酸鹽的亞氯酸鹽組分。
特別有益的氯氧組分包括亞氯酸鹽組分。亞氯酸鹽組分的實(shí)例包括但不限于穩(wěn)定的二氧化氯(SCD)，諸如堿金屬及堿土金屬亞氯酸鹽等金屬亞氯酸鹽及其混合物。工業(yè)級亞氯酸鈉為非常有益的氯氧組分。諸如SCD的許多亞氯酸鹽組分的確切化學(xué)組成尚未完全知曉。某些亞氯酸鹽組分的制造或生產(chǎn)在McNicholas的U.S.3,278,447中有述，所述專利通過引用的方式完整納入本說明書中。有益SCD產(chǎn)品的具體實(shí)例包括Rio Linda Chemical Company，Inc.的商標(biāo)為Dura Klor的市售產(chǎn)品及International Dioxide，Inc.的商標(biāo)為Anthium Dioxide的市售產(chǎn)品。
就本發(fā)明另一個大的方面而言，氯氧組分以至少有助于防腐的有效量，例如使組合物中一種或多種組分有效防腐的量存在于組合物中。優(yōu)選地，氯氧組分不對組合物中其它組分，例如包括在組合物中的諸如喹喔啉組分的治療組分的功能產(chǎn)生極大或顯著有害影響。
在一個實(shí)施方案中，采用濃度約0.01ppm或更高的氯氧組分。例如，氯氧的采用量可為約0.1ppm至約4000ppm或約5000ppm。在另一個實(shí)例中，氯氧的采用量可為約0.1ppm至約2000ppm或約3000ppm。在另一個實(shí)施例中，氯氧的采用量可為約0.1ppm或1.0ppm至約500ppm或約1000ppm。在一個實(shí)施方案中，氯氧的量為約1.0ppm至約500ppm。
本發(fā)明組合物中氯氧組分的非常有效的濃度為高于約75ppm。該濃度對于組合物的防腐非常有效，并且不對組合物的其它組分產(chǎn)生有害作用，也不對施用組合物的人類或動物產(chǎn)生顯著有害作用。該濃度的氯氧組分，與本說明書另述的硼酸鹽組分和/或甘油組分一起，可提高防腐效能并且提供足夠長的產(chǎn)品貯存期限(shelf life)。有利地，氯氧組分的量為約75ppm以上至約2000ppm或約3000ppm或約5000ppm。
本發(fā)明的一個重要特征為本發(fā)明組合物中包含硼酸鹽組分。硼酸鹽組分表現(xiàn)出對本發(fā)明眼用組合物中氯氧組分作用的有效提高。例如，硼酸鹽組分可提高眼用組合物中氯氧組分的抗菌活性和/或抗真菌活性。在一個實(shí)施方案中，相對于無硼酸鹽組分的基本相同的組合物而言，硼酸鹽組分延長了組合物的貯存期限。本發(fā)明的有益硼酸鹽組分包括但不限于硼酸、硼酸的鹽等等及其混合物。實(shí)例包括但不限于硼砂、四硼酸鈉、過硼酸鈉、原硼酸、偏硼酸及其混合物等等。此外，本發(fā)明考慮使用任何適宜的含硼化合物，例如在本發(fā)明組合物中使用可眼用的含硼化合物，該含硼化合物有效提高本發(fā)明組合物的防腐效能。
硼酸鹽組分可以有效提高組合物中氯氧組分作用的任何量存在于組合物中。在一個實(shí)施方案中，組合物中采用的硼酸鹽組分的濃度為約0.001％(w/v)或更高。例如，硼酸鹽組分的采用量可為約0.001％至約10％(w/v)或約20％(w/v)。在另一個實(shí)例中，硼酸鹽組分的采用量可為約0.005％至約5％(w/v)或約10％(w/v)。在另一個實(shí)施例中，硼酸鹽組分的采用量可為約0.005％或0.01％至約2％(w/v)或約4％(w/v)。有利地，硼酸鹽組分的量為約0.01％至約1％(w/v)。
本發(fā)明的另一個重要的方面是甘油組分，例如但不限于甘油等及其混合物，可提高組合物中氯氧組分的作用。例如，當(dāng)組合物亦包括硼酸鹽組分時，甘油組分可提高組合物中氯氧組分的作用。組合物中的甘油組分可為有效提高氯氧組分作用的任何量。例如，甘油組分可提高組合物中氯氧組分的抗菌活性和/或抗真菌活性。在一個實(shí)施方案中，相對于無甘油組分的基本相同的組合物而言，甘油組分延長了組合物的貯存期限。甘油組分非常有助于提高包括具有水性組分及油性組分的乳液在內(nèi)的眼用組合物的防腐效能。
在一個實(shí)施方案中，組合物中采用的甘油組分的濃度為約0.001％(w/v)或更高。例如，甘油組分的采用量可為約0.001％至約30％(w/v)。甘油組分的采用量可為約0.005％或約0.01％或約0.1％至約10％(w/v)或約15％(w/v)或約20％(w/v)或約30％(w/v)。優(yōu)選地，甘油組分的量為約0.1％至約5％(w/v)。
本發(fā)明的又一個重要方面是本發(fā)明的組合物基本不含某些糖類和/或醇類或糖醇(即多元醇)。例如，組合物可基本不含甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇等等及其混合物。在一個實(shí)施方案中，氯氧組分包括在基本不含一種或多種某些糖類、醇類和/或多元醇的組合物中，如本說明書另述，并且相對于包括所述物質(zhì)，例如包括1.5％(w/v)的一種或多種糖類、醇類和/或多元醇的基本相同的組合物而言，所述氯氧組分具有一種或多種提高作用，優(yōu)選提高的防腐效能。在一個特別有益的實(shí)施方案中，組合物基本不含甘露糖醇。
在一個實(shí)施方案中，相對于包括1.5％(w/v)甘露糖醇的基本相同的組合物而言，本發(fā)明基本不含甘露糖醇的組合物的防腐效能有所提高。在一個實(shí)施方案中，相對于包括1.5％(w/v)甘露糖醇的基本相同的組合物而言，基本不含甘露糖醇的防腐組合物的貯存期限得到延長。
