專利名稱：抗關(guān)節(jié)炎組合物的制作方法
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背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及用于治療或抑制關(guān)節(jié)炎的ERβ選擇性配體與抗關(guān)節(jié)炎劑的組合物。
關(guān)節(jié)炎是包括類風濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，與脊椎關(guān)節(jié)病三種疾病的一個廣義術(shù)語。這些病癥的特征在下文中進行更加充分的描述。
類風濕性關(guān)節(jié)炎在這種疾病中內(nèi)襯于關(guān)節(jié)的滑膜組織構(gòu)成浸潤并降解關(guān)節(jié)軟骨、肌腱及骨的團塊。正常的滑膜組織僅由主要包含成纖維細胞樣的滑膜細胞與少量固有的巨噬細胞的兩三層細胞的薄膜組成。相反，患風濕癥的滑膜組織是由免疫T細胞和免疫B細胞、單核細胞/巨噬細胞、多形核白細胞、及具有旺盛增殖能力的成纖維細胞樣細胞的混合類型細胞組成。除成纖維細胞之外，大多數(shù)這些細胞對作為所述疾病部分病理發(fā)生的炎癥刺激的應(yīng)答聚集于類風濕病的關(guān)節(jié)內(nèi)。
盡管類風濕性關(guān)節(jié)炎的病因?qū)W并不清楚，推測作為系統(tǒng)性感染的結(jié)果，一種(諸如細菌、病毒或支原體)的未知抗原沉積于關(guān)節(jié)內(nèi)。通?？乖磺宄舨⒉灰l(fā)疾病。然而，在某些的個體體內(nèi)，抗原可引起損傷自體組織的急性炎性/異物反應(yīng)。隨后發(fā)展成為一種自身免疫反應(yīng)并且最終引發(fā)襯著關(guān)節(jié)的滑膜內(nèi)發(fā)生慢性炎性和免疫反應(yīng)。因此出現(xiàn)各類激活細胞的集合，而他們產(chǎn)生的細胞因子不斷地促進滑膜成纖維細胞的增殖和破壞能力。
骨關(guān)節(jié)炎在骨關(guān)節(jié)炎中，各種關(guān)節(jié)受到反復(fù)機械損傷后，關(guān)節(jié)軟骨，軟骨下骨和滑膜發(fā)生了退行性病變。已經(jīng)證明在感染個體的關(guān)節(jié)內(nèi)IL-1、TNF-α和金屬蛋白酶的水平的增高。
脊椎關(guān)節(jié)病被分類為脊椎關(guān)節(jié)病的疾病為銀屑病關(guān)節(jié)炎、伴有遲發(fā)血管翳病變的少年慢性關(guān)節(jié)炎、腸源脊椎關(guān)節(jié)病(腸源反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎和炎癥性的腸疾病)，尿生殖脊椎關(guān)節(jié)病，及未定型的脊椎關(guān)節(jié)病。
在這類arthridity中，不同類型的免疫介導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎癥在許多關(guān)節(jié)內(nèi)產(chǎn)生退行性病變。這些改變由滑膜內(nèi)炎性浸潤和關(guān)節(jié)軟骨及其連帶的軟骨下骨的退行性病變組成。這種特殊綜合癥的一個另外特征是在感染關(guān)節(jié)組件之間形成骨間橋接(脊椎關(guān)節(jié)強直)。此外，已經(jīng)證明在病人受感染的關(guān)節(jié)內(nèi)IL-1，TNF-α和金屬蛋白酶水平的提高。
關(guān)節(jié)炎的標準藥物治療包括甾體類藥物(即皮質(zhì)類固醇)和非甾體類消炎制劑(例如萘普生和塞來昔布)的口服制品以減輕炎癥并控制疼痛。新近，INFLIXIMAB，一種腫瘤壞死因子-α的嵌合單克隆抗體與依那西普(etanercept)，一種可以阻止腫瘤壞死因子與其受體結(jié)合的融合蛋白(假受體)已經(jīng)被批準用于類風濕性關(guān)節(jié)炎的治療。然而對于這些治療方案中的任一種，其效力、施用方法以及副作用分布仍然是主要的問題。
公認的關(guān)節(jié)炎模型是由輔助劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的Lewis大鼠模型，該模型發(fā)生了嚴重的關(guān)節(jié)腫大[Kahan等，Agents & Actions 6219(1976)，Leisten等，Clinical Immunology & Immunopathology 56108(1990)；]。另一個模型是顯示有自發(fā)炎性疾病表型的導(dǎo)致關(guān)節(jié)腫大的HLA-B27大鼠模型[Taurog等，Journal of Immunology 1504168(1993)；]。
此前雌激素已顯示出既可以通過直接作用于免疫系統(tǒng)細胞，例如細胞存活(參考Cutolo等，Clinical & Experimental Rheumatology 13217(1995)，Jansson與Holmdahl，Inflammation Research 47290(1998)；)，也可以通過對NF-κB的抑制來影響細胞因子的產(chǎn)生[Ray等，Journal of Biological Chemistry 26912940(1994)，Stein與Yang，Molecular & Cellular Biology 154971(1995)；]來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。雌激素在細胞內(nèi)通過與已知的兩種受體結(jié)合發(fā)揮作用。雌激素受體(ER)的第二種形式最近被發(fā)現(xiàn)[Tremblay等，Molecular Endocrinology11353(1997)，Bhat等，Journal of Steroid Biochemistry & MolecularBiology 67233(1998)，Kuiper等，Proceedings of the National Academyof Sciences of the United States of America 935925(1996)，Mosselman等，F(xiàn)EBS Letters 39249(1996)；]。這種蛋白質(zhì)已經(jīng)被命名為ERβ以區(qū)別于先前已知的現(xiàn)在稱為ERα的形式。