專利名稱：治療糖尿病和脂質(zhì)紊亂的色原烷羧酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療和控制非胰島素依賴性糖尿病(II型糖尿病)和其相關(guān)血管疾病以及肥胖和脂質(zhì)紊亂的3-色原烷羧酸(3-chromancarboxylic acid)衍生物，其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。
背景技術(shù)：
糖尿病指由于各種原因的機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定功能紊亂而致血漿葡萄糖水平維持在高于正常范圍(禁食狀態(tài)下＞126mg/dl)的疾病，或高血糖癥。僅在美國，6.2％的人(1700萬)患有糖尿病，導(dǎo)致發(fā)生許多與大血管和微血管疾病有關(guān)的并發(fā)癥如冠心病、中風(fēng)、高血壓、神經(jīng)病變變、腎病、視網(wǎng)膜病變。美國糖尿病協(xié)會(huì)的研究發(fā)現(xiàn)，患有糖尿病的成人心臟病和中風(fēng)的死亡率要高2-4倍。每年有12,000-24,000人由于糖尿病失明，30,000的人由于糖尿病失去下肢?？刂蒲撬娇娠@著降低糖尿病相關(guān)發(fā)病率和并發(fā)癥。
存在兩種類型的糖尿病。I型糖尿病指由于β細(xì)胞的破壞體內(nèi)不能產(chǎn)生胰島素，II型糖尿病指由于體內(nèi)胰島素耐受性增加不能充分利用胰島素。90％以上的糖尿病患者是II糖尿病。
給予磺酰脲類藥物如格列本脲和格列美脲可刺激胰β細(xì)胞產(chǎn)生更多的胰島素，而補(bǔ)償胰島素耐受。長期使用這些胰島素促分泌劑可導(dǎo)致最終β細(xì)胞的耗竭并最終誘導(dǎo)更大的耐受。這些藥物的另一個(gè)副作用是由于暫時(shí)的胰島素過量導(dǎo)致的急性低血糖癥。
雙胍類如二甲雙胍和苯乙雙胍在一定程度上可增加胰島素敏感性，但已報(bào)道有乳酸酸中毒、惡心、腹瀉等副作用。
TZD(噻唑烷二酮)類藥物是近期推出市場的藥物。已知其可通過刺激PPARγ增加胰島素敏感性。PPARγ(過氧化物酶體增殖劑激活的受體γ)是涉及能量儲(chǔ)存和利用的脂肪細(xì)胞分化和基因調(diào)節(jié)的關(guān)鍵受體。已報(bào)道TZD可顯著增加胰島素敏感性并避免低血糖的發(fā)生，但TZD類一些藥物具有嚴(yán)重的肝毒性問題，2000年曲格列酮(Rezulin)已退出美國市場。目前，研究者們正在積極探尋非TZD類的藥物，以避免與噻唑烷二酮官能團(tuán)有關(guān)的潛在肝毒性。
據(jù)報(bào)道PPARα涉及脂肪酸的β氧化。已知PPARα的配基如氯貝丁酯和非諾貝特可顯著降低甘油三酯和LDL。由于許多糖尿病患者伴隨患有肥胖、血脂障礙、動(dòng)脈粥樣硬化和高水平的LDL而加重并發(fā)癥，已作出努力發(fā)現(xiàn)了PPARα和PPARγ雙重激動(dòng)劑，它們能校正血糖異常和血脂障礙。例子有JTT-501(H.Shinkai等，Drugs Future，1999，24)，2-甲基-2{4-[2-(5-甲基-2-芳基唑-4-基)乙氧基]苯氧基}丙酸(Dawn A.Brooks等，J.Med.Chem.，2001，44，2061-4)和3-[4-(2-咔唑-9-基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸(P.Sauerberg等，J.Med.Chem.，2001，44，2061-4)。
本發(fā)明涉及的通式I化合物的總體結(jié)構(gòu)，一類不屬于PPARα和PPARγ類典型結(jié)構(gòu)的新化合物，可有效降低血糖、胰島素和脂肪酸。通式I總體結(jié)構(gòu)的化合物有可能成為一類具有優(yōu)點(diǎn)超過現(xiàn)有藥物和候選物質(zhì)的新型藥物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及通式I代表的新型色原烷-3-羧酸及其衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥； 通式I式中，R1、R1’、R2、R3、R3’、R4、R5、R6、R7、m、n、W、Y及其手性物的特征如下所述。本發(fā)明還包括含有有效量的通式I化合物與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合的藥物組合物。本發(fā)明在本領(lǐng)域領(lǐng)先，因?yàn)樘峁┝艘活愋碌乃幬锘钚曰衔?，用于治療、控制和預(yù)防糖尿病及其相關(guān)代謝疾病。
生物學(xué)試驗(yàn)中，通式I的化合物在db/db和ob/ob小鼠中顯示能顯著降低葡萄糖、胰島素、游離脂肪酸水平，因而預(yù)計(jì)在人體中將產(chǎn)生類似效果，而可用于治療、控制和預(yù)防糖尿病、肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化、血管炎癥及其相關(guān)疾病。
附圖簡要說明

圖1說明在100nM胰島素存在下，本發(fā)明化合物(50μM)對(duì)2-脫氧-D-葡萄糖攝取的影響。
圖2說明在100nM胰島素存在下，濃度為0-100μM范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物以劑量依賴性方式對(duì)2-脫氧-D-葡萄糖攝取的影響。
圖3說明在存在0.1-1,000nM胰島素時(shí)，50μM本發(fā)明化合物能以劑量依賴性方式影響2-脫氧-D-葡萄糖的攝取。
發(fā)明詳述 通式I此類上述化合物不包含許多抗糖尿病化合物中所見到的1，3-噻唑烷二酮部分和α-烷氧基/芳氧基乙酸結(jié)構(gòu)。然而，它們?cè)趏b/ob和db/db小鼠中卻具有強(qiáng)效降低葡萄糖的作用。它們也顯示優(yōu)良的脂肪酸降低作用。這些化合物非常有希望用于治療和控制糖尿病及其相關(guān)疾病如高血糖癥、神經(jīng)病變、腎病、視網(wǎng)膜病變、肥胖和高脂血癥或其相關(guān)疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥。本發(fā)明包括具有通式I的結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、在藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體中的通式I的化合物的混合物以及這些化合物的前藥。
在通式I中，R1、R1’、R2、R3和R3’獨(dú)立地選自H、C1-7烷基、C2-7鏈烯基、C2-7鏈炔基、-Ar和鹵素，其中，烷基、鏈烯基和鏈炔基是直鏈或支鏈的且任選地被以下基團(tuán)取代(a)1-7個(gè)鹵原子和/或(b)1-3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)(i)-OC1-3烷基，任選地被1-5個(gè)鹵原子取代，和(ii)苯基，任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、含直鏈或支鏈且任選地被1-5個(gè)鹵素取代的-OC1-3烷基和C1-5烷基的基團(tuán)取代；Ar選自芳基、雜芳基和苯并雜環(huán)，其中芳基、雜芳基和苯并雜環(huán)各自任選地被1-5個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代鹵素、C1-5烷基、C2-5鏈烯基、C2-5鏈炔基、-OC1-5烷基、-OC2-5鏈烯基、-OC2-5鏈炔基、-SOxC1-5烷基、-SOxNRaRb、-SOx苯基，-C(O)C1-3烷基和-C(O)NRaRb，其中各個(gè)基團(tuán)中，每個(gè)烷基、鏈烯基和鏈炔基是直鏈或分支直鏈或支鏈且任選地被以下基團(tuán)取代(a)1-7個(gè)鹵原子和/或(b)1-3個(gè)獨(dú)立地選自(i)-OC1-3烷基，任選地被1-5個(gè)鹵原子取代，和(ii)苯基，任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、含直鏈或支鏈且任選地被1-5個(gè)鹵素取代的-OC1-3烷基和C1-5烷基的基團(tuán)取代；x選自1或2，芳基是碳環(huán)6-10元單芳環(huán)或雙芳環(huán)系統(tǒng)，雜芳基是環(huán)的周邊具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S、O的雜原子的5或6元飽和或部分飽和的單環(huán)雜環(huán)，其中N任選地是NRa，S任選地是SO或SO2，苯并雜環(huán)包含飽和、部分飽和或芳香的5或6元雜環(huán)以及苯環(huán)，其中所述雜環(huán)包含1-3個(gè)位于環(huán)周邊的獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子，其中N任選地是NRa，S任選地是SO或SO2；Ra和Rb獨(dú)立地選自H、C1-5烷基、C2-5鏈烯基、C2-5鏈炔基、-C(O)C1-5烷基、C(O)C2-5鏈烯基、-C(O)C2-5鏈炔基、SO1-2C1-5烷基、SO1-2苯基、鹵素和苯基，其中各個(gè)基團(tuán)中，烷基、鏈烯基和鏈炔基為直鏈或支鏈且任選地被以下基團(tuán)取代(a)1-7個(gè)鹵原子和/或(b)1-3個(gè)獨(dú)立地選自(i)-OC1-3烷基，任選地被1-5個(gè)鹵原子取代，和(ii)苯基，任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、含直鏈或支鏈且任選地被1-5個(gè)鹵素取代的-OC1-3烷基和C1-5烷基的基團(tuán)取代，其中，