本發(fā)明的組合物中可包括治療組分。有益治療組分的實(shí)例包括但不限于，NMDA拮抗劑；抗菌物質(zhì)，例如β-內(nèi)酰胺抗生素，如頭孢西丁、正甲酰胺基硫霉素及其它硫霉素衍生物、四環(huán)素、氯霉素、新霉素、羧芐西林、粘菌素、青霉素G、多粘菌素B、萬古霉素、頭孢菌素V、頭孢噻啶、利福霉素SV鈉、短桿菌肽、桿菌肽及磺胺類藥物；氨基糖甙類抗生素，例如慶大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、紫蘇霉素及妥布霉素；喹諾酮，例如諾氟沙星、氧氟沙星等等；呋喃西林及其類似物；抗組胺劑及減充血劑，例如新安替根、撲爾敏、四氫唑啉(tetrahydrazoline)、安他唑啉及其類似物；組胺釋放肥大細(xì)胞抑制劑，例如色甘酸等；消炎劑，例如可的松、氫化可的松、氫化可的松酯、倍他米松、地塞米松、磷酸鈉地塞米松、潑尼松、甲基潑尼松龍、甲羥松、氟甲松龍、潑尼松龍、磷酸鈉潑尼松龍、去炎松、吲哚美辛(indainethacin)、蘇靈大及其類似物；縮瞳劑及抗膽堿劑，例如二乙氧磷酰硫膽堿、匹魯卡品、水楊酸毒扁豆堿、異氟磷、腎上腺素、二新戊酰腎上腺素、碘化二乙氧磷酰硫膽堿新斯的明、地美溴銨、氯化氨甲酰膽堿、乙酰甲膽堿、氯貝膽堿及其類似物；擴(kuò)瞳劑，例如阿托品、后馬托品、東莨菪堿、羥苯丙胺、麻黃堿、可卡因、托品酰胺、苯腎上腺素、環(huán)噴托酯、奧芬溴銨、優(yōu)卡托品；諸如此類物質(zhì)及其混合物。
其它治療組分包括但不限于抗青光眼藥，例如噻嗎洛爾，特別是其馬來酸鹽及R-噻嗎洛爾，以及噻嗎洛爾、馬來酸噻嗎洛爾和/或R-噻嗎洛爾與匹魯卡品的結(jié)合物(combination)；腎上腺素能促效劑和/或拮抗劑，例如腎上腺素及腎上腺素配合物，以及前體藥物，例如酒石酸氫鹽、硼酸鹽、鹽酸化物及地匹福林衍生物；碳酸酐酶抑制劑，例如乙酰唑胺、雙氯磺酰胺、2-對羥苯基-硫代噻吩-磺酰胺、6-羥基-2-苯并噻唑磺酰胺及6-新戊酰氧基-2-苯并噻唑磺酰胺；抗寄生物化合物和/或抗原生動物化合物，例如伊維菌素、息瘧啶、三磺嘧啶(trisulfapidimidine)、克林霉素及皮質(zhì)類甾醇制品；具有抗病毒活性的化合物，例如無環(huán)鳥苷、5-碘-2′-去氧尿苷(IDU)、阿糖腺苷(Ara-A)、三氟尿苷、干擾素及諸如聚肌胞的干擾素誘導(dǎo)劑；抗真菌劑，例如節(jié)絲霉素B、制霉菌素、氟胞嘧啶、納塔霉素及咪康唑；麻醉劑，例如依替卡因可卡因、丁氧普魯卡因、鹽酸地布卡因、鹽酸達(dá)克羅寧、納依卡因、鹽酸非那卡因、哌羅卡因、鹽酸丙對卡因、鹽酸丁卡因、?？丝ㄒ?、布比卡因、利多卡因、甲哌卡因及丙胺卡因；眼用診斷劑，例如(a)用于檢查視網(wǎng)膜的診斷劑，例如熒光素鈉，(b)用于檢查結(jié)膜、角膜及淚器的診斷劑，例如熒光素及玫瑰紅，及(c)用于檢查異常瞳孔反應(yīng)的診斷劑，例如乙酰甲膽堿、可卡因、腎上腺素、阿托品、羥苯丙胺及匹魯卡品；在外科手術(shù)中用作輔劑的眼用試劑，例如α-糜蛋白酶及玻璃酸酶；螯合劑，例如乙二胺四乙酸(EDTA)、其鹽及去鐵胺；免疫抑制劑及抗代謝劑，例如甲氨碟呤、環(huán)磷酰胺、6-巰基嘌呤及硫唑嘌呤；以及上述試劑的結(jié)合物，例如抗菌劑/消炎劑結(jié)合物，如硫酸新霉素與磷酸鈉地塞米松的結(jié)合物，以及共同用于治療青光眼的結(jié)合物，例如馬來酸噻嗎洛爾與乙酸喹核酯的結(jié)合物；諸如此類物質(zhì)及其混合物。
其它有益的治療組分包括諸如Woodward等人在U.S.5,688,819中公開的降眼壓劑；諸如Cairns等人在U.S.4,474,787中公開的吡喃并喹啉(pyranoquinolinone)衍生物；諸如Chandraratna在U.S.5,089,509中公開的具有類維生素A活性的化合物；諸如Muchowski等人在U.S.4,089,969中公開的酮咯酸/吡咯-1-羧酸；諸如Hayakawa等人在U.S.4,382,892中公開的氧氟沙星/苯并噁嗪衍生物；以及Lipton等人在U.S.5,922,773中公開的美金剛胺。專利U.S.5,688,819、4,474,787、5,089,509、4,089,969、4,382,892及5,922,773的公開內(nèi)容通過引用的方式完整納入本說明書中。
在一個有益的實(shí)施方案中，本發(fā)明的治療組分包括腎上腺素能促效劑。所述腎上腺素促效劑可為pKa大于約7，例如約7(或大于約7)至約9的含胺的化學(xué)個體。
在一個實(shí)施方案中，有益的治療組分包括α-腎上腺素能促效劑。α-腎上腺素能促效劑的實(shí)例包括但不限于，阿屈非尼、腎上腺酮(adrenolone)、阿米福林、阿普尼定、布屈嗪、喹噁啉、可樂定、環(huán)噴他明、地托咪定、二甲福林、地匹福林、麻黃堿、腎上腺素、苯氧唑啉、呱那芐、呱法辛、羥苯丙胺、異波帕胺、茚咪唑啉、異美丁、美芬丁胺、阿拉明、甲氧胺、甲己胺、甲噻嗯唑啉(metizolene)、米多君、萘唑啉、去甲腎上腺素、去甲苯福林、異辛胺、去甲對羥福林、羥甲唑啉、去氧腎上腺素、苯甲醇胺、苯丙甲胺、甲羥苯丙胺、環(huán)己丙胺、偽麻黃堿、利美尼定、脫氧腎上腺素、四氫唑啉、噻胺唑啉、曲馬唑啉、異庚胺、泰馬唑啉、酪胺、丁芐唑啉等等及其混合物。
