專利名稱：預(yù)防或治療眼內(nèi)血管新生性疾病的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防或治療眼內(nèi)血管新生性疾病(眼內(nèi)血管新生性疾患)的藥物，其含有血管緊張素II受體拮抗劑作為有效成分。
背景技術(shù)：
血管緊張素II受體拮抗劑作為循環(huán)系統(tǒng)疾病的治療藥物，除了用于治療高血壓癥，還用于治療心肌肥大、心衰或心肌梗塞等心臟病，或者用于治療腦中風(fēng)或腎炎等。其作用機理被認(rèn)為是通過阻斷具有強血管收縮作用的血管緊張素II與血管緊張素II受體的結(jié)合。
血管緊張素II受體拮抗劑對于眼內(nèi)血管性疾病的作用，已知有血管緊張素II受體拮抗劑改善糖尿病動物模型的視網(wǎng)膜電流圖變化(參考例如Diabetologia，44，883-888，2001)，抑制增殖性視網(wǎng)膜病動物模型的視網(wǎng)膜血管新生(參考例如InvestigativeOphthalmology & Visual Science，42，429-432，2001)。此外，已知具有血管緊張素II拮抗作用的化合物，對于預(yù)防或治療作為糖尿病性視網(wǎng)膜病的初期及中期病態(tài)的單純視網(wǎng)膜病及前增殖性視網(wǎng)膜病是有效的(參考例如特開2001-10975號公報)。但是，具有血管緊張素II拮抗作用的化合物，對于預(yù)防或治療作為糖尿病性視網(wǎng)膜病后期病態(tài)的增殖性視網(wǎng)膜病或視網(wǎng)膜靜脈閉塞癥等眼內(nèi)血管新生性疾病是有效的，這點從來未被知曉。而且，在眼內(nèi)血管新生性疾病中，血管新生的調(diào)節(jié)因子血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growthfactor，VEGF)被認(rèn)為起著重要的作用(Molecular Medicine，35，1252-1260，1998；Journal of Cellular Physiology，184，301-310，2000)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的課題是提供可以用于預(yù)防或治療視網(wǎng)膜缺血性疾病的藥物。本發(fā)明人為解決上述課題進行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血管緊張素II受體拮抗劑對于增殖性視網(wǎng)膜病或視網(wǎng)膜靜脈閉塞癥等眼內(nèi)血管新生性疾病的預(yù)防或治療具有較高的有效性。本發(fā)明是基于上述發(fā)現(xiàn)而完成的。
即，本發(fā)明提供了一種用于預(yù)防或治療眼內(nèi)血管新生性疾病的藥物，其含有血管緊張素II受體拮抗劑作為有效成分。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方案，眼內(nèi)血管新生性疾病是指增殖性視網(wǎng)膜病(增殖網(wǎng)膜癥)、視網(wǎng)膜靜脈閉塞癥(網(wǎng)膜靜脈閉塞癥)、視網(wǎng)膜動脈閉塞癥(網(wǎng)膜動脈閉塞癥)或老齡化黃斑變性癥(加齡性黃斑變性癥)。
根據(jù)本發(fā)明更優(yōu)選的方案，提供血管緊張素II受體拮抗劑選自4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]咪唑-5-羧酸及其藥理學(xué)上允許的酯、以及其藥理學(xué)上允許的鹽的醫(yī)藥，特別優(yōu)選的方案提供血管緊張素II受體拮抗劑為(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基(1，3-dioxolen-4-yl))甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]咪唑-5-羧酸酯。
從另一觀點來說，根據(jù)本發(fā)明，用于制備上述藥物的血管緊張素II受體拮抗劑優(yōu)選選自4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]咪唑-5-羧酸及其藥理學(xué)上允許的酯、以及其藥理學(xué)上允許的鹽中的血管緊張素II受體拮抗劑，進一步優(yōu)選提供(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]咪唑-5-羧酸酯的應(yīng)用。