鹵素選自氟、氯、溴和碘；m和n獨(dú)立地選自0或1-6的整數(shù)；R4和R5獨(dú)立地選自H、鹵素、C1-7烷基、C2-7鏈烯基、C2-7鏈炔基、-OH、-OC1-5烷基、-OC2-5鏈烯基、-OC2-5鏈炔基、-C(O)C1-5烷基、-C(O)C2-5鏈烯基、-C(O)C2-5鏈炔基、-C(O)OC1-5烷基、-C(O)OC2-5鏈烯基、-C(O)OC2-5鏈炔基、Ar、-OAr、-C(O)Ar、-C3-8環(huán)烷基、-OC3-8環(huán)烷基、SOxC1-5烷基、-SOxNRaRb、-SOxAr和-CONRaRb，各個(gè)基團(tuán)中，每個(gè)烷基、鏈烯基和鏈炔基為直鏈或支鏈且任選地被以下基團(tuán)取代(a)1-5個(gè)鹵原子和/或(b)1-2個(gè)獨(dú)立地選自直鏈或支鏈且任選地被1-5個(gè)鹵素取代的-OC1-3烷基的基團(tuán)取代；Y選自-O、-CRaRb、-NRa、-SO和-SO2，其中Ra和Rb獨(dú)立地選自H、C1-5烷基、C2-5鏈烯基、C2-5鏈炔基、-C(O)C1-5烷基、-C(O)C2-5鏈烯基、-C(O)C2-5鏈炔基、SO1-2C1-5烷基、SO1-2苯基、鹵素和苯基，各個(gè)基團(tuán)中，烷基、鏈烯基和鏈炔基為直鏈或支鏈且任選地被以下基團(tuán)取代(a)1-7個(gè)鹵原子和/或(b)1-3個(gè)獨(dú)立地選自(i)-OC1-3烷基，任選地被1-5個(gè)鹵原子取代，和(ii)苯基，任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、含直鏈或支鏈且任選地被1-5個(gè)鹵素取代的-OC1-3烷基和C1-5烷基的基團(tuán)取代；R6和R7獨(dú)立地選自H、C1-7烷基、C2-7鏈烯基、C2-7鏈炔基和Ar，各個(gè)基團(tuán)中，烷基，鏈烯基和鏈炔基為直鏈或支鏈且任選地被以下基團(tuán)取代(a)1-5個(gè)鹵原子和/或(b)1-2個(gè)獨(dú)立地選自直鏈或支鏈且任選地被1-5個(gè)鹵素取代的-OC1-3烷基的基團(tuán)取代，和Ar選自芳基、雜芳基和苯并雜環(huán)，其中芳基、雜芳基和苯并雜環(huán)各自任選地被1-5個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1-5烷基、C2-5鏈烯基、C2-5鏈炔基、-OC1-5烷基、-OC2-5鏈烯基、-OC2-5鏈炔基、-SOxC1-5烷基、-SOxNRaRb、-SOx苯基、-C(O)C1-3烷基和-C(O)NRaRb的基團(tuán)取代，各個(gè)基團(tuán)中，烷基、鏈烯基和鏈炔基為直鏈或支鏈且任選地被以下基團(tuán)取代(a)1-7個(gè)鹵原子和/或(b)1-3獨(dú)立地選自(i)-OC1-3烷基，任選地被1-5個(gè)鹵原子取代，和(ii)苯基，任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、含直鏈或支鏈且任選地被1-5個(gè)鹵素取代的-OC1-3烷基和C1-5烷基的基團(tuán)取代，Ra和Rb如上所述，X選自1-2的整數(shù)；和W選自-ORa、-NRaRb、-NRaSO2Rb，其中，Ra和Rb獨(dú)立地選自H、C1-4烷基和芳基，各個(gè)基團(tuán)中，烷基為直鏈或支鏈且任選地被以下基團(tuán)取代(a)1-7個(gè)鹵原子和/或(b)1-3個(gè)獨(dú)立地選自(i)-OC1-3烷基，任選地被1-5個(gè)鹵原子取代，和(ii)苯基，選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、含直鏈或支鏈且任選地被1-5個(gè)鹵素取代的-OC1-3烷基和C1-5烷基的基團(tuán)取代。
本發(fā)明C3構(gòu)型的化合物包括(S)、(R)或(S)/(R)混合物。優(yōu)選地，R1、R1’、R2、R3、R3’、R4和R5獨(dú)立地選自H、Cl、Br、F、-OC1-4和C1-4烷基，其中所述烷基為直鏈或支鏈且任選地被1-3個(gè)鹵素取代。更優(yōu)選地，R1、R1’、R2、R3、R3’、R4和R5都是氫。
下面將敘述通式I包含的基團(tuán)的定義。
術(shù)語“烷基”表示具有1-7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴，除非另有說明，包括甲基、乙基、正丙基、伯丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘；較優(yōu)選的鹵素是氟和氯。
術(shù)語“鏈烯基”表示碳鏈中包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵，可以是直鏈或支鏈或它們的組合。鏈烯基的例子包括乙烯基、丙烯基、異戊二烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基等。
術(shù)語“鏈炔基”表示碳鏈中包含一個(gè)碳-碳三鍵，可以是直鏈或支鏈或它們的組合。鏈炔基的例子包括乙炔基、丙炔基、3-甲基-1-戊炔基等。
術(shù)語“芳基”表示只含有碳環(huán)的單或雙環(huán)芳香環(huán)。這里具有取代基的芳基是6-10元單芳環(huán)或雙芳環(huán)系統(tǒng)。芳基的例子包括苯基和萘基，以及茚滿基、茚基和四氫萘基。最優(yōu)選苯基。該術(shù)語也用于描述與單環(huán)環(huán)烷基或單環(huán)雜環(huán)基稠合的芳基。
術(shù)語“雜環(huán)”表示含有至少一個(gè)選自N、S和O雜原子的完全或部分飽和的單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，除非另有說明，所述環(huán)各自具有3-10原子。與雜環(huán)基團(tuán)稠合的芳基的例子包括2，3-二氫苯并呋喃基、二氫苯并吡喃基等。雜環(huán)的例子包括四氫呋喃、哌嗪、四氫吡喃和嗎啉。
術(shù)語“雜芳基”表示環(huán)周邊含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子(包括SO和SO2)的單、雙或三環(huán)芳環(huán)，每個(gè)環(huán)包含5-6個(gè)原子。雜芳基的例子包括吡咯基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、唑基、二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基(trazinyl)、噻吩基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯異唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、喹啉基、吲哚基、異喹啉基。二苯呋喃等。
術(shù)語“組合物”意指了包含活性成分和用作運(yùn)載體的惰性成分的產(chǎn)品，以及通過兩種或多種成分的組合、復(fù)合或聚合，或通過一種或多種成分的解離，或通過一種或多種成分的其它類型的反應(yīng)，直接或間接制備的產(chǎn)品。因此，本發(fā)明組合物包括通過混合本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體所制備的任何組合物。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”指由藥學(xué)上可接受的無毒性堿或酸，包括無機(jī)或有機(jī)堿和無機(jī)或有機(jī)酸制備的鹽。無機(jī)堿產(chǎn)生的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、鋰、鎂、錳、鉀、鈉、鋅等鹽。尤其優(yōu)選銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。藥學(xué)上可接受的有機(jī)無毒性堿產(chǎn)生的鹽包括伯、仲、叔胺鹽，取代的胺包括天然來源取代胺如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿等。若本發(fā)明化合物為堿性，可由藥學(xué)上可接受的無毒性酸，包括無機(jī)和有機(jī)酸來制備鹽。這些酸包括醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、反丁烯二酸、葡糖酸、谷氨酸、鹽酸、氫溴酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、棕櫚酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸等。尤其優(yōu)選檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
如本文所用，應(yīng)理解通式I所表示的化合物也包括藥學(xué)上可接受的鹽。
合成方法在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明化合物的制備如下如方案1所述，從2-羥基-4-芐氧基苯甲醛開始合成色原烷-3-羧酸部分。
方案1 在碳酸鉀存在下，155℃在NMP中進(jìn)行環(huán)化，接著氫化，得到7-羥基-色原烷-3-羧酸叔丁酯。通過Mitsunobu反應(yīng)或Williamson酯合成，使7-羥基-色原烷-3-羧酸丁酯偶聯(lián)于多種“左”手側(cè)的分子。
然后，叔丁基脫保護(hù)，得到羧酸(1)，這些酸可進(jìn)一步修飾成相應(yīng)的酰胺或磺酰胺化合物。將羧基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成甲磺酰酯，接著用氰化物親核置換甲磺酰酯，水解，得到單羧酸(14)。