盡管ERβ的組織分布(Brandenberger等，Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism823509(1997)，Kuiper等，Endocrinology138863(1997)，Saji等，Proceedings of the National Academy of Sciences of the United Statesof America97337(2000)，Saunders等，Journal of Endocrinology 154R13(1997)，Shughrue，等，Journal of Comparative Neurology 388507(1997)，Taylor與Al-Azzawi，Journal of Molecular Endocrinology 24145(2000)，Vidal等，Journal of Bone & Mineral Research14923(1999)，Wang等，Biology of Reproduction631331(2000)；]、配體特異性[Kuiper等，Endocrinology 138863(1997)，Kuiper等，Endocrinology 1394252(1998)；]以及三維結(jié)構(gòu)(通過X-射線晶體衍射法)[Pike等，EMBO Journal184608(1999)；]已經(jīng)得到研究，但仍然難以定義其功能。
本發(fā)明令人感興趣的是觀察到ERβ可以干預(yù)NF-κB的轉(zhuǎn)錄激活，通過利用非受體選擇的雌激素，17β-雌二醇來進行評價[Bhat等，Journal of Steroid Biochemistry & amp；Molecular Biology67233(1998)，Harnish等，Endocrinology1413403(2000)；]。此外，ERβ表達在生長板和關(guān)節(jié)軟骨中[Juma等，Journal of Bone & MineralResearch 14(1999)，Nilsson等，Journal of Clinical Endocrinology &Metabolism84370(1999)，Nilsson等，Hormone Research5123(1999)，Nilsson等，Journal of Bone & Mineral Research14(1999)，Savendahl等，Acta Paediatrica.Supplement(2000，Ushiyama等，Osteoarthritis &Cartilage7560(1999，Richmond等，Arthritis & Rheumatism432081(2000)；]以及免疫系統(tǒng)的細胞中[Mosselman等，F(xiàn)EBS Letters39249(1996)，Brandenberger等，Clinical Endocrinology & Metabolism823509(1997)，Rider等，Clinical Immunology95124(2000)；]。
此外，最近已經(jīng)證實ICI-182780(一種非選擇性的雌激素受體拮抗劑)可以促進正常生理周期的雌小鼠關(guān)節(jié)炎的發(fā)展[Jansson，L.，Arthritis &Rheumatism 442168(2001)；]。
發(fā)明概要在一些實施方案中，本發(fā)明提供了治療或抑制需要治療的哺乳動物的關(guān)節(jié)炎進的方法，所述方法包含對所述哺乳動物提供有效量的非子宮增生性(uterotrophic)，非乳腺增生性(mammotrophic)的ERβ選擇性配體與一種抗關(guān)節(jié)炎劑的組合物，其中ER-β選擇性配體與ER-β的結(jié)合親合力至少比其對ER-α的結(jié)合親合力高約20倍。
在一些實施方案中，ERβ選擇性配體對ERβ的結(jié)合親合力至少比其對ER-α的結(jié)合親合力高約50倍。在一些上述的實施方案中，ERβ選擇性配體引起子宮濕重的增加小于在標準藥理實驗方法中應(yīng)用最大有效劑量的17β-雌二醇測量子宮增生活性時所觀察到子宮濕重增加的10％，并且在應(yīng)用組織學(xué)檢查評價的促進小葉肺泡末端胚芽發(fā)育的,活性上ER β選擇性配體小于17β-雌二醇作用的10％。
某些上述的實施方案中，ERβ選擇性配體與缺乏子宮增生活性的對照組相比并不能顯著地增加子宮的濕重，同時與缺乏激動乳腺活性的對照組相比也不能顯著地促進小葉肺泡末端胚芽的發(fā)育。
在一些實施方案中，本發(fā)明了提供治療或抑制關(guān)節(jié)腫大或侵蝕的方法；或是對需要治療的哺乳動物提供輔助于關(guān)節(jié)鏡或外科方法的治療或抑制關(guān)節(jié)損傷的方法，所述方法包含對所述哺乳動物提供有效量的一種非子宮增生，非乳腺增生性的ERβ選擇性配體與抗關(guān)節(jié)炎劑的組合物，其中ER-β選擇性配體對ER-β的結(jié)合親合力至少比其對ER-α的結(jié)合親合力高約20倍。在一些實施例中，ERβ選擇性配體對ERβ的結(jié)合親合力至少比其對ER-α的結(jié)合親合力高約50倍。
在一些其他的實施方案中，本發(fā)明提供了治療或抑制需要治療的哺乳動物關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包含對所述哺乳動物提供有效量的下式I結(jié)構(gòu)的化合物其藥用鹽與抗關(guān)節(jié)炎劑的組合物 其中R1是2-7個碳原子的烯基；其中烯基部分可以用羥基、-CN、鹵素、1-6個碳原子的三氟代烷基、1-6碳原子的三氟代烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6任選取代；R2和R2a各自獨立地為氫、羥基、鹵素、1-6個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、1-6個碳原子的三氟代烷基、或1-6個碳原子的三氟代烷氧基；其中烷基、烯基、或炔基部分可以用羥基、-CN、鹵素、1-6個碳原子的三氟代烷基、1-6碳原子的三氟代烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6任選取代；R3和R3a各自獨立地為氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、鹵素、1-4個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的三氟代烷基、或1-6個碳原子的三氟代烷氧基；其中烷基、烯基、或炔基部分可以用羥基、-CN、鹵素、1-6碳原子的三氟代烷基、1-6碳原子的三氟代烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6任選取代；R5，R6各自獨立地為氫、1-6個碳原子烷基、6-10個碳原子芳基；X為O、S、或NR7；R7為氫、1-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子芳基、-COR5、-CO2R5或-SO2R5。