再從另一觀點來說，本發(fā)明提供預(yù)防或治療眼內(nèi)血管新生性疾病，優(yōu)選增殖性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜靜脈閉塞癥、視網(wǎng)膜動脈閉塞癥或老齡化黃斑變性癥的方法，該方法包括給包含人在內(nèi)的哺乳動物施用預(yù)防或治療有效量的血管緊張素II受體拮抗劑，優(yōu)選選自4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]咪唑-5-羧酸及其藥理學(xué)上允許的酯、以及藥理學(xué)上允許的鹽中的血管緊張素II受體拮抗劑，進一步優(yōu)選(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]咪唑-5-羧酸酯。
具體實施方案本發(fā)明中，血管緊張素II受體拮抗劑是指能夠競爭性或非競爭性地阻斷血管緊張素II與血管緊張素II受體結(jié)合的物質(zhì)。血管緊張素II受體拮抗劑除了可以是低分子有機化合物、肽類化合物、糖類化合物以外，也可以是蛋白質(zhì)、糖蛋白、多糖類化合物等高分子化合物。對于某種物質(zhì)是否具有血管緊張素II受體拮抗作用，根據(jù)例如美國專利第5,616,599號說明書記載的方法，操作者很容易確認(rèn)。本說明書中所用的術(shù)語“血管緊張素II受體拮抗劑”，其含義不能局限地來解釋，必須最廣義地來解釋。
作為可以適用于本發(fā)明藥物的血管緊張素II受體拮抗劑的例子，舉例來說如4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]咪唑-5-羧酸、其藥理學(xué)上允許的酯或其藥理學(xué)上允許的鹽。4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]咪唑-5-羧酸已被公知，根據(jù)例如特開平5-78328號公報(美國專利第5,616,599號說明書)記載的方法能很容易得到。
4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]咪唑-5-羧酸的藥理學(xué)上允許的鹽的種類沒有特別限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以適當(dāng)選擇，可以列舉例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等堿金屬鹽，鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽，鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、鎳鹽、鈷鹽等金屬鹽；或者銨鹽、叔辛胺鹽、二芐胺鹽、嗎啉鹽、葡萄糖胺鹽、苯基甘氨酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡萄糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環(huán)己胺鹽、N，N′-雙芐基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-芐基-苯乙胺鹽、哌嗪鹽、四甲銨鹽、三(羥甲基)氨基甲烷鹽等胺鹽等，但并不限于這些?？梢詢?yōu)選使用堿金屬鹽，特別優(yōu)選使用鈉鹽。
4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]咪唑-5-羧酸的藥理學(xué)上允許的酯，是由該化合物分子內(nèi)的羧酸部分被酯化后而形成的化合物。藥理學(xué)上允許的酯的種類沒有特別限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以適當(dāng)選擇。該酯優(yōu)選能通過生體內(nèi)的水解等生物學(xué)方法而開裂的酯。作為構(gòu)成該酯的基團(當(dāng)以-COOR表示該酯時，R表示的基團)，舉例來說如甲氧甲基、1-乙氧乙基、1-甲基-1-甲氧乙基、1-(異丙氧基)乙基、2-甲氧乙基、2-乙氧乙基、1，1-二甲基-1-甲氧甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、異丙氧甲基、丁氧甲基或叔丁氧甲基等C1-C4烷氧基C1-C4烷基；2-甲氧基乙氧甲基等C1-C4烷氧基化C1-C4烷氧基C1-C4烷基；苯氧甲基等C6-C10芳氧基C1-C4烷基；2，2，2-三氯乙氧甲基或雙(2-氯乙氧基)甲基等鹵化C1-C4烷氧基C1-C4烷基；甲氧羰基甲基等C1-C4烷氧羰基C1-C4烷基；氰甲基或2-氰乙基等氰基C1-C4烷基；甲基硫代甲基或乙基硫代甲基等C1-C4烷基硫代甲基；苯基硫代甲基或萘基硫代甲基等C6-C10芳基硫代甲基；2-甲磺酰乙基或2-三氟甲磺酰乙基等可任選鹵代的C1-C4烷基磺?