在一個有益的實(shí)施方案中，治療組分包括α-2-腎上腺素能促效劑。本說明書所用的術(shù)語“α-2-腎上腺素能促效劑”包括化學(xué)個體，例如化合物、離子、配合物等，所述化學(xué)個體可通過例如與節(jié)后交感神經(jīng)末梢上的突觸前α-2受體結(jié)合，或與例如平滑肌細(xì)胞上的突觸后α-2受體結(jié)合產(chǎn)生最終交感神經(jīng)阻滯反應(yīng)，從而引起調(diào)節(jié)性(accommodation)增強(qiáng)。交感神經(jīng)阻滯反應(yīng)的特征在于抑制、減小或阻止通過交感神經(jīng)系統(tǒng)傳送的沖動作用。本發(fā)明的α-2-腎上腺素能促效劑可與α-2-腎上腺素能受體突觸前結(jié)合，引起負(fù)反饋以降低神經(jīng)元去甲腎上腺素的釋放。此外，所述α-2-腎上腺素能促效劑還可與α-2-腎上腺素能受體發(fā)生突觸后作用，抑制β-腎上腺素能受體受激形成環(huán)腺苷酸，該作用與其它細(xì)胞內(nèi)通道上的突觸后α-2-腎上腺素能受體作用一起引起睫狀肌松弛。無論突觸前α-2-腎上腺素能受體還是突觸后α-2-腎上腺素受體，其活性均可導(dǎo)致腎上腺素能的影響降低。腎上腺素能影響的降低導(dǎo)致由膽堿能神經(jīng)支配引起的收縮增強(qiáng)。α-2-腎上腺素能促效劑還包括具有神經(jīng)保護(hù)活性的化合物。例如，5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉就是一種具有神經(jīng)保護(hù)活性的α-2-腎上腺素能促效劑，但其作用機(jī)理尚未知曉。
下面列出了用于本發(fā)明的代表性α-2-腎上腺素能促效劑，但本發(fā)明并不限于所列的具體種類及化合物亞氨基咪唑啉，包括可樂定、阿普尼定；咪唑啉，包括萘唑啉、賽洛唑啉(xymetazoline)、四氫唑啉及曲馬唑啉；咪唑，包括地托咪定、美托咪定及右美托咪定；吖庚因，包括B-HT 920(6-烯丙基-2-氨基-5，6，7，8四氫-4H-噻唑[4，5-d]-吖庚因)及B-HT 933；噻嗪，包括甲芐噻嗪；噁唑烷，包括利美尼定；胍，包括呱那芐及呱法辛；兒茶酚胺等等。
特別有益的α-2-腎上腺素能促效劑包括喹喔啉組分。在一個實(shí)施方案中，喹喔啉組分包括喹喔啉、其衍生物及其混合物。喹喔啉衍生物包括但不限于(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉、其鹽及其混合物。在一個實(shí)施方案中，喹喔啉衍生物包括5-鹵素-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉、其鹽及其混合物。5-鹵素-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉的“鹵素”可為氟、氯、碘，或優(yōu)選溴，以形成亦被稱為溴莫尼定的5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉(溴莫尼定)。
其它有益的喹喔啉及喹喔啉衍生物是已知的。例如，有益的喹喔啉及喹喔啉衍生物包括U.S.5,021,416、5,703,077及3,890,319中公開的喹喔啉及喹喔啉衍生物。所述三份專利的公開內(nèi)容通過引用的方式完整納入本說明書中。
喹喔啉及諸如溴莫尼定的喹喔啉衍生物含有胺，并且優(yōu)選pKa值大于約7，優(yōu)選約7.5至約9。
亦特別考慮用作本發(fā)明組合物的治療組分的物質(zhì)為通過類似的方式起作用以提供預(yù)期治療效果的前述化學(xué)個體的類似物、鹽(如可眼用的鹽)和其他衍生物。
在一個有益的實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物中治療組分的量為約0.01％至約30％(w/v)。治療組分的量可為約0.1％(w/v)至約10％(w/v)。例如，治療組分的量可為約0.1％(w/v)至約0.6％(w/v)。在一個實(shí)施方案中，治療組分為腎上腺素能促效劑，并且其在組合物中的量為約0.1％(w/v)至約0.6％(w/v)，例如約0.15％(w/v)。
本發(fā)明的組合物可方便地為水性液體或非水性液體中的溶液或懸浮液，或?yàn)樗突蛴桶囊簯B(tài)乳液。本發(fā)明的組合物可包括同一大類組合物中常規(guī)采用的一種或多種成分。
本發(fā)明水性懸浮液形式的組合物可包括適于制備水性懸浮液的賦形劑。所述賦形劑包括但不限于懸浮劑，例如羧甲基纖維素納、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠(guntragacanth)及阿拉伯膠(gun acacia)；分散劑或潤濕劑可為天然存在的磷脂、例如卵磷脂，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物，例如十七乙烯氧基十六醇，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸及脫水己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨醇單油酸，諸如此類物質(zhì)及其混合物。
本發(fā)明油性懸浮液形式的組合物可在以下物質(zhì)中配制植物油，例如橄欖油、蓖麻油、大豆油、芝麻油或椰子油；或礦物油，例如液體石蠟。所述懸浮液可包括增稠劑，例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。
本發(fā)明的組合物可為水包油乳液形式。油相可為植物油，例如蓖麻油、橄欖油、大豆油或花生油；或礦物油，例如液體石蠟；諸如此類物質(zhì)及其混合物。適合的乳化劑可為天然存在的樹膠，例如阿拉伯樹膠或黃蓍膠；天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸及脫水己糖醇的酯或偏酯，例如山梨醇單油酸酯；及所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯。
可用于本發(fā)明的非常有益的油/水乳液在2003年1月22日提交的共同轉(zhuǎn)讓的美國專利申請序列號10/349,466中有述。以上提及的申請的公開內(nèi)容通過引用的方式完整納入本說明書中。