在一些實施方案中，X為氧。在另外的一些實施方案中，R1是2-3個碳原子的烯基，可以用羥基、-CN、鹵素、1-6個碳原子的三氟代烷基、1-6個碳原子的三氟代烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6任選取代。在一些實施方案中，式I的復(fù)合物是2-(3-氟代-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并惡唑-5-酚或者其藥用鹽。
根據(jù)本發(fā)明，同樣提供了治療或者抑制關(guān)節(jié)腫大或侵蝕的方法；對所需要治療的哺乳動物提供輔助于關(guān)節(jié)鏡或外科方法的治療或抑制關(guān)節(jié)損傷的方法，所述方法包含對所述哺乳動物提供有效量的2-(3-氟代-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并惡唑-5-酚或者其藥用鹽與抗關(guān)節(jié)炎劑的組合物。
另外本發(fā)明同樣提供了治療或抑制需要治療的哺乳動物關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包含對所述哺乳動物提供有效量的下式II結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥的鹽與抗關(guān)節(jié)炎劑的組合物
其中R1和R2各自為獨立地選自氫、羥基、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、及2-7個碳原子的炔基、1-6個碳原子的烷氧基、或鹵素；R5、R6、R7、R8、和R9各自獨立地為氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、鹵素、1-6個碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、三氟甲基、7-12個碳原子苯基烷基、苯基、或一個具有1-4個選自O(shè)、N或者S的雜原子5或6元雜環(huán)；其中R5、R6、R7、R8、或R9的烷基或烯基部分可以用羥基、-CN、鹵素、1-6個碳原子的三氟代烷基、1-6個碳原子的三氟代烷氧基、-NO2、或者苯基任選取代；其中R5、R6、R7、R8、R9、或R10的苯基部分可以用1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、鹵素、羥基、1-6個碳原子的烷氧基、鹵素、-CN、-NO2、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、每個烷基1-6個碳原子的二烷基氨基、硫基、1-6個碳原子的硫代烷基、1-6個碳原子的烷基亞硫?；?-6個碳原子的烷基硫?；?-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷基羰基、或苯甲?；芜x進行一重、二重、或三重取代；條件是R5或R9至少之一不是氫；在一些實施方案中，式的化合物具有下列機構(gòu)或者其藥用鹽 在一些上述的實施方案中，具有1-4個選自O(shè)、N或者S的雜原子的5或6元雜環(huán)為呋喃、噻吩、或者吡啶或者其藥用鹽。在另外的實施方案中，R5、R6、R7、R8、和R9各自獨立地為氫、鹵素、-CN、或者2-7個碳原子的炔基。在一些另外的實施方案中，R6、R7、和R8為氫。
在一些實施方案中，式II的化合物是3-(3-氟代-4-羥苯基)-7-羥基-1-萘甲腈或者其藥用鹽。
本發(fā)明另外提供了治療或者抑制關(guān)節(jié)腫大或侵蝕的方法；或是對所需要的哺乳動物提供輔助于關(guān)節(jié)鏡或外科方法治療或抑制關(guān)節(jié)損傷的方法，所述方法包含對所述哺乳動物提供有效量的3-(3-氟代-4-羥苯基)-7-羥基-1-萘甲腈或者其藥用鹽與抗關(guān)節(jié)炎劑的組合物。
某些上述的實施方案中，關(guān)節(jié)炎為類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎或者脊椎關(guān)節(jié)病。某些上述的實施方案中，抗關(guān)節(jié)炎劑可用于治療關(guān)節(jié)炎的體征和癥狀或者作為修飾性抗類風濕藥物。某些上述的實施方案中，抗關(guān)節(jié)炎劑為a)一種甾體類抗炎制劑；b)柳氮磺吡啶(sulfasalazine)；c)氨甲喋呤；d)金諾芬；e)右旋青霉胺；f)COX-2抑制劑；g)NSAID；i)P38 MAP激酶抑制劑；j)TNF-α抑制劑；k)IL1β轉(zhuǎn)換酶抑制劑；1)VLA4拮抗劑；m)NFκB抑制劑；n)免疫調(diào)節(jié)劑；o)IL1受體拮抗體；p)抗生素；q)安特諾新；r)環(huán)磷酰胺；s)羥氯奎；或者t)chlorambusil。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了用于治療或抑制關(guān)節(jié)炎的ERβ選擇性配體與抗關(guān)節(jié)炎劑的組合物。尤其特別的是這種組合物可用于治療或者抑制類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎，與脊椎關(guān)節(jié)病，或治療或者抑制關(guān)節(jié)腫大或侵蝕；或者輔助于關(guān)節(jié)鏡或外科方法治療或抑制關(guān)節(jié)損傷。本發(fā)明同樣提供了ERβ選擇性配體與抗關(guān)節(jié)炎劑的組合物，在所述組合物中ERβ選擇性配體或者抗關(guān)節(jié)炎劑或者他們兩者使用的都是亞治療有效的劑量。
根據(jù)本發(fā)明使用的，關(guān)于提供公開在本發(fā)明中的化合物或者物質(zhì)外，術(shù)語“提供”是指要么直接施用所述化合物或者物質(zhì)，要么施用在體內(nèi)形成有效量的該種化合物或者物質(zhì)的藥物前體、衍生物、或者類似物。
根據(jù)本發(fā)明使用的，術(shù)語“治療”是指通過提供給所述哺乳動物有效量的ERβ選擇性配體對已經(jīng)感染或易感染關(guān)節(jié)炎的哺乳動物進行治療，從而達到抑制關(guān)節(jié)炎的發(fā)生或進展，消除關(guān)節(jié)炎，或者緩解關(guān)節(jié)炎的目的。
根據(jù)本發(fā)明使用的，術(shù)語“ERβ選擇性配體”是指在用來測量對ERα和ERβ的結(jié)合親合力的標準藥理學(xué)試驗方法中，所述配體對ERβ的結(jié)和親合力(通過IC50測定的，其中17β-雌二醇的IC50不超過ERα和ERβ的3倍)至少比其對Erα結(jié)合親合力高約10倍。上述的標準試驗公開在例如Harris，H.A.，等，Steroids 67(2002)379-384，在此處全文引入作為參考。優(yōu)選ERβ選擇性配體對ERβ的結(jié)合親合力大約至少比其對ERα結(jié)合親合力高約20倍。另外更加優(yōu)選的是ERβ選擇性配體對ERβ的結(jié)合親合力至少比其對ERα結(jié)合親合力高約50倍。更優(yōu)選的是ERβ選擇性配體為非子宮增生和非乳腺增生性的。