；鵆1-C4低級烷基；2-苯磺酰乙基或2-甲苯磺酰乙基等C6-C10芳磺酰基C1-C4烷基；甲酰氧甲基、乙酰氧甲基、丙酰氧甲基、丁酰氧甲基、三甲基乙酰氧甲基、戊酰氧甲基、異戊酰氧甲基、己酰氧甲基、1-甲酰氧乙基、1-乙酰氧乙基、1-丙酰氧乙基、1-丁酰氧乙基、1-三甲基乙酰氧乙基、1-戊酰氧乙基、1-異戊酰氧乙基、1-己酰氧乙基、2-甲酰氧乙基、2-乙酰氧乙基、2-丙酰氧乙基、2-丁酰氧乙基、2-三甲基乙酰氧乙基、2-戊酰氧乙基、2-異戊酰氧乙基、2-己酰氧乙基、1-甲酰氧丙基、1-乙酰氧丙基、1-丙酰氧丙基、1-丁酰氧丙基、1-三甲基乙酰氧丙基、1-戊酰氧丙基、1-異戊酰氧丙基、1-己酰氧丙基、1-乙酰氧丁基、1-丙酰氧丁基、1-丁酰氧丁基、1-三甲基乙酰氧丁基、1-乙酰氧戊基、1-丙酰氧戊基、1-丁酰氧戊基、1-三甲基乙酰氧戊基或1-三甲基乙酰氧己基等C1-C7脂肪族酰氧基C1-C4烷基；環(huán)戊基羰基氧甲基、環(huán)己基羰基氧甲基、1-環(huán)戊基羰基氧乙基、1-環(huán)己基羰基氧乙基、1-環(huán)戊基羰基氧丙基、1-環(huán)己基羰基氧丙基、1-環(huán)戊基羰基氧丁基或1-環(huán)己基羰基氧丁基類等C5-C6環(huán)烷基羰基氧C1-C4烷基；苯甲酰氧甲基等C6-C10芳香羰基氧C1-C4烷基；甲氧羰基氧甲基、1-(甲氧羰基氧)乙基、1-(甲氧羰基氧)丙基、1-(甲氧羰基氧)丁基、1-(甲氧羰基氧)戊基、1-(甲氧羰基氧)己基、乙氧羰基氧甲基、1-(乙氧羰基氧)乙基、1-(乙氧羰基氧)丙基、1-(乙氧羰基氧)丁基、1-(乙氧羰基氧)戊基、1-(乙氧羰基氧)己基、丙氧羰基氧甲基、1-(丙氧羰基氧)乙基、1-(丙氧羰基氧)丙基、1-(丙氧羰基氧)丁基、異丙氧羰基氧甲基、1-(異丙氧羰基氧)乙基、1-(異丙氧羰基氧)丁基、丁氧羰基氧甲基、1-(丁氧羰基氧)乙基、1-(丁氧羰基氧)丙基、1-(丁氧羰基氧)丁基、異丁氧羰基氧甲基、1-(異丁氧羰基氧)乙基、1-(異丁氧羰基氧)丙基、1-(異丁氧羰基氧)丁基、叔丁氧羰基氧甲基、1-(叔丁氧羰基氧)乙基、戊氧羰基氧甲基、1-(戊氧羰基氧)乙基、1-(戊氧羰基氧)丙基、己氧羰基氧甲基、1-(己氧羰基氧)乙基或1-(己氧羰基氧)丙基等C1-C6烷氧基羰基氧C1-C4烷基；環(huán)戊氧羰基氧甲基、1-(環(huán)戊氧羰基氧)乙基、1-(環(huán)戊氧羰基氧)丙基、1-(環(huán)戊氧羰基氧)丁基、環(huán)己氧羰基氧甲基、1-(環(huán)己氧羰基氧)乙基、1-(環(huán)己氧羰基氧)丙基或1-(環(huán)己氧羰基氧)丁基等C5-C6環(huán)烷氧基羰基氧C1-C4烷基；(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基、(5-乙基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基、(5-丙基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基、(5-異丙基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基或(5-丁基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基等[5-(C1-C4烷基)-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基；(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基、[5-(4-甲苯基)-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基、[5-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基、[5-(4-氟苯基)-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基或[5-(4-氯苯基)-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基等[5-(任選被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵原子取代的苯基)-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基、或酞基、二甲基酞基或二甲氧基酞基等任選被C1-C4烷基或者C1-C4烷氧基取代的酞基等?？蓛?yōu)選采用三甲基乙酰氧基、酞基、或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基，更優(yōu)選采用(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基。