在一個有益的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了組合物中治療組分的分配。在所述實(shí)施方案中，組合物包括兩個或以上的相可供分配治療組分。例如，組合物可包括水相組分及諸如油相的非水相組分，并且可為水包油乳液或油包水液態(tài)乳液形式。分配組合物中的治療組分是指全部治療組分的一部分(或百分比)在組合物的一相或多相中。例如，治療組分的第一部分可在組合物的一個相中(例如水性組分或諸如油性組分的非水性組分)，而剩余的治療組分在組合物的其它相中。
本發(fā)明的一個重要方面涉及一種或多種治療劑的分配可由組合物中水相組分的pH值決定。
在不擬以任何操作理論限制本發(fā)明的前提下，認(rèn)為治療組分可作為帶電種類或自由基(free base)或其結(jié)合物存在。例如，大部分治療組分(例如溴莫尼定)在pH接近8.0，例如pH為7.9時以自由基的形式存在。自由基形式的治療組分，其疏水性據(jù)信比帶電的治療組分更強(qiáng)，因此自由基形式的治療組分與帶電的治療組分相比，更易于分配至組合物的油性組分中。此外，某些疏水性治療組分據(jù)信比疏水性較弱的治療組分更易于透過眼角膜。
在一個實(shí)施方案中，有利的是治療組分在油性組分中的部分比在水性組分中的多。在另一個實(shí)施方案中，有利的是治療組分在水性組分中的部分比在油性組分中的多。在另一個實(shí)施方案中，有利的是治療組分在水性組分中的部分與在油性組分中的基本相同。在一個有益的實(shí)施方案中，治療組分(例如溴莫尼定)可存在于包括pH為約7.9的水性組分在內(nèi)的眼用組合物中，并且相對于pH值較低的基本相同的組合物而言，在該pH值下，治療組分可更多地作為自由基存在。
組合物的pH值可使組合物中的全部治療組分以任意比例存在于組合物的特定相中。例如，pH值可為約pH5.0至約pH10.0，或約pH5.5至約pH9.5，或約pH6.0至約pH9.0，或約pH6.5至pH8.5，或約pH7.0至約pH8.0。
在一個實(shí)施方案中，可將組合物中的第一治療組分分配至組合物的一個相中而將組合物中的第二治療組分分配至組合物的另一相中。
例如，在不擬以任何操作理論限制本發(fā)明的前提下，認(rèn)為某些水包油乳液組合物或油包水乳液組合物，在pH值為約6.5時，有約90％以上(例如約99％以上)的諸如溴莫尼定的治療組分分配至組合物的水性組分或水相中。而相似的組合物，在pH值為約8.0時，有約50％的諸如溴莫尼定的治療組分分配至組合物的油相或油性組分中。
本發(fā)明組合物的載體組分為可眼用的。載體組分或其他物質(zhì)，當(dāng)與眼組織基本相容時即為“可眼用的”。即，當(dāng)其與眼組織接觸時，未產(chǎn)生顯著的或不適當(dāng)?shù)挠泻πЧ?yōu)選地，可眼用的物質(zhì)亦與本發(fā)明組合物的其他組分基本相容。載體組分可包括一種或多種有效提供可眼用性的組分和/或其它有益于組合物和/或施用組合物的眼部和/或眼部待治療患者的組分。有利地，載體組分為含水基的，例如，包括大量，即至少約50％重量的水。
可用于本發(fā)明載體組分的適宜物質(zhì)的實(shí)例包括水、水與水混溶性溶劑的混合物，所述水混溶性溶劑例如低級鏈烷醇或芳烷醇、油性組分、植物油、聚乙二醇、石油凝膠、乙基纖維素、乙基油酸鹽、聚乙烯吡咯烷酮、肉豆蔻酸異丙基酯(isopropyl mirstate)、其它常規(guī)采用的可眼用物質(zhì)等等及其混合物。
載體組分亦可包括輔助物質(zhì)，例如乳化劑、潤濕劑、增稠劑、緩沖劑組分、酸和/或堿、張力調(diào)節(jié)劑組分、表面活性劑組分、粘度調(diào)節(jié)劑、潤滑劑組分、防腐劑組分、其它用于眼用制劑的物質(zhì)等，包括但不限于眼用組合物中常規(guī)使用的所述物質(zhì)。
可任選使用的增稠劑的實(shí)例包括但不限于，多種聚乙二醇、碳蠟、石油凝膠等。
適合的緩沖劑包括但不限于，無機(jī)緩沖劑，例如磷酸鹽緩沖劑、硼酸鹽緩沖劑等，及有機(jī)緩沖劑，例如乙酸鹽緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑、緩血酸胺等。
可任選用于本發(fā)明組合物的張力調(diào)節(jié)劑包括但不限于，右旋糖、氯化鉀和/或氯化鈉等，優(yōu)選氯化鈉。
可任選用于本發(fā)明組合物的酸包括，硼酸、鹽酸、乙酸、其它在所使用濃度內(nèi)為可眼用的酸等等。
可包括在本發(fā)明組合物中的堿包括但不限于，氫氧化鈉和/或氫氧化鉀、其它堿金屬氫氧化物和/或堿土金屬氫氧化物、有機(jī)堿、其它在所使用濃度內(nèi)為可眼用的堿等等。
如果包括酸/堿/緩沖劑，優(yōu)選它們使和/或保持本發(fā)明組合物的pH值在生理上可接受的范圍內(nèi)，更優(yōu)選約4至約8.5，進(jìn)一步優(yōu)選約6至約8，特別優(yōu)選約6.8至約8。
可任選用于本發(fā)明組合物的表面活性劑組分包括但不限于脂蛋白洗滌劑，當(dāng)其存在于組合物中時，將降低組合物與眼(淚)液之間的表面張力。優(yōu)選使用非離子表面活性劑。
可任選用于本發(fā)明組合物的粘度劑包括但不限于，纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、其它眼用制劑中有益的粘度誘導(dǎo)物質(zhì)等等。
在一個非常有益的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包括多陰離子組分。有利地，多陰離子組分以向眼部施用組合物時有效潤滑眼部的量存在。多陰離子組分的量通常為組合物的至少約0.1％w/v。例如，多陰離子組分的量可為組合物的約0.1％或約0.2％至約1％(w/v)或5％(w/v)或約10％(w/v)。在另一個實(shí)例中，多陰離子組分的量為組合物的約0.6％至約1.8％(w/v)。