這些化合物可有效降低葡萄糖和游離脂肪酸。并且，在ITT(胰島素耐受試驗(yàn))和OGTT(口服胰島素耐受試驗(yàn))中，這些化合物能明顯降低胰島素和葡萄糖的量(AUC)，這是通常采用胰島素增敏化合物時(shí)觀察到的現(xiàn)象。預(yù)計(jì)這些化合物可有效治療和控制人體中的非胰島素依賴性糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥如腎病、神經(jīng)病變和視網(wǎng)膜病變(NIDDM)，以及治療和控制肥胖及其相關(guān)疾病如高脂血癥、血脂障礙、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、動(dòng)脈粥樣硬化。
代謝產(chǎn)物-前藥本發(fā)明也包括標(biāo)題化合物的活性代謝產(chǎn)物。前藥是在給予患者時(shí)或給予患者后，可轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物的化合物，它們也包含在本發(fā)明活性化合物的范圍內(nèi)。本發(fā)明羧酸前藥的非限制性例子是羧酸酯，例如直鏈或支鏈的C1-C6酯，或具有在給予患者后使其更容易水解的官能度的酯。并且，也包括伯胺和仲胺等的酰胺及各種取代的酰胺。
給藥和劑量范圍可采用任何合適的給藥途徑，給予哺乳動(dòng)物，尤其是人，有效量的本發(fā)明化合物。例如，可采用口服、直腸、局部、胃腸外、眼內(nèi)、肺部、鼻腔等給藥形式。劑型包括片劑、含片、分散劑、混懸劑、溶液劑、膠囊、霜?jiǎng)?、軟膏劑、氣霧劑等。優(yōu)選地，口服給予通式I的化合物。
采用的活性成分的有效劑量可不同，取決于所用的具體化合物、給藥模式、治療的疾病和所治療疾病的嚴(yán)重性。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地確定該劑量。在用通式I的化合物治療或預(yù)防糖尿病和/或高血糖癥或高甘油三酯血癥或其它疾病時(shí)，當(dāng)本發(fā)明化合物以日劑量約0.1mg-100mg/kg患者體重給予，優(yōu)選以單次日劑量給予或分劑量2-6次/天，或以緩釋形式給予時(shí)，通常可得到滿意的結(jié)果。對(duì)于較大的哺乳動(dòng)物，總的日劑量約為1mg-1g，優(yōu)選約1-50mg。對(duì)于70kg的成人，總的日劑量通常約為7mg-350mg?？烧{(diào)節(jié)該劑量方案以提供最佳的治療效果。
藥物組合物本發(fā)明的另一方面提供包含通式I的化合物和藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體的藥物組合物。通式I的化合物，其鹽和/或其前藥可按常規(guī)藥物制備技術(shù)，將其作為活性成分與藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體混合，以多種形式給藥如口服、鼻腔、胃腸外和上述其它形式。所述運(yùn)載體可根據(jù)劑型而不同，選自多種運(yùn)載體如水、乙二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、著色劑、甜味劑等。運(yùn)載體還包括用于硬膠囊和軟膠囊片劑的淀粉、蔗糖、纖維素、粘合劑等，以及用于混懸劑的水、醇、甘油、纖維素、油等。
組合療法通式I的化合物可與能進(jìn)一步提高最適藥物性質(zhì)的其它藥物聯(lián)用。組合療法可進(jìn)一步提高對(duì)前述目標(biāo)疾病的效力，或治療覆蓋更廣泛的癥狀，或降低毒性，或增強(qiáng)藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。優(yōu)選的作用是提高治療和控制疾病和糖尿病伴隨并發(fā)癥的效力?？膳c通式I的化合物聯(lián)合給予，分別給予或在同一藥物組合物中給予的其它活性成分的例子包括但不限于
(a)胰島素增敏劑(i)諸如二甲雙胍和苯乙雙胍等的雙胍類，(ii)諸如吡格列酮，羅格列酮和恩格列酮等的PPARγ激動(dòng)劑，(iii)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑，和(iv)二肽基肽酶IV抑制劑；(b)胰島素或胰島素類似物；(c)諸如甲苯磺丁脲和格列本脲等的磺脲類；(d)α-糖苷酶抑制劑；(e)諸如HMG-CoA還原酶抑制劑等的膽固醇降低藥物；(f)諸如芬氟拉明和右芬氟拉明等的減肥化合物；(g)諸如MBX-102等的環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑；和(h)諸如奧利司他等的脂酶抑制劑優(yōu)選給予有效量的通式I的化合物和有效量的諸如包括洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀和利伐他汀等他汀類藥物的HMG-CoA還原酶抑制劑，以治療、預(yù)防或控制哺乳動(dòng)物患者動(dòng)脈粥樣硬化。
本發(fā)明還包括包含上述化合物和藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體的藥物組合物。
提供下面的實(shí)施例，包括制備本發(fā)明化合物的方法，以闡明本發(fā)明，而不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求書限定。
實(shí)施例實(shí)施例1-14提供了本發(fā)明化合物的具體實(shí)施例，表1中列出了這些化合物的名稱及其結(jié)構(gòu)。
表1本發(fā)明化合物的具體實(shí)施例
實(shí)施例1制備7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙氧基]色原烷-3-羧酸 步驟A制備具有以下通式的7-(芐氧基)-2H-色原烯-3-羧酸叔丁酯 在攪拌的4-芐氧基-2-羥基苯甲醛(11.41g，50mmol)的NMP(30ml)溶液中，加入K2CO3(13.0g，100mmol)，N2下加熱至155℃。將丙烯酸叔丁酯(36.5ml，250mmol)分成4份(10、10、10和6.5ml)。先將10ml加入到反應(yīng)混合液中，155℃加熱。2小時(shí)后加入剩余部分，將該反應(yīng)混合液共加熱8小時(shí)。將反應(yīng)混合液冷卻至室溫，加入水(150ml)。用150ml醚萃取產(chǎn)物。用水洗滌醚層2次，干燥。用50％己烷稀釋醚層，通過硅膠填料(長3英尺，直徑4英尺)。用50％醚/己烷混合物沖洗硅膠柱，蒸發(fā)溶劑，得到淡黃色固體的產(chǎn)物(13g，77％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.43-7.38(m，5H)，7.06(d，1H)，6.57(d，1H)，6.50(s，1H)，5.07(s，2H)，4.95(s，2H)，1.48(s，9H)。
步驟B制備具有以下通式的7-羥基色原烷-3-羧酸叔丁酯 在氫化反應(yīng)瓶中，將7-(芐氧基)2H-色原烯-3-羧酸叔丁酯(13g)溶解在乙酸乙酯(15ml)和甲醇(5ml)中。加入Pd-C(10％)(1g)，反應(yīng)混合液氫化過夜(H2，70psi，RT)。反應(yīng)完全后，濾去催化劑，用100ml乙酸乙酯洗滌。蒸發(fā)溶劑，用柱色譜和乙酸乙酯己烷混合液純化粗品，得到6g純的產(chǎn)物(2個(gè)步驟總產(chǎn)率為48.3％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.95(d，1H)，6.42(d，1H)，6.35(s，1H)，4.63(s，1H)，4.43-4.38(m，1H)，4.10-4.03(m，1H)，2.96-2.86(m，3H)，1.49(s，9H)。
質(zhì)量m/z251.2(M+H)步驟C制備具有以下通式的7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙氧基]色原烷-3-羧酸叔丁酯 在攪拌的7-羥基色原烷-3-羧酸叔丁酯(2.5g，10mmol)的CH3CN(20ml)溶液中，加入K2CO3(4.1g)和2-(5-甲基-2-苯基-1，3-唑-4-基)乙基甲磺酸酯(3.7g)，反應(yīng)混合液回流加熱過夜。將反應(yīng)混合液冷卻至室溫，用100ml二乙醚稀釋。稀釋的溶液通過硅膠填料，用更多的醚洗硅膠。將醚溶液蒸發(fā)至干，用硅膠色譜純化，分離白色固體產(chǎn)物(2.8g，64.3％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(d，2H)，7.45-7.43(m，3H)，6.94(d，1H)，6.48(d，1H)，6.40(s，1H)，4.41(t，2H)，4.20(t，2H)，4.08-4.02(m，1H)，3.00-2.92(m，SH)，2.93(s，3H)，1.48(s，9H)。
步驟D制備7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙氧基]色原烷-3-羧酸將7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙氧基]色原烷-3-羧酸叔丁酯(5.2g，11.95mmol)溶解在25ml甲酸溶液中，60℃加熱12小時(shí)。真空泵除去甲酸，加入醚(25ml)并加熱10分鐘。將所得懸浮液冷卻至-20℃持續(xù)1小時(shí)，過濾。用20ml二乙醚洗滌固體產(chǎn)物，干燥，得到白色粉末的化合物7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙氧基]色原烷-3-羧酸(3.8g，84％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.03-8.00(m，2H)，7.99-7.48(m，3H)，6.98(d，1H)，6.50(d，1H)，6.41(s，1H)，4.42(d，1H)，4.22-4.12(m，3H)，3.60-3.20(brs，1H)，3.09-3.02(m，5H)，2.43(s，3H)。