根據(jù)本發(fā)明使用的，術(shù)語“非子宮增生”是指在標準藥理學(xué)的試驗方法中所引起的子宮濕重的增加小于在同樣方法中應(yīng)用最大有效量的17β-雌二醇或者17α-乙炔基-17β-雌二醇所觀測到子宮濕重的增加的大約50％。上述的標準試驗公開在例如Harris，H.A.等，Endocrinology143(11)4172-4177(2002)，在此處全文引入作為參考。優(yōu)選的是子宮濕重的增加小于用雌二醇觀測到的增加的大約25％，并且更優(yōu)選的是子宮濕重的增加小于用雌二醇觀測到的增加的大約10％。最優(yōu)選的是非子宮增生性的ERβ選擇性配體與缺乏子宮增生活性(例如介質(zhì))的對照組相比較不會顯著地增加子宮的濕重。在本發(fā)明的上下文中，如果這種比較的置信度小于0.05(即p＜0.05)，與上述的子宮增生活性的對照進行比較，非子宮增生性的ERβ選擇性配體被認為不會顯著地增加子宮的濕重。
根據(jù)本發(fā)明使用的，術(shù)語“非乳腺增生性的”是指在應(yīng)用組織學(xué)檢查來評價的促進小葉肺泡末端胚芽發(fā)育的活性上ERβ選擇性配體小于17β-雌二醇作用效果的10％。上述通過組織學(xué)檢查測定的例子在文獻中為大家所熟知。例如參見Harris，H.A.等，Endocrinology 144(10)4241-4249(2003)；Mulac-Jericevic，B.等，Proc.Natl.Acad.Sci，100(17)9744-9749(2003)；Bocchinfuso，W.P.等，Endocrinology 141(8)2982-2994(2002)；以及Lewis，B.C.等，Toxicological Sciences62，46-53(2001)，任一個在此處引入作為參考。
根據(jù)本發(fā)明使用的，術(shù)語“抗關(guān)節(jié)炎劑”是用于治療或者抑制關(guān)節(jié)炎體征或者癥狀的指化合物、制劑，或者物質(zhì)，或者是修飾性抗類風濕藥物(DMARD)。
優(yōu)選的抗關(guān)節(jié)炎劑包括，但并不局限于下列。這些制劑或者是有市售，或者如后面所述進行制備。
a)諸如氫化潑尼松，地塞米松，或者可的松的甾體類抗炎制劑；b)柳氮磺吡啶；c)氨甲喋呤；d)金諾芬；e)右旋-青霉胺；f)諸如塞來昔布或者羅非昔布的COX-2抑制劑；g)諸如etodolac、布洛芬、萘普生、或者吡羅昔康的NSAIDs；h)lefunomide；i)諸如SCIO-469(公開在美國6,541,477和美國6,410,540中，在此處引入作為參考)的P38MAP激酶抑制劑；j)諸如TMI-005(公開在美國6,225,311中，在此處引入作為參考，)，ISIS 104838(公開在美國6,080,580中，在此處引入作為參考)，infliximab，或者依那西普的TNFα抑制劑；k)IL1β轉(zhuǎn)換酶抑制劑；l)VLA4拮抗劑；m)NFκB抑制劑；n)諸如CCI-779(美國5,362,718)，斥消靈(rapamune)，環(huán)孢霉素，氟達拉濱，或者來氟米特的免疫調(diào)節(jié)劑；o)諸如anakinra的IL1受體拮抗劑；p)諸如二甲胺四環(huán)素的抗生素；q)諸如辛戈他汀的抑制素；r)環(huán)磷酰胺；s)羥氯奎；或者t)chlorambusi；在此處使用的，術(shù)語“白細胞介素-1β轉(zhuǎn)換酶抑制劑”(也被稱為caspase-1抑制劑)是指抑制從酶原形式釋放活化的白細胞介素-1β的制劑。
此處使用的，術(shù)語“VLA4拮抗劑”是指通過極遲抗原4(也被稱為α4β1整聯(lián)蛋白或者CD49D/CD29)介導(dǎo)的阻斷細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的制劑。阻斷該蛋白質(zhì)的抗炎作用已有描述[Li與Castro，Current Opinion inChemical Biology 2453-457(1998)，在此處全文引入作為參考]。
此處使用的，術(shù)語“核因子κB(NFκB)”具有已經(jīng)認識到的在炎癥級聯(lián)反應(yīng)的傳播中起關(guān)鍵作用的轉(zhuǎn)錄因子的作用。
此處使用的，術(shù)語“白細胞介素-1(IL-1)受體拮抗劑”是指與IL-1受體結(jié)合但不引發(fā)同樣的促炎反應(yīng)的制劑。它們減弱炎癥的作用已有描述[Arend等，Annual Review of immunology 1627-55(1998)，在此處全文引入作為參考]。
優(yōu)選的ERβ選擇性配體包括下式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥用鹽其中 R1是2-7個碳原子的烯基；其中烯基部分可以用羥基、-CN、鹵素、1-6個碳原子的三氟代烷基、1-6個碳原子的三氟代烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6任選取代；R2和R2a各自為獨立地為氫、羥基、鹵素、1-6個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、1-6個碳原子的三氟代烷基、或1-6個碳原子的三氟代烷氧基；其中所述烷基、烯基、或炔基部分可以用羥基、-CN、鹵素、1-6碳原子的三氟代烷基、1-6碳原子的三氟代烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6任選取代；R3和R3a各自為獨立地為氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、鹵素、1-4個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的三氟代烷基、或1-6個碳原子的三氟代烷氧基；其中烷基、烯基、或炔基部分可以用羥基、-CN、鹵素、1-6碳原子的三氟代烷基、1-6碳原子的三氟代烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6任選取代；R5，R6各自獨立地為氫、1-6個碳原子的烷基或6-10個碳原子的芳基；X為O、S、或NR7；R7為氫、1-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳香基、-COR5、-CO2R5或-SO2R5。
式I化合物的制備與應(yīng)用描述在美國專利申請SN 10/309,699(WO 03/050095)中，其在此處全文引入作為參考。