任何適合的多陰離子組分均可依據(jù)本發(fā)明而采用，只要其作用如本說明書所述，并且總體上對組合物或施用組合物的眼部基本無有害效果。所述多陰離子組分在眼部適用的濃度下應(yīng)為可眼用的，與組合物的其它組分相容并且是有效的，以在施用于眼部時促進(jìn)將諸如喹喔啉的治療組分施用至眼部，以及實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的其它作用。
如本說明書中所用，術(shù)語“多陰離子組分”指一種化學(xué)個體，例如離子型帶電種類，例如離子型帶電聚合物，所述離子型帶電聚合物包括一個以上的離散(discrete)陰離子電荷，即多個離散陰離子電荷。優(yōu)選地，多陰離子組分選自具有多個陰離子電荷的聚合物及其混合物。
可用于本發(fā)明組合物的適合的多陰離子組分的實(shí)例包括但不限于，陰離子纖維素衍生物、陰離子含丙烯酸聚合物、陰離子含甲基丙烯酸聚合物、陰離子含氨基酸聚合物等等及其混合物。陰離子纖維素衍生物在本發(fā)明中特別有益。
一類非常有益的多陰離子組分為具有多個陰離子電荷的一種或多種聚合物。實(shí)例包括但不限于金屬羧甲基纖維素金屬羧甲基羥乙基纖維素金屬羧甲基淀粉金屬羧甲基羥乙基淀粉甲基纖維素銨甲基纖維素氨基化合物水解聚丙烯酰胺及聚丙烯腈肝素gucoaminoglycan透明質(zhì)酸硫酸軟骨素硫酸皮膚素肽及多肽藻酸藻酸金屬鹽以下物質(zhì)的均聚物及一種或多種的共聚物丙烯酸及甲基丙烯酸丙烯酸金屬鹽及甲基丙烯酸金屬鹽乙烯磺酸乙烯磺酸金屬鹽氨基酸，例如天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸金屬鹽對苯乙烯磺酸對苯乙烯磺酸金屬鹽2-異丁烯酰氧基乙基磺酸2-異丁烯酰氧基乙基磺酸金屬鹽3-異丁烯酰氧基-2-羥丙基磺酸3-異丁烯酰氧基-2-羥丙基磺酸金屬鹽2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸金屬鹽烯丙基磺酸烯丙基磺酸金屬鹽等等。
使用選自羧甲基纖維素及其混合物，例如堿金屬和/或堿土金屬羧甲基纖維素的多陰離子組分，可得到極好的結(jié)果。
在一個實(shí)施方案中，多陰離子組分包括多于一個的多陰離子組分部分，各多陰離子組分部分的分子量與其它構(gòu)成多陰離子組分的多陰離子組分部分不同。
在一個非常有益的實(shí)施方案中，多陰離子組分包括具有第一分子量的第一多陰離子組分部分及具有第二分子量的第二多陰離子組分部分。在一個實(shí)施方案中，各多陰離子組分部分的量為組合物的至少約0.01％w/v。例如，各多陰離子組分部分的量可為組合物的約0.01％或約0.1％或約0.2％或約2％(w/v)或約5％(w/v)或約10％(w/v)。在另一個實(shí)例中，各多陰離子組分部分的量為組合物的約0.1％至約2.0％(w/v)。
如上所提及，各多陰離子組分部分可具有不同的分子量。在一個實(shí)施方案中，第一多陰離子組分部分的第一分子量比第二多陰離子組分部分的第二分子量大。多陰離子組分部分之間，例如第一及第二多陰離子組分部分之間分子量的差別，可為至少約10,000，例如至少約50,000。
在一個實(shí)施方案中，第一多陰離子組分部分與第二多陰離子組分部分的重量比為約0.02至約50。例如，第一多陰離子組分部分與第二多陰離子組分部分的重量比為約0.25至約4。
如本說明書所使用，術(shù)語“分子量”指重均分子量，如所述術(shù)語在聚合物領(lǐng)域中公知，并且所述分子量可使用本領(lǐng)域公知的方法和/或技術(shù)來測量或確定。
在一個有益的實(shí)施方案中，至少一個多陰離子組分部分選自陰離子纖維素衍生物及其混合物。一個非常有益的實(shí)施方案中，全部多陰離子組分部分選自羧甲基纖維素及其混合物。
也可采用其它適合的多陰離子組分。例如，至少一個，例如全部多陰離子組分部分可選自包括一種或多種丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸金屬鹽、甲基丙烯酸金屬鹽及其混合物的單元的陰離子均聚物及共聚物?？蛇x作至少一個第一及第二多陰離子組分部分的非常有益的多陰離子組分為包括一種或多種丙烯酸、丙烯酸金屬鹽及其混合物的單元的均聚物及共聚物。多陰離子組分可包括三(3)個或更多的陰離子(或負(fù))電荷。當(dāng)多陰離子組分為聚合物時，優(yōu)選聚合物的各重復(fù)單元包括離散的陰離子電荷。特別有益的陰離子組分為水溶性的陰離子組分，例如在環(huán)境溫度(室溫)下以本發(fā)明組合物中所用濃度是可溶的。
各多陰離子組分部分可具有不同的分子量。在一個非常有益的實(shí)施方案中，多陰離子組分包括具有第一分子量的第一多陰離子組分部分及具有第二分子量的第二多陰離子組分。有利地，各多陰離子組分部分的量將在組合物施用于眼部時，有效促進(jìn)諸如喹喔啉組分的治療組分通過眼角膜施用至眼內(nèi)。各多陰離子組分部分的量可為組合物的至少約0.1％w/v。
在一個實(shí)施方案中，至少兩個多陰離子組分部分，例如第一及第二多陰離子組分部分，除分子量不同外，其化學(xué)結(jié)構(gòu)基本相似。然而，至少兩個多陰離子組分部分的化學(xué)結(jié)構(gòu)亦可不同。
可分別獲得各多陰離子組分部分，例如第一及第二多陰離子組分部分。換言之，可將各多陰離子組分部分作為單獨(dú)的物質(zhì)結(jié)合至本發(fā)明的組合物中。