質(zhì)量m/z380.1(M+H)實(shí)施例2制備7-[2-(5-甲基-2-(4-苯基)苯基-4-唑基)乙氧基]色原烷-3-羧酸 步驟A制備7-[2-(5-甲基-2-(4-苯基)苯基-4-唑基)乙氧基]色原烷-3-羧酸叔丁酯在攪拌的7-羥基色原烷-3-羧酸叔丁酯(500mg，2mmol)、三苯膦(786.8mg，3mmol)和2-(5-甲基-2-(4-苯基)苯基-1，3-唑-4-基)乙醇(672mg，2.4mmol)的甲苯(10ml)溶液中，氮?dú)庀拢?0分鐘的時(shí)間內(nèi)，緩慢用氮雜二羧酸二乙酯(372.4mg，3mmol)處理。完全加入后，將反應(yīng)混合液在60℃加熱8小時(shí)。真空除去甲苯，用20％乙酸乙酯和己烷作為流動(dòng)相，硅膠柱色譜法純化殘留物，得到產(chǎn)物(550mg，35％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.07(d，2H)，7.71-7.65(m，4H)，7.49-7.37(m，3H)，6.96(t，1H)，6.43(d，1H)，6.35(s，1H)，4.42(d，1H)，4.22(t，2H)，4.04(t，1H)，3.02-2.90(m，5H)，2.42(s，3H)，1.48(s，9H)。
步驟B將上述步驟得到的叔丁酯(250mg，0.48mmol)溶解在HCO2H(5ml)中，40℃加熱7小時(shí)。真空泵除去溶劑，用制備型HPLC純化殘留物(190mg，87％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.17(brs，1H)，8.10(d，2H)，7.75(d，2H)，7.67(d，2H)，7.53-7.43(m，4H)，6.97(d，1H)，6.43(d，1H)，6.39(s，1H)，4.39(d，1H)，4.23-4.10(m，3H)，3.12-2.99(m，5H)，2.48(s，3H)。
質(zhì)量m/z456.1(M+H)實(shí)施例3制備7-2-(5-甲基-2-(4-氟)苯基)-4-唑基]乙氧基]色原烷-3-羧酸 步驟A制備7-[2-(5-甲基-2-(4-氟)苯基)-4-唑基]乙氧基]色原烷-3-羧酸叔丁酯在攪拌的7-羥基色原烷-3-羧酸叔丁酯(750mg，3mmol)、三苯膦(864mg，3.3mmol)和2-(5-甲基-2-(4-氟)苯基-1，3-唑-4-基)乙醇(752mg，3.3mmol)的甲苯(10ml)溶液中，氮?dú)庀拢?0分鐘的時(shí)間內(nèi)，緩慢用氮雜二羧酸二乙酯(574.5mg，3.3mmol)處理。完全加入后，將反應(yīng)混合液在60℃加熱17小時(shí)。真空除去甲苯，用20％乙酸乙酯和己烷作為流動(dòng)相，硅膠柱色譜法純化殘留物，得到產(chǎn)物(510mg，36％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.01-7.96(m，2H)，7.15(d，2H)，6.97(d，1H)，6.48(d，1H)，6.41(s，1H)，4.40(d，1H)，4.20(t，2H)，4.04(t，1H)，2.99-2.88(m，5H)，2.39(s，3H)，1.48(s，9H)。
步驟B將上述步驟得到的叔丁酯(250mg，0.55mmol)溶解在HCO2H(5ml)中，40℃加熱6小時(shí)。真空泵除去溶劑，用制備型HPLC純化殘留物(197mg，90％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.01-7.97(m，2H)，7.14(t，2H)，6.98(d，1H)，6.51(d，1H)，6.43(s，1H)，4.41(d，1H)，4.21-4.11(m，3H)，3.06-2.95(m，5H)，2.39(s，3H)。
質(zhì)量m/z398.2(M+H)實(shí)施例4制備7-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-1，3-唑-4-基)乙氧基]色原烷-3-羧酸 步驟A制備7-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-1，3-唑-4-基)乙氧基]色原烷-3-羧酸叔丁酯將2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-1，3-唑-4-基)乙基甲磺酸酯(947mg，3.3mmol)、7-羥基色原烷-3-羧酸叔丁酯(750mg，3mmol)和碳酸鉀(1.24g，9mmol)混合在CH3CN中，N2下回流過夜。反應(yīng)完全后(TLC)，將反應(yīng)混合液冷卻至室溫，用30ml二乙醚稀釋，通過小型硅膠柱。用100ml醚洗滌硅膠柱，蒸發(fā)醚溶劑，得到產(chǎn)物，用乙酸乙酯和己烷作為流動(dòng)相，硅膠柱色譜法純化(699mg，53％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(d，1H)，7.39(t，1H)，7.11(d，1H)，6.96(d，1H)，6.47(d，1H)，6.40(s，1H)，4.40(d，1H)，4.21-4.16(m，3H)，4.04(t，1H)，298-2.93(m，5H)，2.38(s，3H)，1.48(s，9H)。
步驟B制備7-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-1，3-唑-4-基)乙氧基]色原烷-3-羧酸用實(shí)施例1，步驟D所述方法，將上述步驟得到的叔丁酯(400mg，0.9mmol)轉(zhuǎn)化為游離酸(320mg，91％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δ7.74(d，1H)，7.61(d，1H)，7.18(d，1H)，6.99(d，1H)，6.45(d，1H)6.33(s，1H)，4.30(d，1H)，4.14-4.05(m，3H)，2.95-2.85(m，5H)，2.34(s，3H)。
質(zhì)量m/z386.2(M+H)實(shí)施例5
制備7-[2，5-二苯基-4-唑基]乙氧基]色原烷-3-羧酸 步驟A制備7-[2，5-二苯基-4-唑基]乙氧基]色原烷-3-羧酸叔丁酯在攪拌的7-羥基色原烷-3-羧酸叔丁酯(750mg，3mmo1)、三苯膦(1.1g，4.5mmol)和2，5-二苯基-(1，3-唑-4-基)乙醇(946mg，3.6mmol)的甲苯溶液中(15ml)，氮?dú)庀拢?0分鐘的時(shí)間內(nèi)，緩慢用氮雜二羧酸二乙酯(783mg，4.5mmol)處理。完全加入后，將反應(yīng)混合液在60℃加熱19小時(shí)。真空除去甲苯，用20％乙酸乙酯和己烷作為流動(dòng)相，硅膠柱色譜法純化殘留物，得到產(chǎn)物(450mg，29.4％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.12(d，2H)，7.82(d，2H)，7.53-7.36(m，6H)，6.97(d，1H)，6.48(d，1H)，6.43(s，1H)，4.41-4.4＝32(m，3H)，4.03(t，1H)，3.31(t，2H)，2.96-2.86(m，3H)，1.48(s，9H)。
步驟B制備7-[2，5-二苯基-4-唑基]乙氧基]色原烷-3-羧酸用實(shí)施例1，步驟D所述方法，將上述步驟得到的叔丁酯(300mg，0.58mmol)轉(zhuǎn)化為游離酸(210mg，81％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(d，2H)，7.81(d，2H)，7.52-7.36(m，6H)，6.97(d，1H)，6.51(d，1H)，6.45(s，1H)，4.44-4.35(m，3H)，4.17(t，1H)，3.32(t，2H)，3.06-2.96(m，3H)。
質(zhì)量(m/z)442.2(M+H)實(shí)施例6制備7-[(2-苯基-5-甲基-1，3-唑-4-基)甲氧基]色原烷-3-羧酸 步驟A制備7-[(2-苯基-5-甲基-1，3-唑-4-基)甲氧基]色原烷-3-羧酸叔丁酯在攪拌的4-(氯甲基)-5-甲基-2-苯基-1，3-唑(103.5mg，0.5mmol)和碳酸鉀(138.4mg，1mmol)溶液中，加入7-羥基色原烷-3-羧酸叔丁酯(125mg，0.5mmol)，室溫下將該反應(yīng)混合液攪拌48小時(shí)。加入水(50ml)，用25ml二乙醚萃取沉淀物。用水(125ml)洗滌醚層2次，干燥。蒸發(fā)溶劑，得到淡黃色膠狀產(chǎn)物(150mg，36％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(d，2H)，7.54(s，3H)，7.02(d，1H)，6.55(d，1H)，6.48(s，1H)，5.04(s，2H)，4.41(d，1H)o4.40(t，1H)，3.02-2.80(m，3H)，2.50(s，3H)。
步驟B制備7-[(2-苯基-5-甲基-1，3-唑-4-基)甲氧基]色原烷-3-羧酸用實(shí)施例1，步驟D所述方法，將上述步驟得到的叔丁酯(100mg，0.24mmol)轉(zhuǎn)化為游離酸(76mg，88％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(d，2H)，7.48-7.47(m，3H)，7.02(d，1H)，6.60(d，1H)，6.52(s，1H)，4.96(s，2H)，4.43(d，1H)，3.99(t，1H)，3.80-3.50(brs，1H)，3.08-2.80(m，3H)，2.47(s，3H)。