當本發(fā)明的化合物含有堿基部分時藥用鹽可以由例如，醋酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、苯二甲酸、氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸的有機和無機酸以及已知的類似可接受的酸形成。并且當本發(fā)明的化合物包含酸性部分時，鹽也可由諸如堿金屬鹽(例如，鈉、鋰、或鉀)、堿土金屬鹽、銨鹽、包含1-6個碳原子的烷基銨鹽、或在每一烷基中包含1-6個碳原子的二烷基銨鹽，以及在每一烷基中包含1-6個碳原子的三烷基銨鹽的有機和無機堿形成。
術(shù)語烷基、烯基、以及炔基包括支鏈和直鏈部分。例品包括甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、雙亞乙基、1-甲基乙烯及類似物。當烷基或烯基部分被取代時，它們通?？梢赃M行一重、二重、三重或多重取代。鹵族取代的實例包括1-溴基乙烯基、1-氟代乙烯基、1，2-雙氟代乙烯基、2，2-二氟代乙烯基、1，2，2-三氟代乙烯基、1，2-二溴代乙烷、1，2-二氟代乙烷、1-氟代-2-溴乙烷、CF2CF3、CF2CF2CF3以及類似物。術(shù)語鹵素包括溴、氯、氟、以及碘。術(shù)語芳香基是指苯基、1-萘基或2-萘基。優(yōu)選的5-6元雜環(huán)包括呋喃、噻吩、吡咯、異吡咯、吡唑、咪唑、三唑、二硫雜環(huán)戊二烯、氧雜硫雜環(huán)戊二烯、異惡唑、惡唑、噻唑、異噻唑惡二唑、呋咱、惡三唑、二惡唑、氧雜噻唑、四唑、吡喃、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、惡嗪、氧雜噻嗪、或氧雜二嗪。更優(yōu)選的雜環(huán)是呋喃、噻吩、或噻唑。
在式I的化合物中，優(yōu)選的是X為O；并且X為O而R1為2-3個碳原子的烯基，所述烯基可以被羥基、-CN、鹵素、1-6個碳原子的三氟代烷基、1-6個碳原子的三氟代烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6、或N(R5)COR6任選取代。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，式I的化合物為2-(3-氟代-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并惡唑-5-酚或其藥用鹽。
另外優(yōu)選的ERβ配體為下式結(jié)構(gòu)的化合物或者其藥用鹽其中 R1和R2各自為獨立地為氫、羥基、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、1-6個碳原子的烷氧基、或鹵素；R5、R6、R7、R8與R9各自獨立地為氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、鹵素、1-6個碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、三氟甲基、7-12個碳原子的苯基烷基、苯基、或含有1-4個選自O(shè)、N或者S的雜原子的5或6元雜環(huán)；其中R5、R6、R7、R8、或R9的烷基或烯基部分可以用羥基、-CN、鹵素、1-6碳原子的三氟代烷基、1-6碳原子的三氟代烷氧基、-NO2、或者苯基任選取代；其中R5、R6、R7、R8、R9、或R10的苯基部分可以用選自1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、鹵素、羥基、1-6個碳原子的烷氧基、-CN、-NO2、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、每個烷基1-6個碳原子的二烷基氨基、硫基、1-6個碳原子的硫代烷基、1-6個碳原子的烷基亞硫?；?-6個碳原子的烷基磺?；?、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷基羰基、或苯甲酰基的最多達三個取代基任選進行一重、二重、或三重的取代。
附帶的限制性條件是R5或R9中至少有一不是氫。
藥用鹽可以由例如，醋酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、苯二甲酸、氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸的有機和無機酸以及已知的類似可接受的酸形成。并且當本發(fā)明的化合物包含酸性部分時，鹽也可以由諸如堿金屬鹽(例如，鈉、鋰、或鉀)、堿土金屬鹽、銨鹽、包含1-6個碳原子的烷基銨鹽、或在每一烷基團中包含1-6個碳原子的二烷基銨鹽，以及在每一烷基團中包含1-6個碳原子的三烷基銨鹽的有機和無機堿形成。
術(shù)語烷基和烯基包括支鏈和直鏈部分。例品包括甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、1-甲基乙烯等。當烷基或烯基部分被取代時，它們通?？梢赃M行一重、二重、三重或多重取代。鹵族取代基的例子包括1-溴代乙烯基、1-氟代乙烯基、1，2-二氟代乙烯基、2，2-二氟代乙烯基、1，2，2-三氟代乙烯基、1，2-二溴代乙烷、1，2-二氟代乙烷、1-氟代-2-溴代乙烷、CF2CF3、CF2CF2CF3等。術(shù)語鹵素包括溴、氯、氟、以及碘。
優(yōu)選的5-6元雜環(huán)包括呋喃、噻吩、吡咯、異吡咯、吡唑、咪唑、三唑、二硫雜環(huán)戊二烯、氧雜硫雜環(huán)戊二烯、異惡唑、惡唑、噻唑、異噻唑惡二唑、呋咱、惡三唑、二惡唑、氧雜噻唑、四唑、吡喃、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、惡嗪、氧雜噻嗪、或氧雜二嗪。更優(yōu)選的是雜環(huán)是呋喃、噻吩、或吡啶。
式II化合物的制備和應(yīng)用描述在美國專利申請SN 10/316,640(WO 03/051805)中，在此處引入作為參考。
優(yōu)選的式II化合物具有下述結(jié)構(gòu)或其藥用鹽
更優(yōu)選的式II化合物具有IIa的結(jié)構(gòu)，并且其中具有1到4個選自O(shè)、N或S的雜原子的5或6-元雜環(huán)是呋喃、噻吩、或者吡啶或其藥用鹽。
更優(yōu)選的式IIa的化合物包括具有1到4個選自O(shè)、N或S雜原子的5或6-元雜環(huán)是呋喃、噻吩、或吡啶的物質(zhì)；R5、R6R7、R8與R9各自獨立地為氫、鹵素、-CN、或2-7個碳原子的炔基；或其藥用鹽。
更優(yōu)選的式IIa的化合物包括具有1到4個選自O(shè)、N或S雜原子的5或6-元雜環(huán)是呋喃、噻吩、或吡啶的物質(zhì)；R5，和R9各自獨立地為氫、鹵素、-CN、或2-7碳原子的炔基；并且R6、R7、和R8為氫；或其藥用鹽。
在一特別優(yōu)選方案中，式II的化合物為3-(3-氟代-4-羥苯基)-7-羥基-1-萘甲腈或者其藥用鹽。