本發(fā)明組合物的粘度優(yōu)選高于水的粘度。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物的粘度為至少約15cps(厘泊)，例如約15cps至約2000cps或約3000cps。有利地，本發(fā)明組合物的粘度可為約30cps或約70cps至約750cps或約1000cps。在一個實(shí)施方案中，組合物的粘度為約15cps或約50cps至約200cps。在另一個實(shí)施方案中，組合物的粘度為約30cps至約5000cps或約200cps至約4000cps。在又一個實(shí)施方案中，組合物的粘度為約200cps至約2000cps。
粘度可以每秒1至10的剪切速率測量。本發(fā)明組合物的粘度可以任何適合的方式測量。常規(guī)的Brookfield粘度計(jì)可用于測量所述粘度。組合物既可為牛頓組合物也可為非牛頓組合物。非牛頓組合物的剪切稀化特性可使其在物理剪切(如皺折(blinking))條件下具有較低的粘度，因此，可使非牛頓組合物的初始粘度高于牛頓組合物。
如之前所提及的，各多陰離子組分部分，即，例如至少第一及第二多陰離子組合物組分部分，其量可為組合物的至少約0.1％(w/v)。在一個非常有益的實(shí)施方案中，多陰離子組分的量為組合物的約0.2％至約5％，例如約0.4％至約2.5％，或例如約0.6％至約1.8％，或例如約0.8％至約1.3％(w/v)。
第一多陰離子組分部分與第二多陰離子組分部分的重量比可在較寬范圍內(nèi)變化。在一個實(shí)施方案中，第一部分與第二部分的重量比為約0.02至約50，優(yōu)選約0.1至約10，更優(yōu)選約0.25至約4。
可分別獲得本發(fā)明組合物的不同的多陰離子組分部分，例如第一及第二多陰離子組分部分。換言之，可將不同來源的不同的(例如第一及第二)多陰離子組分部分混合至本發(fā)明的組合物中。不同的多陰離子組分部分的分子量差別可為至少約10,000，例如至少約50,000。
在一個有益的實(shí)施方案中，多陰離子組分進(jìn)一步包括具有與第一及第二分子量不同的第三分子量的第三多陰離子組分部分。優(yōu)選地，相對于無第三聚合物組分部分的基本相同的組合物而言，第三多陰離子組分部分的量將有效促進(jìn)諸如溴莫尼定組分的治療組分施用至眼部。
包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的還有施用至眼部后其粘度提高的防腐化合物。例如，U.S.5,212,162中公開的“膠凝多糖”，所述專利通過引用的方式完整納入本說明書。所述專利亦公開了包含角叉藻聚糖及帚叉藻聚糖的眼用制劑，所述眼用制劑施用時為部分膠凝的液體，滴入眼內(nèi)后即發(fā)生膠凝。此外，U.S.4,136,173、4,136,177及4,136,178亦公開了包含黃原膠及豆角膠的治療組合物的用途，所述治療組合物以液體的形式向眼部遞送，并在滴注時發(fā)生膠凝。U.S.4,861,760公開了包含吉蘭糖膠的眼用組合物，所述眼用組合物向眼部施用時為未膠凝的液體，并在滴注時發(fā)生膠凝。所述四份專利的公開內(nèi)容全部通過引用的方式完整納入本說明書中。
包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的還有防腐油狀物、軟膏、凝膠等等。本發(fā)明的組合物可包括，例如環(huán)糊精組分，以提高包括在組合物中的一種或多種其它組分的溶解度。例如，環(huán)糊精存在下疏水類固醇的水溶性通常表現(xiàn)出一個數(shù)量級或更多的增加。任何適合的環(huán)糊精組分均可依據(jù)本發(fā)明而采用。有益的環(huán)糊精組分包括但不限于，有效提高溶解性差的活性組分的表觀溶解度，優(yōu)選提高其水溶性的環(huán)糊精物質(zhì)，和/或提高所述活性組分的穩(wěn)定性和/或減少所述活性組分的有害副作用。有益的環(huán)糊精組分的實(shí)例包括但不限于α-環(huán)糊精、α-環(huán)糊精的衍生物、β-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精的衍生物、γ-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精的衍生物、羧甲基-β-環(huán)糊精、羧甲基-乙基-β-環(huán)糊精、二乙基-β-環(huán)糊精、二甲基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、無規(guī)甲基-β-環(huán)糊精、葡糖基-β-環(huán)糊精、麥芽糖基-β-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、磺丁基醚-β-環(huán)糊精等等及其混合物。如本說明書中所用，術(shù)語“衍生物”，當(dāng)其涉及環(huán)糊精時，是指具有環(huán)糊精的特征化學(xué)結(jié)構(gòu)、足以用作環(huán)糊精組分的任何取代的或以其他方式修飾的化合物，例如，以提高活性組分的溶解性和/或穩(wěn)定性和/或減少活性組分的有害副作用、和/或以與活性組分形成包合配合物(inclusive complex)，如本說明書所述。
本發(fā)明組合物根據(jù)其具體應(yīng)用，還可包括一種或多種其它組分。例如可將本發(fā)明的組合物配制為包括施用至眼部的治療組分。
可向眼部施用本發(fā)明的防腐組合物。適當(dāng)配制的所述組合物可用于代替本領(lǐng)域常規(guī)的組合物。例如，所述組合物可用于向眼部施用治療組分。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物中的一種抗生素施用至眼部。在另一個實(shí)施例中，本發(fā)明的組合物可用作外科手術(shù)灌洗劑。