質(zhì)量m/z366.0(M+H)實(shí)施例7制備7-[3-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)丙氧基]色原烷-3-羧酸 步驟A制備7-[3-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)丙氧基]色原烷-3-羧酸叔丁酯在攪拌的7-羥基色原烷-3-羧酸叔丁酯(250mg，1mmol)的CH3CN(10ml)溶液中，加入K2CO3(414mg)和3-(5-甲基-2-苯基-1，3-唑-4-基)丙氧基甲磺酸酯(325mg)，將該反應(yīng)混合液加熱回流過夜。將反應(yīng)混合液冷卻至室溫，用30mL二乙醚稀釋。稀釋的溶液通過硅膠填料，用更多的醚洗滌硅膠。將醚溶液蒸發(fā)至干，硅膠柱色譜法純化。分離得到白色固體產(chǎn)物(397mg，88％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(d，2H)，7.55(t，2H)，6.98(d，1H)，6.46(d，1H)，6.37(s，1H)，4.40(d，1H)，4.06(t，1H)，3.93(t，2H)，2.96-2.85(m，5H)，2.37(s，3H)，2.20-2.12(m，2H)，1.46(s，9H)。
步驟B制備7-[3-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)丙氧基]色原烷-3-羧酸叔丁酯用實(shí)施例1，步驟D所述方法，將上述步驟得到的叔丁酯(100mg，0.22mmol)轉(zhuǎn)化為游離酸(89mg，100％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(d，2H)，7.44(t，3H)，6.98(d，1H)，6.51(d，1H)，6.41(s，1H)，4.42(d，1H)，4.15(t，1H)，3.95(t，2H)，3.07-3.03(m，3H)，2.71(t，2H)，2.71(s，3H)，2.14(p，2H)。
質(zhì)量(m/z)394.2(M+H)實(shí)施例8制備7-[(2-苯基-5-甲基-1，3-唑-4-基)甲氧基]N-(苯基磺?；?色原烷-3-羧酰胺 在攪拌的苯磺酰胺(760mg，5mmol)、二甲基氨基吡啶(134mg，1.1mmol)和7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙氧基]色原烷-3-羧酸(379mg，1mmol)溶液中，加入二異丙基碳二亞胺(0.234ml，1.5mmol)，將反應(yīng)混合液室溫下在二氯甲烷(5ml)中攪拌過夜。除去CH2Cl2，將殘留物溶解在丙酮(5ml)中，過濾。濾液直接用制備型LCMS純化(189mg，36.4％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.84(brs，1H)，7.99-7.97(m，5H)，7.66-7.44(m，5H)，6.89(d，1H)，6.50(d，1H)，6.40(s，1H)，4.29-4.06(m，4H)，3.03-2.85(m，5H)，2.41(s，3H)。
質(zhì)量m/z519.0(M+H)實(shí)施例9制備7-[(2-苯基-5-甲基-1，3-唑-4-基)甲氧基]N-(甲基磺酰基)色原烷-3-羧酰胺
在攪拌的甲磺酰胺(475mg，5mmol)，二甲基氨基吡啶(134mg，1.1mmol)和7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙氧基]色原烷-3-羧酸(379mg，1mmol)溶液中，加入二異丙基碳二亞胺(0.234ml，1.5mmol)，將該反應(yīng)混合液在室溫下二氯甲烷(5ml)中攪拌過夜。除去CH2Cl2，將殘留物溶解在丙酮(5ml)中，過濾。濾液直接用制備型(260mg，57％)純化。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.27(s，1H)，8.01(d，2H)，7.47(t，3H)，6.99(d，1H)，6.53(d，1H)，6.43(s，1H)，4.33-4.20(m，4H)，3.30(s，3H)，3.07-2.94(m，5H)，2.43(s，3H)質(zhì)量m/z457.0(M+H)實(shí)施例10制備7-[(2-(4-溴代苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基)甲氧基]色原烷-3-羧酸 步驟A制備7-[(2-(4-溴代苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基)甲氧基]色原烷-3-羧酸叔丁酯在攪拌的7-羥基色原烷-3-羧酸叔丁酯(1.1g，4.4mmol)的碳酸鉀(1.1g，8mmol)溶液中，加入2-(4-溴代苯基)-4-(氯甲基)-5-甲基-1，3-唑(1.14g，4mmol)，將該反應(yīng)混合液在60℃下攪拌過夜。反應(yīng)完全后，加入水(40ml)，用乙酸乙酯(60ml)萃取沉淀物。用50ml水洗滌有機(jī)層2次，干燥。溶液蒸發(fā)至干，得到棕色固體的產(chǎn)物(1.55g，77.4％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.90(d，2H)，7.59(d，2H)，7.00(d，1H)，6.54(d，1H)，6.51(s，1H)，4.94(s，2H)，4.42(d，1H)，4.07(t，1H)，2.95-2.75(m，3H)，2.45(s，3H)，1.49(s，9H)。
步驟B制備7-[(2-(4-溴代苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基)甲氧基]色原烷-3-羧酸用實(shí)施例1，步驟D所述方法，將上述步驟得到的叔丁酯(500mg，1mmol)轉(zhuǎn)化為游離酸(389mg，86％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.90(d，2H)，7.62(d，2H)，7.02(d，1H)，6.59(t，1H)，6.51(s，1H)，4.96(s，2H)，4.44(dd，1H)，4.12(t，1H)，3.32(brs，1H)，3.06-3.01(m，3H)，2.46(s，3H)。
質(zhì)量m/z445.8(M+H)實(shí)施例11制備7-[(2-(4-苯基)-苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基]甲氧基]色原烷-3-羧酸 步驟A制備7-[(2-(4-苯基)-苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基]甲氧基]色原烷-3-羧酸叔丁酯在攪拌的7-[(2-(4-溴代苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基)甲氧基]色原烷-3-羧酸叔丁酯(501mg，1mmol)、三苯膦(4.7mg，0.018mmol)、醋酸鈀(II)(1.3mg，0.006mmol)和苯基硼酸(130mg，1.1mmol)的1-丙醇(3ml)溶液中，加入Na2CO3(137mg，1.3mmol)的1ml水溶液。N2下將該反應(yīng)混合液回流4小時(shí)。反應(yīng)完全后，除去水和丙醇，將殘留物溶解在50ml乙酸乙酯中。用水(100ml)洗滌乙酸乙酯溶液，干燥。蒸發(fā)乙酸乙酯，得到黑色固體產(chǎn)物(400mg，80.4％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(d，2H)，7.72-7.66(m，4H)，7.50(t，1H)，7.42(d，1H)，7.02(d，1H)，6.60(d，1H)，6.53(s，1H)，4.97(s，1H)，4.44(t，1H)，4.08(t，1H)，2.95-2.91(m，3H)，2.47(s，3H)，1.42(s，9H)。
步驟B制備7-[(2-(4-苯基)-苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基]甲氧基]色原烷-3-羧酸用實(shí)施例1，步驟D所述方法，將上述步驟得到的叔丁酯(250mg，0.5mmol)轉(zhuǎn)化為游離酸(170mg，77％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δ8.03(d，2H)，7.84(d，1H)，7.75(d，2H)，7.53(t，3H)，7.42(d，1H)，7.03(d，1H)，6.56(d，1H)，6.48(s，1H)，4.94(s，2H)，4.30(s，1H)，4.11(t，1H)，3.03-2.89(m，3H)，2.46(s，3H)。
質(zhì)量m/z442.2(M+H)。
實(shí)施例12制備7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙氧基]色原烷-3-羧酸甲酯 將攪拌的7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙氧基]色原烷-3-羧酸(189.5mg，0.5mmol)溶液懸浮在MeOH(10ml)中。5分鐘內(nèi)逐滴加入SOCl2(0.5ml)。將所得溶液攪拌過夜。蒸發(fā)MeOH，將產(chǎn)物溶解在CH2Cl2(25ml)中。用飽和NaHCO3(10ml)洗滌溶液，干燥，蒸發(fā)，得到淡黃色固體的甲酯(139mg，71％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(d，2H)，7.46(t，3H)，6.98(d，1H)，6.49(d，1H)，6.41(s，1H)，4.43(t，1H)，4.23-4.11(m，3H)，3.76(s，3H)，3.04-2.95(m，5H)，2.40(s，3H)。