當對特殊的病態(tài)或病癥給予治療或者抑制時，很容易理解有效的劑量可以根據(jù)所用的特殊化合物、施用方式、身體情況與嚴重程度，治療條件以及與接受治療的個體的不同身體因素的不同而改變。ERβ選擇性配體的有效施用可以給予從大約0.1mg/天到大約1,000mg/天的口服劑量。優(yōu)選地，以單次劑量或者兩次或多次劑量方式施用優(yōu)選為從大約10mg/天到大約600mg/天，更優(yōu)選的為從大約50mg/天到大約600mg/天。投入的日劑量預(yù)計隨著施用途徑的變化而改變?？龟P(guān)節(jié)炎劑的劑量將隨著制劑的選擇和施用途徑的變化而改變。通常，對于那些可購買到的制劑，起始用量就是通過購買可獲得的劑量和施用途徑。不能購買到的制劑應(yīng)當根據(jù)文獻中描述的劑量和施用途徑來施用。
上述的用量可以任何有用的指引本發(fā)明的活性化合物進入接受者的血流的方式施用，所述方式包括口服、通過植入、腸胃外(包括靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)和皮下注射)、直腸、鼻內(nèi)、局部、眼(通過滴眼液)、陰道，以及透皮施用。
含有本發(fā)明活性化合物的口服制劑可以含有任一傳統(tǒng)使用的口服劑型，包括片劑、膠囊、口腔劑型、錠劑、錠劑和口服液，懸浮液或溶液。膠囊可以包含活性化合物與惰性填料和/或諸如藥用淀粉(例如谷類、馬鈴薯或木薯淀粉)、糖、人造甜味劑、諸如晶體和微晶纖維素的粉制纖維素、面粉、凝膠、樹膠的稀釋劑的混合物。有用的片劑可以通過傳統(tǒng)的壓縮、濕式制粒法或干燥制粒法方法制得，并且利用可藥用的稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、表面修飾劑(包括表面活性劑)、懸浮或穩(wěn)定劑制得，包括但不限于，硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯吡咯烷酮、凝膠、藻酸、金合歡膠、黃原膠、檸檬酸鈉、復(fù)合硅酸鹽、碳酸鈣、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露糖醇、氯化鈉、滑石、干淀粉和糖粉。優(yōu)選的表面修飾劑包括非離子的和陰離子的表面修飾劑。表面修飾劑的典型例品包括，但是不局限于，泊洛沙姆188，苯扎氯銨、硬脂酸鈣、十六烷醇十八烷醇混合物、cetomacrogol乳化蠟、山梨聚糖酯、膠體二氧化硅、磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、硅酸鋁鎂、和三乙醇胺。此處的口服劑型可以利用標準的緩釋或定時釋放劑型來改變活性化合物的吸收?？诜┬鸵部梢园ㄊ┯没钚猿煞值乃蚬芤?，根據(jù)需要含有適當?shù)脑鋈軇┗蛉榛瘎?br> 在一些情況下，可能需要以噴霧劑形式將化合物直接施用到氣道。
本發(fā)明的化合物也可以通過胃腸外或腹膜內(nèi)施用。作為游離堿或藥用鹽的這些活性組合物的溶液或懸浮液在與諸如羥基丙基纖維素的表面活性劑適當混合的水中來進行制備。分散體可以制備在甘油、液體聚乙二醇和其油劑的混合物中。在通常的儲存和使用情況下，這些制劑含有防腐劑以抑制微生物的生長。
適用于注射用的藥物劑型包括無菌水溶液或分散體以及臨時制備無菌注射液或分散體的無菌粉末。在所有情況下，該劑型必須是無菌的并且流動程度必須達到易于注射使用的程度。在生產(chǎn)和存儲條件下中必須是穩(wěn)定的，并且避免諸如細菌和真菌的微生物的污染。載體可以為包含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)，及其合適的混合物以及植物油的溶劑或分散介質(zhì)。
為了本發(fā)明的目的，透皮施用可以理解為包括穿過身體表面和包括上皮和粘膜組織的體內(nèi)通道內(nèi)表面的所有施用方式。這種施用通過利用在洗液、乳膏、泡沫、貼片、懸浮液、溶液、及栓劑(直腸和陰道施用)中的本發(fā)明化合物或其藥用鹽來進行。
透過皮膚施用可以通過使用包含活性化合物和對于該化合物惰性的同時對皮膚也是無毒的載體的皮膚貼片來進行，并且允許通過皮膚將制劑遞送入血液從而達到系統(tǒng)性吸收。載體可以采用諸如乳膏和油膏、漿糊、凝膠以及封閉裝置的任何形式。該乳膏和油膏可以是粘性液體或者是水包油型或油包水型的半固體乳化劑。由含有活性成分的分散在石油或親水石油的可吸收的粉末組成的漿糊也是適合的。不同的封閉裝置可以用來將活性成分釋放入血流，所述封閉裝置諸如為由半透膜包裹的帶有或者不帶有載體的活性成分的儲液囊或含有活性成分的基質(zhì)。其他的封閉裝置在文獻中已有報道。
栓劑可以由傳統(tǒng)的包括添加或不添加可以改變栓劑熔點的蠟狀物的可可脂、和甘油的材料制成。也可以使用諸如不同分子量的聚乙二醇的水溶性栓劑基質(zhì)。
正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所認識的，可以不背離本發(fā)明的精神而對本發(fā)明優(yōu)選的實施方案進行多種改變和修飾。上述所有的改變都應(yīng)該在本發(fā)明的范疇之內(nèi)進行。
本發(fā)明所引用的每個專利、申請、以及包括圖書的印刷出版物都在此處全文引入作為參考。
權(quán)利要求
1.治療或抑制需要治療的哺乳動物的關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包含對所述哺乳動物提供有效量的非子宮增生，非乳腺增生性的ERβ選擇性配體與抗關(guān)節(jié)炎劑的組合物，其中ER-β選擇性配體對ER-β的結(jié)合親合力至少比其對ER-α的結(jié)合親合力高約10倍。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的關(guān)節(jié)炎是類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎或者脊椎關(guān)節(jié)病。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中的ERβ選擇性配體對ERβ的結(jié)合親合力至少比其對ERα結(jié)合親合力高約50倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中ERβ選擇性配體可以引起的子宮濕重的增加小于應(yīng)用最大有效劑量的17β-雌二醇后所觀察到子宮濕重增加的大約10％，并且應(yīng)用組織學(xué)檢查的評價在對促進小葉肺泡末端胚芽發(fā)育的活性上ERβ選擇性配體小于17β-雌二醇作用的10％。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中ERβ選擇性配體與缺乏子宮增生活性的對照相比并不能顯著地增加子宮的濕重，同時與缺乏乳腺增生活性的對照組相比也不能顯著地促進小葉肺泡末端胚芽的發(fā)育。