4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]咪唑-5-羧酸的酯在形成藥理學(xué)上允許的鹽時，藥理學(xué)上允許的鹽的種類可由本領(lǐng)域技術(shù)人員適當(dāng)選擇，沒有特別限定。如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽或氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽；硝酸鹽；高氯酸鹽；硫酸鹽；磷酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或乙磺酸鹽等可任選鹵代的C1-C4烷磺酸鹽；苯磺酸鹽、對甲苯基磺酸鹽等可任選被C1-C4烷基取代的C6-C10芳基磺酸鹽；醋酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽或馬來酸鹽等C1-C6脂肪酸鹽；或者甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽或者門冬氨酸鹽等氨基酸鹽?？蓛?yōu)選采用鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽，特別優(yōu)選鹽酸鹽。
作為血管緊張素II受體拮抗劑，可優(yōu)選4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]咪唑-5-羧酸或其藥理學(xué)上允許的酯，更優(yōu)選4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]咪唑-5-羧酸的藥理學(xué)上允許的酯，再優(yōu)選4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]咪唑-5-羧酸的三甲基乙酰氧基甲酯、酞酯、或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲酯。最優(yōu)選(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]咪唑-5-羧酸酯。
選自4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]咪唑-5-羧酸及其藥理學(xué)上允許的酯、以及其藥理學(xué)上允許的鹽中的物質(zhì)，也可以使用其水合物或溶劑化物。
在使用4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]咪唑-5-羧酸的藥理學(xué)上允許的酯時，該酯化合物可能含有1或2個或2個以上的不對稱碳原子，也可以使用基于該不對稱碳原子的純光學(xué)異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體等立體異構(gòu)體、或?qū)τ钞悩?gòu)體的任意混合物或外消旋體等。
此外，作為本發(fā)明中可以利用的血液緊張素II受體拮抗劑，可以列舉例如咪唑衍生物(特開昭56-71073號公報、特開昭56-71074號公報、特開昭57-98270號公報、特開昭58-157768號公報、USP4,355,040、USP4,340,598等、EP-253310、EP-291969、EP-324377、EP-403158、WO-9100277、特開昭63-23868號公報、及特開平1-117876號公報等)、吡咯、吡唑以及三唑衍生物(USP-5,183,899、EP-323841、EP-409332以及特開平1-287071號公報等)、苯并咪唑衍生物(USP4,880,804、EP-0392317、EP-0399732、EP-0400835、EP-425921、EP-459136、特開2001-10975號公報以及特開平3-63264號公報等)、azaindene衍生物(EP-399731等)、嘧啶酮衍生物(EP-407342等)、喹唑啉衍生物(EP-411766等)、黃嘌呤衍生物(EP-430300等)、稠合咪唑衍生物(EP-434038等)、嘧啶二酮衍生物(EP-442473等)、噻吩并吡啶酮衍生物(EP-443568等)、雜環(huán)化合物(EP-445811、EP-483683、EP-518033、EP-520423、EP-588299、EP-603712等)，優(yōu)選氯沙坦(Losartan)、依普沙坦(Eprosartan)、坎地沙坦酯(Candesartan cilexetil)、纈沙坦(Valsartan)、替米沙坦(Telmisartan)、厄貝沙坦(Irbesartan)、他索沙坦(Tasosartan)或它們的活性代謝物。此外，也可采用這些化合物的生理學(xué)上允許的鹽或游離態(tài)或鹽形態(tài)的化合物的水合物或溶劑化物、或者前體藥物等衍生物。
本發(fā)明的藥物可用于預(yù)防或治療眼內(nèi)血管新生性疾病。在本說明書中術(shù)語“預(yù)防或治療”，除了包含改善或治愈疾病以外，還包括抑制疾病發(fā)展、阻止發(fā)病、以及預(yù)防復(fù)發(fā)等。對于術(shù)語“預(yù)防或治療”的含義，不能局限地來解釋，必須最廣義地解釋。