質(zhì)量m/z394.3(M+H)實(shí)施例13制備7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙氧基]色原烷-3-羧酰胺 將7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙氧基]色原烷-3-羧酸(189.5mg，0.5mmol)溶解在CH2Cl2(5ml)中，N2下加入亞硫酰氯(0.109ml，1.5mmol)。攪拌所得懸浮液直到所有的酸溶解(2小時(shí))。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑酸，將殘留物溶解在5ml THF中。加入NH3(水溶液，35％，5ml)，攪拌4小時(shí)。蒸發(fā)THF后，殘留物分配在水(10ml)和EtOAc(20ml)中。有機(jī)層用5ml飽和NaHCO3洗滌，Na2SO4干燥。蒸發(fā)EtOAC，得到白色固體產(chǎn)物(160mg，85％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(d，2H)，7.63-7.46(m，3H)，6.96(d，1H)，6.49(d，1H)，6.42(s，1H)，5.77(brs，1H)，5.44(brs，1H)，4.38-4.14(m，4H)，3.10-2.81(m，5H)，2.07(s，3H)。
質(zhì)量m/z379(M+H)實(shí)施例14制備{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-色原烷-3-基}-乙酸 步驟A制備{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]色原烷-3-基}乙腈 在攪拌的7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙氧基]色原烷-3-羧酸(908mg，2.40mmol，1.0當(dāng)量)的THF溶液中，-5℃逐滴加入硼烷-THF(1M的THF溶液，2.63ml，1.1當(dāng)量)。4小時(shí)后，室溫下反應(yīng)混合液中再加入硼烷-THF(1M in THF，2.63ml，1.1當(dāng)量)，攪拌過夜。反應(yīng)混合液中加入甲醇(2ml)，真空蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶解在EtOAc中，用飽和NaHCO3溶液，再用鹽水洗滌。將合并的EtOAc層干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到醇(884mg)。
質(zhì)量m/z366.0(M+H)將攪拌的醇溶液(140mg，0.38mmol，1.0當(dāng)量)溶解在MC(10ml)中，5℃下加入三乙胺(0.08ml，0.58mmol，1.5eq)，再加入甲磺酰氯(0.036ml，0.46mmol，1.2當(dāng)量)。室溫下攪拌1小時(shí)后，用水(5ml)終止反應(yīng)，用MC(20ml×2)萃取反應(yīng)混合液。將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到粗的甲磺酸酯(180mg)。
質(zhì)量m/z444.0(M+H)將溶解在無水DMSO(5ml)中的甲磺酸酯(134mg，0.30mmol，1.0當(dāng)量)與NaCN(103mg，7當(dāng)量)混合，80℃攪拌3小時(shí)。用Et2O(50ml)稀釋反應(yīng)混合液，用鹽水(50ml)洗滌。干燥有機(jī)層(Na2SO4)，真空濃縮。用柱色譜法純化殘留物(己烷∶EtOAc＝7∶3)，得到68mg(61％)產(chǎn)物。
質(zhì)量m/z375(M+H)步驟B制備{{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-色原烷-3-基}-乙酸將攪拌的{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]色原烷-3-基}乙腈(68mg，0.18mmol，1.0當(dāng)量)懸浮在3ml 10％NaOH溶液中，再加入NaOH(1g)。將該反應(yīng)混合液回流過夜，用1N HCl酸化至pH＝5。用EtOAc萃取混合液，真空濃縮。用反相制備型液相色譜法(C-18柱，直徑50mm×高150mm，CH3CN(0.1％TFA)10分鐘內(nèi)15-100％，25mL/分鐘)純化殘留物。凍干含有羧酸化合物的組份，得到白色固體產(chǎn)物(9mg，23％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.0(m，2H)，7.45(d，2H)，6.90(d，1H)，6.40(m，4H)，4.35(m，3H)，3.90(m，1H)，3.00(m，3H)，2.50(m，7H)質(zhì)量m/z394.1(M+H)實(shí)施例15生物學(xué)試驗(yàn)胰島素耐受是II型糖尿病的基本病因。外周水平的胰島素耐受狀態(tài)可導(dǎo)致胰島素利用受損，進(jìn)一步與許多其它病理生理?xiàng)l件相關(guān)，例如上述高血糖癥、高胰島素血癥、脂質(zhì)紊亂、肥胖等。試驗(yàn)了通式I的化合物對(duì)葡萄糖的攝取(3T3-L1脂肪細(xì)胞)、血糖的降低(db/db)，口服葡萄糖耐受和胰島素耐受(高脂飲食大鼠)的影響，如下所述。
a)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)試驗(yàn)接種3T3-L1成纖維細(xì)胞(American Type Culture Collection)，5％CO237℃下，在補(bǔ)充有10％FBS，10g/mL青霉素和鏈霉素的Dulbecco改良伊格爾氏培養(yǎng)基(DMEM；4,500mg/L葡萄糖，HyClone)中長至融合后培養(yǎng)2天。然后，用標(biāo)準(zhǔn)方法誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞分化。48小時(shí)后，用補(bǔ)充有10％FBS的DMEM維持培養(yǎng)基代替分化培養(yǎng)基。每3天更換一次維持培養(yǎng)基，直到細(xì)胞用于實(shí)驗(yàn)。有或沒有胰島素的條件下，測定葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)活性，可用Kletzien，RF等(1992)Molecular Pharmacology 41393-398改進(jìn)的實(shí)驗(yàn)方案。簡要地說，將分化的3T3-L1脂肪細(xì)胞與運(yùn)載體(DMSO)、單用胰島素(100nM)、單用試驗(yàn)化合物(50μM)以及胰島素(100nM)+試驗(yàn)化合物(50μM)的組合孵育48小時(shí)。在化合物的存在下，每天換液兩次。用2-脫氧-D-[1-3H]葡萄糖作為標(biāo)記物，測定與每個(gè)化合物孵育90分鐘后的葡萄糖攝取。50μM試驗(yàn)化合物和100nM胰島素分別處理顯示葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)增加。然而，在100nM胰島素存在下，加入50μM試驗(yàn)化合物可顯著增加葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)活性，如圖1所示，表明該化合物有協(xié)同作用。
表2通式I的化合物對(duì)分化的3T3-L1脂肪細(xì)胞的2-脫氧-D-葡萄糖攝取的影響。
*使用100nM的胰島素及胰島素對(duì)2-脫氧-D-葡萄糖攝取的影響小于4.0倍。
在一系列化合物中，用7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基-乙氧基)-色原烷-3-羧酸(實(shí)施例1)獲得了最佳結(jié)果之一。在100nM胰島素存在下，該化合物在0-100μM范圍內(nèi)顯示了劑量依賴性葡萄糖攝取(圖2)。顯然，實(shí)施例1的化合物本身不刺激3T3-L1脂肪細(xì)胞的基線葡萄糖攝取(對(duì)于0.1-100μM實(shí)施例1的化合物，此攝取為1,850-2,213cpm)，維持在類似于運(yùn)載體對(duì)照的水平(1,841cpm)，顯示該化合物的增敏活性。但在0.1-1,000nM胰島素的存在下，實(shí)施例1的化合物(50μM)還以劑量依賴性方式提高了胰島素的葡萄糖攝取(圖3)，從而進(jìn)一步評(píng)價(jià)該化合物在3T3-L1脂肪細(xì)胞中的胰島素增敏作用。