6.根據(jù)權(quán)利要求1到5的任一項的方法，其中的抗關(guān)節(jié)炎劑可用于治療關(guān)節(jié)炎的體征和癥狀或者作為修飾性抗類風濕藥物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中的抗關(guān)節(jié)炎劑是a)甾體類抗炎制劑，b)柳氮磺吡啶，c)氨甲喋呤，d)金諾芬，e)右旋-青霉胺，f)COX-2抑制劑，g)NSAID，i)P38MAP激酶抑制劑，j)TNFα抑制劑，k)IL1β轉(zhuǎn)換酶抑制劑，l)VLA4拮抗劑，m)NFκB抑制劑，n)免疫調(diào)節(jié)劑，o)IL1受體拮抗體，p)抗生素，q)抑制素，r)環(huán)磷酰胺，s)羥氯奎，或者t)chlorambusi。
8.治療或抑制關(guān)節(jié)腫大或侵蝕的方法；或是對需要治療的哺乳動物輔助于關(guān)節(jié)鏡或外科方法治療或抑制關(guān)節(jié)損傷的方法，其中包含對所述哺乳動物提供有效量的非子宮增生，非乳腺增生性的ERβ選擇性配體與抗關(guān)節(jié)炎劑的組合物，其中ER-β選擇性配體對ER-β的結(jié)合親合力至少比其對ER-α的結(jié)合親和力高約10倍。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中ERβ選擇性配體對ERβ的結(jié)合親合力至少比其對ERα的結(jié)合親和力高約50倍。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9的方法，其中的抗關(guān)節(jié)炎劑可用于治療關(guān)節(jié)炎的體征和癥狀或者作為修飾性抗類風濕藥物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中抗關(guān)節(jié)炎劑是a)甾體類抗炎制劑；，b)柳氮磺吡啶，c)氨甲喋呤，d)金諾芬，e)右旋-青霉胺，f)COX-2抑制劑，g)NSAID，i)P38MAP激酶抑制劑，j)TNFα抑制劑，k)IL1β轉(zhuǎn)換酶抑制劑，l)VLA4拮抗劑，m)NFκB抑制劑，n)免疫調(diào)節(jié)劑，o)IL1受體拮抗體，p)抗生素，或者q)抑制素，r)環(huán)磷酰胺，s)羥氯奎，或者t)chlorambusi。
12.治療或抑制需要治療的哺乳動物關(guān)節(jié)炎的方法，其中包含對所述哺乳動物提供有效量的下式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥用鹽與抗關(guān)節(jié)炎劑的組合物 其中R1是2-7個碳原子的烯基；其中烯基部分可以用羥基、-CN、鹵素、1-6個碳原子的三氟代烷基、1-6個碳原子的三氟代烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6任選取代；R2和R2a各自為獨立地為氫、羥基、鹵素、1-6個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、1-6個碳原子的三氟代烷基、或1-6個碳原子的三氟代烷氧基；其中所述烷基、烯基、或炔基部分可以用羥基、-CN、鹵素、1-6個碳原子的三氟代烷基、1-6個碳原子的三氟代烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6任選取代；R3和R3a各自為獨立地為氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、鹵素、1-4個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的三氟代烷基、或1-6個碳原子的三氟代烷氧基；其中所述烷基、烯基、或炔基部分可以用羥基、-CN、鹵素、1-6個碳原子的三氟代烷基、1-6個碳原子的三氟代烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6任選取代；R5，R6各自獨立地為氫、1-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳香基；X為O、S、或NR7；R7是氫、1-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳香基、-COR5、-CO2R5或-SO2R5。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中X為O。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13的方法，其中R1是2-3個碳原子的烯基，所述烯基可以用羥基、-CN、鹵素、1-6個碳原子的三氟代烷基、1-6個碳原子的三氟代烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6任選取代；
15.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中式I的化合物是2-(3-氟代-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并惡唑-5-酚或者其藥用鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求12到15任一項的方法，其中的關(guān)節(jié)炎是類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎或者脊椎關(guān)節(jié)病。
17.根據(jù)權(quán)利要求12到16任一項的方法，其中的抗關(guān)節(jié)炎劑可用于治療關(guān)節(jié)炎的體征和癥狀或者作為修飾性抗類風濕藥物。
18.治療或者抑制關(guān)節(jié)腫大或侵蝕的方法；或是對需要治療的哺乳動物輔助于關(guān)節(jié)鏡或外科方法治療或抑制關(guān)節(jié)損傷的方法，其中包含對所述哺乳動物提供有效量的2-(3-氟代-4-羥苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并惡唑-5-酚或者其藥用鹽與抗關(guān)節(jié)炎劑的組合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求17或18的方法，其中所述的抗關(guān)節(jié)炎劑是a)甾體類抗炎制劑，b)柳氮磺吡啶，c)氨甲喋呤，d)金諾芬，e)右旋-青霉胺，f)COX-2抑制劑，g)NSAID，i)P38MAP激酶抑制劑，j)TNFα抑制劑，k)IL1β轉(zhuǎn)換酶抑制劑，l)VLA4拮抗劑，m)NFκB抑制劑，n)免疫調(diào)節(jié)劑，o)IL1受體拮抗劑，p)抗生素，或者q)抑制素，r)環(huán)磷酰胺，s)羥氯奎，或者t)chlorambusi。