本發(fā)明的組合物亦可用于隱形眼鏡護(hù)理中，例如，以使鏡片的佩戴安全且舒適。通過將本發(fā)明的組合物代替本領(lǐng)域常規(guī)的組合物，可將適當(dāng)配制的本發(fā)明組合物用于常規(guī)的隱形眼鏡護(hù)理方案中。在多數(shù)情況下，所述隱形眼鏡護(hù)理方案包括在一定條件下使鏡片與一定量的本發(fā)明組合物相接觸以獲得有益的或所需的隱形眼鏡護(hù)理效果。
以下非限制性的實(shí)施例說明本發(fā)明的某些方面。
以下實(shí)施例中提出的各制劑均通過常規(guī)方式混合所列組分來制備。
各種所述制劑均進(jìn)行了簡化的防腐效能測試，測試中使用的測定菌為金黃色葡萄球菌(S.aureus)、綠膿桿菌(p.aeruginosa)、白色念珠菌(c.albicans)、大腸桿菌(E.coli)和/或黑曲霉(A.niger)。制劑的測試按照指定的美國防腐效能測試(Preservative EfficacyTest，USP)、歐洲效能測試-A(Efficacy Test-A，EP-A)及歐洲效能測試-B(Efficacy Test-B，EP-B)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。每種制劑各十(10)毫升使用約105cfu/ml的測試菌進(jìn)行測試。在適當(dāng)?shù)臅r間間隔，用DeyEngley培養(yǎng)基(DE)作為中和劑(neutralizer)介質(zhì)檢測細(xì)菌及真菌存活量。DE及過濾足以中和組合物中的抗微生物劑。將每種樣品各一(1)毫升稀釋于九(9)毫升DE中。一(1)毫升1∶10的稀釋液通過0.45μm的過濾器過濾，并用100ml鹽水/聚山梨酯80溶液洗滌。用100ml鹽水/聚山梨酯80溶液二次洗滌濾出液后，將濾液置于TSA板上檢測細(xì)菌，并在SAB板上檢測真菌。
實(shí)施例1制備并測試以下四(4)種制劑。測定結(jié)果概括如下


(1)C10至C30的烷基?；宦?lián)聚合物(2)穩(wěn)定的二氧化氯，由阿勒根公司(Allergan，Inc.)提供該實(shí)施例表明，在某些情況下將氯氧組分用作防腐劑不能有效滿足某些防腐效能標(biāo)準(zhǔn)，例如歐洲效能測試-A(EP-A)或歐洲效能測試-B(EP-B)。制劑1至4未包括硼酸。
實(shí)施例2制備并測試另一種制劑，制劑5。與制劑4比較的測定結(jié)果如下


該實(shí)施例表明，同時存在甘露糖醇及較低濃度的硼酸基本對組合物的防腐效能不具有任何作用。例如，將制劑4與包含0.15％(w/v)硼酸及1％(w/v)甘露糖醇的制劑5比較時，顯示兩種制劑均通過USP及EP-B，但未通過EP-A。
實(shí)施例3另外制備并測試兩種制劑。測定結(jié)果概括如下


該實(shí)施例表明，制劑中無甘露糖醇時，即使只有少量的硼酸，亦可與氯氧組分一起提高制劑7的防腐效能。因此，不包括硼酸的制劑6未通過EP-A及EP-B測試標(biāo)準(zhǔn)，而包括0.2％(w/v)硼酸的制劑7通過EP-B測試標(biāo)準(zhǔn)。
實(shí)施例4制備并測試另兩種制劑。測定結(jié)果概括如下


該實(shí)施例表明，使用例如濃度為0.6％(w/v)的硼酸，而不存在甘露糖醇時，含氯氧組分的制劑的防腐性能顯著提高。制劑9通過全部USP、EP-A及EP-B測試標(biāo)準(zhǔn)。相反，制劑8僅通過USP測試標(biāo)準(zhǔn)。
實(shí)施例5制備并測試另兩種制劑。測定結(jié)果概括如下

該實(shí)施例表明，包括氯氧組分及硼酸的制劑中存在甘油進(jìn)一步提高組合物的防腐效能。包括全部氯氧組分、甘油及硼酸的制劑11通過全部USP、EP-A及EP-B測試標(biāo)準(zhǔn)。制劑10未全部通過。
實(shí)施例6制備并測試一種制劑。測定結(jié)果概括如下

(3)5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉酒石酸酯該制劑通過全部USP、EP-A及EP-B測試標(biāo)準(zhǔn)。此外，水包油乳液形式的所述制劑為向人類或動物的眼部有效遞送溴莫尼定的組合物。
盡管本發(fā)明就多個特定的實(shí)施例及實(shí)施方案描述，應(yīng)理解的是本發(fā)明并未限制于此，并且可在以下權(quán)利要求的范圍內(nèi)以不同的方式實(shí)施本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.一種眼用組合物，包括載體組分、以向施用所述組合物的人類或動物有效提供所需治療作用的量存在的喹喔啉組分、濃度高于約75ppm的氯氧組分及以相對于無硼酸鹽組分的基本相同的組合物而言有效提高組合物防腐效能的量存在的硼酸鹽組分。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中喹喔啉組分選自喹喔啉、其鹽及其混合物。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中喹喔啉組分選自5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉、其鹽及其混合物。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中氯氧組分包括亞氯酸鹽組分。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中氯氧組分的量為組合物重量的約75ppm以上至約5000ppm。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中硼酸鹽組分選自硼酸、其鹽及其混合物。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中組合物基本不包括甘露糖醇。