b)血糖降低效力試驗(yàn)(db/db小鼠)本試驗(yàn)中使用的小鼠是由Jackson實(shí)驗(yàn)室(Bar Harbor，ME)提供的II型糖尿病標(biāo)準(zhǔn)模型。在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室條件下，將雄性，8周齡db/db小鼠每六只一籠飼養(yǎng)在懸掛的金屬絲底籠子中。小鼠可自由獲得普通飼料(Purina RodentChow)和水。11-12周齡時(shí)，小鼠尾靜脈取血用于組內(nèi)葡萄糖匹配(n＝6/組)。然后，每組小鼠口服給予運(yùn)載體(CMC)或通式I的化合物(30mg/kg/d)，持續(xù)7天。30mg/kg/d劑量的通式I的化合物以在0.5％CMC+0.2％吐溫80中的水性混懸液的形式給予。制備新鮮的混懸液用于8天給藥并保存在冰箱中。每天早晨口服灌胃給予此混懸液。對(duì)照組給予運(yùn)載體(劑量10mL/kg)。在基線處、第4天和第8天給藥后3小時(shí)，監(jiān)測血糖濃度。將小鼠置于制動(dòng)器上，從尾靜脈缺口取血滴，作為血樣。將該血滴置于葡萄糖測定儀的葡萄糖分析條帶上，或用10μL血漿樣品在YSI(Yellow Spring Instruments，OH)分析儀中測定血糖濃度(mg/dL)。結(jié)果表示為血糖濃度絕對(duì)值(mg/dL)和相對(duì)于運(yùn)載體處理的對(duì)照組獲得的下降百分比。試驗(yàn)采用血糖濃度高于300mg/dL的動(dòng)物。得出與運(yùn)載體處理動(dòng)物相應(yīng)樣品相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(p＜0.05)。在第7天，小鼠禁食過夜18小時(shí)，尾靜脈取血測定葡萄糖水平，然后給予試驗(yàn)化合物(30mg/kg/d)。2小時(shí)后，取血樣，并口服給予小鼠10％葡萄糖水溶液(10ml/kg)，給藥后15、30、60、90和120分鐘監(jiān)測血糖。離心血樣，收集血漿樣品，分析胰島素、Tg和FFA。
表3在db/db小鼠中，通式I的化合物的血糖降低效力
看來實(shí)施例1和2的化合物在0.5％CMC運(yùn)載體中不溶。然而，實(shí)施例1化合物的微乳可提高db/db小鼠(血糖降低)效力114％(8天，5mg/kg)(數(shù)據(jù)未示出)。
c)口服葡萄糖耐受試驗(yàn)在db/db小鼠和高脂(HF)大鼠中，給予30mg/kg/d實(shí)施例1和2的化合物9天后，進(jìn)行了口服葡萄糖耐受試驗(yàn)(OGTT)。喂養(yǎng)高脂(HF)飲食(60％卡路里脂肪)6周，準(zhǔn)備好Sprague-Dawley大鼠，用于OGTT和ITT研究。試驗(yàn)前，根據(jù)匹配的血糖水平將動(dòng)物分組。結(jié)果如表4所示。
表4用實(shí)施例1和2的化合物治療后，OGTT中葡萄糖水平的AUC
d)胰島素耐受試驗(yàn)(ITT)以與OGTT試驗(yàn)動(dòng)物相同方式準(zhǔn)備好的HF大鼠中，進(jìn)行胰島素耐受試驗(yàn)(ITT)。試驗(yàn)當(dāng)天，口服給予大鼠試驗(yàn)化合物(30mg/kg)，2小時(shí)后，給予大鼠胰島素(0.25U/kg，i.p.)的0.1％BSA鹽水溶液。給予后15、30、60、120分鐘測定大鼠血糖。
表5實(shí)施例1化合物治療后，ITT中葡萄糖水平的AUC
檢測到實(shí)施例1和2的化合物在STZ大鼠中具有降低血糖作用，但其本身不能降低血糖(數(shù)據(jù)未示出)，進(jìn)一步證實(shí)實(shí)施例1和2的化合物作為胰島素增敏劑而不是作為胰島素類似物起作用。
權(quán)利要求
1.具有通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 通式I式中，R1、R1’、R2、R3和R3’獨(dú)立地選自H、C1-7烷基、C2-7鏈烯基、C2-7鏈炔基、-Ar和鹵素，其中，烷基、鏈烯基和鏈炔基是直鏈或支鏈的且任選地被以下基團(tuán)取代(a)1-7個(gè)鹵原子和/或(b)1-3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)(i)-OC1-3烷基，任選地被1-5個(gè)鹵原子取代，和(ii)苯基，任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、含直鏈或支鏈且任選地被1-5個(gè)鹵素取代的-OC1-3烷基和C1-5烷基的基團(tuán)取代；Ar選自芳基、雜芳基和苯并雜環(huán)，其中芳基、雜芳基和苯并雜環(huán)各自任選地被1-5個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、C1-5烷基、C2-5鏈烯基、C2-5鏈炔基、-OC1-5烷基、-OC2-5鏈烯基、-OC2-5鏈炔基、-SOxC1-5烷基、-SOxNRaRb、-SOx苯基、-C(O)C1-3烷基和-C(O)NRaRb，其中各個(gè)基團(tuán)中，每個(gè)烷基、鏈烯基和鏈炔基是直鏈或分支直鏈或支鏈的且任選地被以下基團(tuán)取代(a)1-7個(gè)鹵原子和/或(b)1-3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)(i)-OC1-3烷基，其任選地被1-5個(gè)鹵原子取代，和(ii)苯基，其任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、含直鏈或支鏈且任選地被1-5個(gè)鹵素取代的-OC1-3烷基和C1-5烷基的基團(tuán)取代；x選自1或2，芳基是碳環(huán)6-10元單芳環(huán)或雙芳環(huán)系統(tǒng)，雜芳基是環(huán)的周邊具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S、O的雜原子的5或6元飽和或部分飽和的單環(huán)雜環(huán)，其中N任選地是NRa，S任選地是SO或SO2，苯并雜環(huán)包含飽和、部分飽和或芳香性的5或6元雜環(huán)以及苯環(huán)，其中所述雜環(huán)包含1-3個(gè)位于環(huán)周邊的獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子，其中N任選地是NRa，S任選地是SO或SO2；Ra和Rb獨(dú)立地選自H、C1-5烷基、C2-5鏈烯基、C2-5鏈炔基、-C(O)C1-5烷基、C(O)C2-5鏈烯基、-C(O)C2-5鏈炔基、SO1-2C1-5烷基、SO1-2苯基、鹵素和苯基，其中各個(gè)基團(tuán)中，烷基、鏈烯基和鏈炔基為直鏈或支鏈且任選地被以下基團(tuán)取代(a)1-7個(gè)鹵原子和/或(b)1-3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)(i)-OC1-3烷基，任選地被1-5個(gè)鹵原子取代，和(ii)苯基，任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、含直鏈或支鏈且任選地被1-5個(gè)鹵素取代的和-OC1-3烷基C1-5烷基的基團(tuán)取代，其中，鹵素選自氟、氯、溴和碘；m和n獨(dú)立地選自0或1-6的整數(shù)；R4和R5獨(dú)立地選自H、鹵素、C1-7烷基、C2-7鏈烯基、C2-7鏈炔基、-OH、-OC1-5烷基、-OC2-5鏈烯基、-OC2-5鏈炔基、-C(O)C1-5烷基、-C(O)C2-5鏈烯基、-C(O)C2-5鏈炔基、-C(O)OC1-5烷基、-C(O)OC2-5鏈烯基、-C(O)OC2-5鏈炔基、Ar、-OAr、-C(O)Ar、-C3-8環(huán)烷基、-OC3-8環(huán)烷基、SOxC1-5烷基、-SOxNRaRb、-SOxAr和-CONRaRb，各個(gè)基團(tuán)中，每個(gè)烷基、鏈烯基和鏈炔基為直鏈或支鏈且任選地被以下基團(tuán)取代(a)1-5個(gè)鹵原子和/或(b)1-2個(gè)獨(dú)立地選自直鏈或支鏈且任選地被1-5個(gè)鹵素取代的-OC1-3烷基的基團(tuán)；Y選自-O、-CRaRb、-NRa、-SO和-SO2，其中Ra和Rb獨(dú)立地選自H、C1-5烷基、C2-5鏈烯基、C2-5鏈炔基、-C(O)C1-5烷基、-C(O)C2-5鏈烯基、-C(O)C2-5鏈炔基、SO1-2C1-5烷基、SO1-2苯基、鹵素和苯基，各個(gè)基團(tuán)中，烷基、鏈烯基和鏈炔基為直鏈或支鏈且任選地被以下基團(tuán)取代(a)1-7個(gè)鹵原子和/或(b)1-3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)(i)-OC1-3烷基，其任選地被1-5個(gè)鹵原子取代，和(ii)苯基，其任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、含直鏈或支鏈且任選地被1-5個(gè)鹵素取代的-OC1-3烷基和C1-5烷基基團(tuán)取代；R6和R7獨(dú)立地選自H、C1-7烷基、C2-7鏈烯基、C2-7鏈炔基和Ar，各個(gè)基團(tuán)中，烷基、鏈烯基和鏈炔基為直鏈或支鏈且任選地被以下基團(tuán)取代(a)1-5個(gè)鹵原子和/或(b)1-2個(gè)獨(dú)立地選自直鏈或支鏈且任選地被1-5個(gè)鹵素取代的-OC1-3烷基的基團(tuán)取代，和Ar選自芳基、雜芳基和苯并雜環(huán)，其中芳基、雜芳基和苯并雜環(huán)各自任選地被1-5個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1-5烷基、C2-5鏈烯基、C2-5鏈炔基、-OC1-5烷基、-OC2-5鏈烯基、-OC2-5鏈炔基、-SOxC1-5烷基、-SOxNRaRb、-SOx苯基、-C(O)C1-3烷基和-C(O)NRaRb的基團(tuán)取代，各個(gè)基團(tuán)中，烷基、鏈烯基和鏈炔基為直鏈或分支的直鏈或支鏈且任選地被以下基團(tuán)取代(a)1-7個(gè)鹵原子和/或(b)1-3獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)(i)-OC1-3烷基，其任選地被1-5個(gè)鹵原子取代，和(ii)苯基，其任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、含直鏈或支鏈且任選地被1-5個(gè)鹵素取代的-OC1-3烷基和C1-5烷基的基團(tuán)取代，Ra和Rb如上所述，X選自1-2的整數(shù)；和W選自-ORa、-NRaRb、-NRaSO2Rb，其中，Ra和Rb獨(dú)立地選自H、C1-4烷基和芳基，各個(gè)基團(tuán)中，烷基為直鏈或支鏈且任選地被以下基團(tuán)取代(a)1-7個(gè)鹵原子和/或(b)1-3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)(i)-OC1-3烷基，其任選地被1-5個(gè)鹵原子取代，和(ii)苯基，其任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、含直鏈或支鏈且任選地被1-5個(gè)鹵素取代的-OC1-3烷基和C1-5烷基的基團(tuán)取代。