眼內(nèi)血管新生性疾病是一種以眼內(nèi)血管新生為主要癥狀的疾病，包括例如增殖性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜靜脈閉塞癥、視網(wǎng)膜動脈閉塞癥或老齡化黃斑變性癥等。增殖性視網(wǎng)膜病是糖尿病性視網(wǎng)膜病的一種病態(tài)，是繼初期病態(tài)單純視網(wǎng)膜病、中期病態(tài)前增殖性視網(wǎng)膜病而發(fā)生的一種病態(tài)[糖尿病，第42卷，409-410頁(1999年)]，熟練的醫(yī)師可對該病態(tài)明確分類。此外，術(shù)語“增殖性視網(wǎng)膜病”一般包括視網(wǎng)膜內(nèi)新生血管派生至視網(wǎng)膜剝離的一系列病態(tài)。
即，包含血管緊張素II受體拮抗劑作為有效成分的本發(fā)明藥物，可以用于單純視網(wǎng)膜病、前增殖性視網(wǎng)膜病、血管障礙性視網(wǎng)膜病、動脈硬化性視網(wǎng)膜病、高血壓性視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、腎性視網(wǎng)膜病、黃斑浮腫等眼內(nèi)血管新生性疾病的預(yù)防或治療。
上述血管緊張素II受體拮抗劑一般為口服制劑，所以本發(fā)明的藥物優(yōu)選口服給藥。不過本發(fā)明藥物的給藥形式并不局限于口服給藥，也可采用非口服途徑如靜脈內(nèi)給藥、直腸內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥、經(jīng)粘膜給藥等。作為適用于口服給藥的劑型，可以列舉散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑等，但并不局限于這些。制備單位給藥劑型時，可以使用1或2種以上的制劑用添加劑。
作為制劑用的添加劑，可以列舉例如賦形劑(如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露醇或山梨醇等糖衍生物；玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、α淀粉或糊精等淀粉衍生物；結(jié)晶纖維素等纖維素衍生物；阿拉伯膠；糊精；或支鏈淀粉(pullulan)等有機賦形劑；或者，輕質(zhì)二氧化硅、合成硅酸鋁、硅酸鈣或硅酸鋁鎂等硅酸鹽衍生物；磷酸氫鈣等磷酸鹽；碳酸鈣等碳酸鹽；硫酸鈣等硫酸鹽等無機賦形劑)，潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鈣或硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；滑石粉；蜂蠟或鯨蠟等蠟類；硼酸；己二酸；硫酸鈉等硫酸鹽；乙二醇；富馬酸；苯甲酸鈉；DL亮氨酸；十二烷基硫酸鈉或十二烷基硫酸鎂等十二烷基硫酸鹽；或無水硅酐或硅酸水合物等硅酸類；或上述淀粉衍生物)、粘合劑(如羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚維酮(macrogol)、聚乙二醇、或與上述賦形劑相同的化合物)、崩解劑(如低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣或內(nèi)部交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物；)；羧甲基淀粉、羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)聚維酮等經(jīng)化學(xué)修飾的淀粉、纖維素類；或上述淀粉衍生物)、乳化劑(如膨潤土或veegum等膠體性粘土；氫氧化鎂或氫氧化鋁等金屬氫氧化物；十二烷基硫酸鈉或硬脂酸鈣等陰離子表面活性劑；苯扎氯銨等陽離子表面活性劑；或者，聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯等非離子表面活性劑)、穩(wěn)定劑(如對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯等對羥基苯甲酸酯類；氯丁醇、苯甲醇或苯乙醇等醇類；苯扎氯氨；苯酚或甲酚等酚類；硫柳汞；脫氫醋酸；或山梨酸)、矯味矯臭劑(如通常使用的甜味劑、酸味劑或香料等)、或稀釋劑等，但不局限于這些。
本發(fā)明藥物的給藥量，可以根據(jù)給藥途徑、有效成分的種類、患者年齡、體重、或者癥狀、預(yù)防或治療的目的等各種因素進行適當(dāng)選擇，但一般來說，對于成人給藥，每天使用血管緊張素II受體拮抗劑的重量范圍約為0.001～1,000mg，優(yōu)選0.1～500mg左右的范圍。
實施例下面通過實施例及制劑例進一步具體說明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍并不局限于下述實施例。