8.權(quán)利要求1的組合物，還包括以進(jìn)一步有效提高組合物防腐效能的量存在的甘油組分。
9.權(quán)利要求8的組合物，其中甘油的量為組合物的約0.01％至約10％(w/v)。
10.權(quán)利要求1的組合物，其中組合物包括水性組分及油性組分。
11.權(quán)利要求10的組合物，為水包油乳液形式。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中水性組分的pH值使喹喔啉組分在油性組分和水性組分之間有效產(chǎn)生所需分配。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中pH值為約3.0至約9.0。
14.權(quán)利要求12的組合物，其中約50％或更多的喹喔啉組分位于水性組分中。
15.權(quán)利要求12的組合物，其中約50％或更多的喹喔啉組分位于油性組分中。
16.一種眼用組合物，包括載體組分、以向施用所述組合物的人類或動物有效提供所需治療作用的量存在的治療組分、濃度高于約75ppm的氯氧組分及以相對于無硼酸鹽組分的基本相同的組合物而言有效提高組合物防腐效能的量存在的硼酸鹽組分。
17.權(quán)利要求16的組合物，其中氯氧組分的量為組合物重量的約75ppm以上至約5000ppm。
18.權(quán)利要求16的組合物，其中硼酸鹽組分選自硼酸、其鹽及其混合物。
19.權(quán)利要求16的組合物，其中組合物基本不包括甘露糖醇。
20.權(quán)利要求16的組合物，還包括以進(jìn)一步有效提高組合物防腐效能的量存在的甘油組分。
21.權(quán)利要求16的組合物，其中甘油的量為組合物的約0.01％至約10％(w/v)。
22.權(quán)利要求16的組合物，其中組合物包括水性組分及油性組分。
23.權(quán)利要求22的組合物，為水包油乳液形式。
24.權(quán)利要求23的組合物，其中水性組分的pH值使治療組分在油性組分和水性組分之間有效產(chǎn)生所需分配。
25.一種眼用組合物，包括載體組分、以將所述組合物施用于眼部時有效潤滑眼部的量存在的多陰離子組分、濃度高于75ppm的氯氧組分及以相對于無硼酸鹽組分的基本相同的組合物而言有效提高組合物防腐效能的量存在的硼酸鹽組分。
26.權(quán)利要求25的組合物，其中多陰離子組分包括一種選自陰離子纖維素衍生物及其混合物的物質(zhì)。
27.權(quán)利要求25的組合物，其中多陰離子組分選自羧甲基纖維素及其混合物。
28.權(quán)利要求25的組合物，其中多陰離子組分的量為組合物的約0.1％至約5.0％(w/v)。
29.權(quán)利要求25的組合物，其中多陰離子組分包括具有第一分子量的第一多陰離子組分部分及具有不同的第二分子量的第二多陰離子組分部分，其中第一分子量高于第二分子量，并且向眼部施用所述組合物時，相對于多陰離子組分總量相同、但基本無第一多陰離子組分部分的基本相同的組合物而言，所述組合物與眼部的粘著能力增強(qiáng)。
30.權(quán)利要求29的組合物，其中向眼部施用所述組合物時，相對于多陰離子組分總量相同、但基本無第二多陰離子組分部分的基本相同的組合物而言，所述組合物引起眼視力模糊的能力降低。
31.權(quán)利要求25的組合物，其中硼酸鹽組分選自硼酸、其鹽及其混合物。
32.權(quán)利要求25的組合物，其中組合物基本不包括甘露糖醇。
33.權(quán)利要求25的組合物，還包括以進(jìn)一步有效提高組合物防腐效能的量存在的甘油組分。
34.權(quán)利要求33的組合物，其中甘油的量為組合物的約0.01％至約10％(w/v)。
35.權(quán)利要求25的組合物，其中組合物包括水性組分及油性組分。
36.權(quán)利要求25的組合物，為水包油乳液形式。
37.一種眼用組合物，包括載體組分、以使所述組合物有效防腐的量存在的氯氧組分及以相對于無甘油組分的基本相同的組合物而言有效提高組合物防腐效能的量存在的甘油組分。
38.權(quán)利要求37的組合物，其中氯氧組分的量為組合物的至少約0.002％(w/v)。
39.權(quán)利要求37的組合物，進(jìn)一步包括以向施用組合物的人類或動物有效提供所需治療作用的量存在的治療組分。
40.權(quán)利要求39的組合物，其中治療組分為喹喔啉組分。
41.權(quán)利要求40的組合物，其中喹喔啉組分選自5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉、其鹽及其混合物。
42.權(quán)利要求37的組合物，進(jìn)一步包括以向眼部施用組合物時有效潤滑眼部的量存在的多陰離子組分。
43.權(quán)利要求37的組合物，其中組合物基本不包括甘露糖醇。
44.權(quán)利要求37的組合物，其中組合物包括具有水性組分及油性組分的乳液。
全文摘要
眼用組合物，包括載體組分、以使組合物有效防腐的量存在的氯氧組分及至少一種添加組分，例如以有效提高組合物防腐效能的量存在的硼酸鹽組分和/或甘油組分。組合物優(yōu)選還包括一種或多種其它組分，例如治療組分，如喹喔啉組分，以及使組合物有效具備一種或多種功能的多陰離子組分。
文檔編號A61K31/498GK1794973SQ200480013934
公開日2006年6月28日 申請日期2004年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月27日
發(fā)明者J·N·張, R·格雷厄姆, O·奧勒尼克, S·W·胡思, M·盧 申請人:阿勒根公司