2.如權(quán)利要求1所述的具有通式I的化合物，其中，C3構(gòu)型為(S)、(R)或(S)/(R)的混合。
3.如權(quán)利要求1所述的具有通式I的化合物，其中，R1、R1’、R2、R3、R3’、R4和R5獨(dú)立地選自H、Cl、Br、F、-OC1-4和C1-4烷基，其中所述烷基為直鏈或支鏈且任選地被1-3個(gè)鹵素取代。
4.如權(quán)利要求1所述的具有通式I的化合物，其中，R1、R1’、R2、R3、R3’、R4和R5都是氫。
5.如權(quán)利要求1所述的具有通式I的化合物，其中，n是0、1或2。
6.如權(quán)利要求1所述的具有通式I的化合物，其中，Y是O或SO2。
7.如權(quán)利要求1所述的具有通式I的化合物，其中，m是1、2、3或4。
8.如權(quán)利要求1所述的具有通式I的化合物，其中，R6選自H、Me和Ph。
9.如權(quán)利要求1所述的具有通式I的化合物，其中R7選自H、Me、Et、Ph、2-苯硫基、聯(lián)苯基，其中所述Ph、苯硫基和聯(lián)苯基被1-3個(gè)鹵素取代。
10.如權(quán)利要求1所述的具有通式I的化合物，其中，哺乳動(dòng)物患者給藥期間或給藥后的生理?xiàng)l件下可容易地除去W基團(tuán)而產(chǎn)生羧基，其中所述W選自-ORa、-NRaRb，其中Ra和Rb是Me和Et。
11.如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，色原烷環(huán)C3位置處的立體化學(xué)構(gòu)型是R。
12.如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，色原烷環(huán)C3位置處的立體化學(xué)構(gòu)型是S。
13.如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，通式I的化合物選自以下結(jié)構(gòu)
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中，色原烷環(huán)C3位置處的立體化學(xué)構(gòu)型是R。
15.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中，色原烷環(huán)C3位置處的立體化學(xué)構(gòu)型是S。
16.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中，C3構(gòu)型是(S)/(R)的混合。
17.如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R1、R1’、R2、R3、R3’、R4和R5都是氫，R6是甲基，R7是苯基，m是2，n是0，W是-OH，色原烷環(huán)C3位置是R，如下式所示
18.如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R1、R1’、R2、R3、R3’、R4和R5都是氫，R6是甲基，R7是苯基，m是2，n是0，W是-OH，色原烷環(huán)C3位置是S，如下式所示
19.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中，羧基以帶有多種反離子的陰離子的形式存在，以使分子成為藥學(xué)上可接受的鹽，其中反離子選自Na、K、雙胍、精氨酸、賴氨酸和組氨酸。
20.一種藥物組合物，其包含有效量的權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述通式I的化合物或其前藥以及藥學(xué)上可接受的載體。
21.一種藥物組合物，其包含有效量的權(quán)利要求13-16中任一項(xiàng)所述的化合物或其前藥以及藥學(xué)上可接受的載體。
22.一種藥物組合物，其包含有效量的權(quán)利要求17-18中任一項(xiàng)所述的化合物或其前藥以及藥學(xué)上可接受的載體。
23.一種在需要治療、控制或預(yù)防非胰島素依賴性(II型)糖尿病的哺乳動(dòng)物患者中治療、控制或預(yù)防非胰島素依賴性(II型)糖尿病的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
24.一種在需要治療、控制或預(yù)防高血糖癥的哺乳動(dòng)物患者中治療、控制或預(yù)防高血糖癥的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
25.一種在需要治療、控制或預(yù)防脂質(zhì)紊亂、高脂血癥或低HDL的哺乳動(dòng)物患者中治療、控制或預(yù)防脂質(zhì)紊亂、高脂血癥或低HDL的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
26.一種在需要治療、控制或預(yù)防肥胖的哺乳動(dòng)物患者中治療、控制或預(yù)防肥胖的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
27.一種在需要治療、控制或預(yù)防高膽固醇血癥的哺乳動(dòng)物患者中治療、控制或預(yù)防高膽固醇血癥的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
28.一種在需要治療、控制或預(yù)防高甘油三酯血癥的哺乳動(dòng)物患者中治療、控制或預(yù)防高甘油三酯血癥的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
29.一種在需要治療、控制或預(yù)防血脂障礙和/或低HDL膽固醇的哺乳動(dòng)物患者中治療、控制或預(yù)防血脂障礙和/或低HDL膽固醇的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
30.一種在需要治療、控制或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的哺乳動(dòng)物患者中治療、控制或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
31.一種治療、控制或預(yù)防一種或多種選自下組的疾病、紊亂或病癥的方法(1)非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)、(2)高血糖癥、(3)葡萄糖耐量降低、(4)胰島素耐受性、(5)肥胖、(6)脂質(zhì)紊亂、(7)血脂障礙、(8)高脂血脂、(9)高甘油三酯血癥、(10)高膽固醇血癥、(11)低HDL水平、(12)高LDL水平、(13)動(dòng)脈粥樣硬化、(14)視網(wǎng)膜病變、(15)神經(jīng)病變、(16)腎病、(17)X綜合征，以及包含胰島素耐受性的其它疾病，所述方法包括給予有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
32.一種治療、控制或預(yù)防一種或多種權(quán)利要求31所述的疾病、紊亂或病癥的方法，所述疾病、紊亂或病癥中包含胰島素耐受性，所述方法包括給予有效量的權(quán)利要求1所述的化合物和有效量的一種或多種選自以下的化合物(a)胰島素增敏劑，包括(i)諸如二甲雙胍和苯乙雙胍的雙胍類，(ii)諸如吡格列酮、羅格列酮和恩格列酮的PPARγ激動(dòng)劑，(iii)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑，和(iv)二肽基肽酶IV抑制劑；(b)胰島素或胰島素類似物；(c)諸如甲苯磺丁脲和格列本脲的磺脲類；(d)α-糖苷酶抑制劑；(e)諸如HMG-CoA還原酶抑制劑的降膽固醇藥物；(f)諸如芬氟拉明和右芬氟拉明的減肥化合物；(g)諸如MBX-102的環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑；和(h)諸如奧利司他的脂酶抑制劑。
33.一種在需要治療、預(yù)防或控制動(dòng)脈粥樣硬化的哺乳動(dòng)物患者中治療、預(yù)防或控制動(dòng)脈粥樣硬化的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的權(quán)利要求1所述的化合物和有效量的HMG-CoA還原酶抑制劑。
34.如權(quán)利要求33所述的方法，其中，所述HMG-CoA還原酶抑制劑是他汀類藥物。
35.如權(quán)利要求33所述的方法，其中，所述他汀類藥物選自洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀和利伐他汀。
全文摘要
本發(fā)明涉及3－色原烷羧酸衍生物，其藥學(xué)上可接受的鹽及前藥，用于治療和控制非胰島素依賴性糖尿病(II型糖尿病)及其相關(guān)血管疾病以及肥胖和脂質(zhì)紊亂。
文檔編號(hào)A61K31/422GK1863799SQ200480028826
公開日2006年11月15日 申請(qǐng)日期2004年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月27日
發(fā)明者崔容汶, 新憲雨, P·伊蘭庫馬拉, 金弘彧 申請(qǐng)人:Sk 株式會(huì)社