20.治療或抑制需要治療的哺乳動物關(guān)節(jié)炎的方法，其中包含對所述哺乳動物提供有效量的下式II結(jié)構(gòu)的化合物或其藥用鹽與抗關(guān)節(jié)炎劑的組合物 其中R1和R2各自獨立地選自氫、羥基、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、及2-7個碳原子的炔基、1-6個碳原子的烷氧基、或鹵素；R5、R6、R7、R8、與R9各自獨立地為氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、鹵素、1-6個碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、三氟甲基、7-12個碳原子的苯基烷基、苯基、或具有1-4個選自O(shè)、N或者S的雜原子的5或6元雜環(huán)；其中所述R5、R6、R7、R8、或R9的烷基或烯基部分可以用羥基、-CN、鹵素、1-6個碳原子的三氟代烷基、1-6個碳原子的三氟代烷氧基、-NO2、或者苯基任選取代；其中R5、R6、R7、R8、R9、或R10的苯基部分可以用1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、鹵素、羥基、1-6個碳原子的烷氧基、鹵素、-CN、-NO2、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、每個烷基1-6個碳原子的二烷基氨基、硫基、1-6個碳原子的硫代烷基、1-6個碳原子的烷基亞硫?；?-6個碳原子的烷基磺?；?、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷基羰基、或苯甲?；芜x進行一重、二重、或三重的取代；條件是R5或R9中至少之一不是氫。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中式II的化合物具有以下結(jié)構(gòu)或其藥用鹽
22.根據(jù)權(quán)利要求20或21的方法，其中具有1到4個選自O(shè)、N或S的雜原子的5或6-元雜環(huán)是呋喃、噻吩、或者吡啶或者其藥用鹽。
23.根據(jù)權(quán)利要求20到22任一項的方法，其中R5、R6、R7、R8、與R9各自獨立地為氫、鹵素、-CN、或者2-7個碳原子的炔基，或者其藥用鹽。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中R6、R7、與R8為氫或其藥用鹽。
25.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中式II的化合物為3-(3-氟代-4-羥苯基)-7-羥基-1-萘甲腈或者其藥用鹽。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中的關(guān)節(jié)炎是類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎或者脊椎關(guān)節(jié)病。
27.根據(jù)權(quán)利要求20到25的任一項的方法，其中的抗關(guān)節(jié)炎劑可用于治療關(guān)節(jié)炎的體征和癥狀或者作為修飾性抗類風濕藥物。
28.治療或者抑制關(guān)節(jié)腫大或侵蝕的方法；或是對需要治療的哺乳動物輔助于關(guān)節(jié)鏡或外科方法治療或抑制關(guān)節(jié)損傷的方法，包含對所述哺乳動物提供有效量的3-(3-氟代-4-羥苯基)-7-羥基-1-萘甲腈或者其藥用鹽與抗關(guān)節(jié)炎劑的組合物。
29.根據(jù)權(quán)利要求20到28的任一項的方法，其中所述抗關(guān)節(jié)炎劑是a)甾體類抗炎制劑，b)柳氮磺吡啶，c)氨甲喋呤，d)金諾芬，e)右旋-青霉胺，f)COX-2抑制劑，g)NSAID，i)P38MAP激酶抑制劑，j)TNFα抑制劑，k)IL1β轉(zhuǎn)換酶抑制劑，l)VLA4拮抗劑，m)NFκB抑制劑，n)免疫調(diào)節(jié)劑，o)IL1受體拮抗體，p)抗生素，或者q)抑制素，r)環(huán)磷酰胺，s)羥氯奎，或者t)chlorambusi。
30.非子宮增生、非乳腺增生性的ERβ選擇性配體與抗關(guān)節(jié)炎劑的組合物在制備用來治療或抑制哺乳動物關(guān)節(jié)炎的藥物中的應(yīng)用，其中ER-β選擇性配體對ER-β的結(jié)合親合力至少比其對ER-α的結(jié)合親合力高約10倍。
31.非子宮增生、非乳腺增生性的ERβ選擇性配體在制備治療或抑制哺乳動物關(guān)節(jié)炎的藥物中的應(yīng)用，其中ER-β選擇性配體對ER-β的結(jié)合親合力至少比其對ER-α結(jié)合親和力高約10倍；所述治療還包括施用抗關(guān)節(jié)炎劑。
32.抗關(guān)節(jié)炎劑在制備用來治療或抑制哺乳動物關(guān)節(jié)炎的藥物中的應(yīng)用；所述治療還包括施用非子宮增生、非乳腺增生性的ERβ選擇性配體，其中ER-β選擇性配體對ER-β的結(jié)合親合力至少比其對ER-α的結(jié)合親合力高約10倍。
33.物質(zhì)或者組合物在對需治療的哺乳動物關(guān)節(jié)炎的治療或抑制方法中的應(yīng)用，所述物質(zhì)或組合物包含非子宮增生、非乳腺增生性的ERβ選擇性配體，其中ER-β選擇性配體對ER-β的結(jié)合親合力至少比其對ER-α的結(jié)合親合力高約10倍；所述方法對所述哺乳動物提供了有效量的所述物質(zhì)或組合物。
34.包含非子宮增生、非乳腺增生性的ERβ選擇性配體與抗關(guān)節(jié)炎劑作為同時、單獨或順序應(yīng)用于治療或抑制哺乳動物關(guān)節(jié)炎的組合制劑的產(chǎn)品，其中ER-β選擇性配體對ER-β的結(jié)合親合力至少比其對ER-α的結(jié)合親和力高約20倍。
35.包含有非子宮增生、非乳腺增生性的ERβ選擇性配體與抗看關(guān)節(jié)炎劑的藥用組合物，其中ER-β選擇性配體對ER-β的結(jié)合親合力至少比其對ER-α的結(jié)合親合力高約10倍。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于治療或抑制關(guān)節(jié)炎的ERβ選擇性配體與一種抗關(guān)節(jié)炎劑的化合物。
文檔編號A61K31/055GK1791404SQ200480013794
公開日2006年6月21日 申請日期2004年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月21日
發(fā)明者希瑟·安妮·哈里斯, 達米安·P·奎因, 雷吉娜·H·庫拉施 申請人:惠氏公司