例1將產(chǎn)后7日齡的C57BL/6小鼠和母代小鼠一起在約75％的氧氣中飼養(yǎng)5天。然后返回到空氣中，再飼養(yǎng)5天。在空氣中的飼養(yǎng)中，1天給予受檢物質(zhì)1次。給藥結(jié)束后，通過頸椎脫臼的方法使動物安樂死，摘除眼球。將眼球在中性福爾馬林中固定。制作視網(wǎng)膜的平面標(biāo)本后，通過ADPase染色法(Lutty等，Arch Ophthalmol 1992；100267)進行血管內(nèi)皮的染色。染色后，在盲檢(blind study)下進行視網(wǎng)膜病評分，以視神經(jīng)乳頭部為中心，將視網(wǎng)膜一周12等分，對于得到的12份視網(wǎng)膜切片，進行視網(wǎng)膜病的評定。評定分成有視網(wǎng)膜病(1分)或無視網(wǎng)膜病(0分)兩種，全部12份切片的總分合計作為該標(biāo)本的視網(wǎng)膜病得分。以給予溶媒的分?jǐn)?shù)作為100％，計算各受檢物質(zhì)的得分的百分率。作為本發(fā)明的藥物，使用(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]咪唑-5-羧酸酯(以下以“化合物A”表示)、坎地沙坦酯和氯沙坦。
表1

n＝9～16，n.s.表示“not significant”，表示沒有統(tǒng)計學(xué)意義。
例2使用雄性新西蘭白種家兔。給予適量Ketaral50和Celactal使動物麻醉。再將0.4％ Benoxil液滴入兩眼進行眼部局部麻醉?；旧习凑語iche等的方法(J.Chin.Invest.1997 992625-2634)進行，用剃刀在角膜中央部分袋(pocket)，將事先制作的含有VEGF的hydron小丸插入小袋中。受檢物質(zhì)溶液的給藥為1日1次，給藥一周。在受檢物質(zhì)最終給藥日的第二天，對角膜的新生血管照相。血管新生的評價以血管新生的密度和長度進行評價。即，血管新生密度參考各分值相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)照片進行0～5范圍內(nèi)的評分。新生血管的長度是指，根據(jù)照片上的刻度條，計算出的從角膜邊緣向小丸方向伸出的血管長度(mm)。然后，血管新生密度的得分乘以新生血管長度(mm)后的數(shù)值表示為Angiogenic Activity(AA)。
表2

n＝3制劑例1膠囊劑化合物A 20.0mg乳糖 158.7mg玉米淀粉 70.0mg硬脂酸鎂 1.3mg合計 250mg混合上述處方的粉末，過60目篩后，將該粉末裝入250mg的3號明膠膠囊中，制得膠囊劑。
制劑例2片劑化合物A20.0mg乳糖 154.0mg玉米淀粉 25.0mg硬脂酸鎂 1.0mg合計 250mg混合上述處方的粉末，通過打片機打片，制成1片200mg的片劑。根據(jù)需要可以對該片劑包上糖衣。
工業(yè)實用性本發(fā)明的藥物，含有血管緊張素II受體拮抗劑作為有效成分，可以用于預(yù)防或治療增殖性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜靜脈閉塞癥、視網(wǎng)膜動脈閉塞癥或老齡化黃斑變性癥等眼內(nèi)血管新生性疾病。
權(quán)利要求
1.一種用于預(yù)防或治療眼內(nèi)血管新生性疾病的藥物，其含有血管緊張素II受體拮抗劑作為有效成分。
2.權(quán)利要求1所述的藥物，其中眼內(nèi)血管新生性疾病是增殖性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜靜脈閉塞癥、視網(wǎng)膜動脈閉塞癥或老齡化黃斑變性癥。
3.權(quán)利要求1或2所述的藥物，其中血管緊張素II受體拮抗劑選自4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]咪唑-5-羧酸及其藥理學(xué)上允許的酯和其藥理學(xué)上允許的鹽。
4.權(quán)利要求1或2所述的藥物，其中血管緊張素II受體拮抗劑為(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]咪唑-5-羧酸酯。
全文摘要
一種用于預(yù)防或治療增殖性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜靜脈閉塞癥、視網(wǎng)膜動脈閉塞癥或老齡化黃斑變性癥等眼內(nèi)血管新生性疾病的藥物，其含有4－(1－羥基－1－甲基乙基)－2－丙基－1－[2’－(1H－四唑－5－基)聯(lián)苯－4－基甲基]咪唑－5－羧酸等血管緊張素II受體拮抗劑作為有效成分。
文檔編號A61P43/00GK1798576SQ20048001501
公開日2006年7月5日 申請日期2004年2月18日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月15日
發(fā)明者橫山富久, 井上達(dá)也 申請人:三共株式會社