專利名稱：組織蛋白酶s抑制劑的制作方法
相關(guān)申請的交叉參考本申請要求了于2003年8月20日提交的美國專利申請No.60/496,980的優(yōu)先權(quán)，對于所有目的而言，在此將其教導(dǎo)全部引入本文作為參考。
背景技術(shù)：
半胱氨酸蛋白酶代表一類可通過酶活性位點的半胱氨酸殘基的親核巰基催化肽鍵水解的酶類蛋白質(zhì)。已經(jīng)將哺乳動物的一些正常過程和疾病過程與半胱氨酸蛋白酶活性聯(lián)系了起來，其包括但不限于骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎(Inui，T.，O.Ishibashi，J Biol Chem 1997，272(13)，8109-12；Saftig，P.，E.Hunziker等，Adv Exp Med Biol 2000+ADs 2000，477，293-303；Saftig，P.，E.Hunziker等，Proc Natl Acad Sci USA 1998，95(23)，13453-8)、牙周病、佩吉特病、動脈粥樣硬化(Jormsjo，S.，D.M.Wuttge等，Am J Pathol 2002161(3)，939-45)、多發(fā)性硬化(Beck，H.，G.Schwarz等，Eur J Immunol 2001，31(12)，3726-36)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Nakagawa，T.Y.，W.H.Brissette等，Immunity 1999，10(2)，207-17；Hou，W.S.，Z.Li等，Am J Pathol 2001，159(6)，2167-77)、幼年型糖尿病、狼瘡、哮喘(Cimerman，N.，P.M.Brguljan等，Pflugers Arch 2001，442(6增刊1)，R204-6)、組織排斥、阿爾茨海默病(Lemere，C.A.，J.S.Munger等，Am J Pathol 1995，146(4)，848-60)、帕金森病(Liu，Y.，L.Fallon等，Cell 2002，111(2)，209-18)、神經(jīng)元變性、休克(Jaeschke，H.，M.A.Fisher等，J Immunol 1998，160(7)，3480-6)、癌癥(Fernandez，P.L.，X.Farre等，Int J Cancer 2001，95(1)，51-5)、瘧疾(Malhotra，P.，P.V.Dasaradhi等，Mol Microbiol 2002，45(5)，1245-54)、查加斯病(Eakin，A.E.，A.A.Mills等，J Biol Chem 1992，267(11)，7411-20)、利什曼病、血吸蟲病和非洲錐蟲病(Caffrey，C.R.，S.Scory等，Curr Drug Targets2000，1(2)，155-62；Lalmanach，G.，A.Boulange等，Biol Chem 2002，383(5)，739-49)。
組織蛋白酶是半胱氨酸蛋白酶的一個亞類，屬于酶分類EC 3.4.22(Barrett，A.J.，N.D.Rawlings等，Handbook of proteolytic enzymes.倫敦，Academic Press)。組織蛋白酶在溶酶體的、核內(nèi)體的和細(xì)胞外的蛋白質(zhì)降解中發(fā)揮主要作用，并且因此與許多疾病過程有關(guān)。例如，已經(jīng)推測組織蛋白酶B[EC3.4.22.1]在腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用(Berquin，I.M.和B.F.Sloane Adv Exp Med Biol 1996，389，281-94)。
組織蛋白酶S[EC 3.4.22.27]主要在專門的抗原呈遞細(xì)胞如巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞中表達(dá)。已經(jīng)表明適當(dāng)?shù)腗HC II類抗原呈遞需要組織蛋白酶S(Shi，G.P.，J.A.Villadangos等，Immunity 1999，10(2)197-206)。因為其在MHC II類抗原呈遞中的必要作用，組織蛋白酶S已經(jīng)被與炎癥、關(guān)節(jié)炎和動脈粥樣硬化相關(guān)聯(lián)起來。組織蛋白酶K[EC 3.4.22.38]在偶聯(lián)了組織蛋白酶K降解I型膠原的能力的破骨細(xì)胞中的選擇性表達(dá)表明其在正常和致病性骨重建中發(fā)揮作用(Bromme，D.，K.Okamoto等，J Biol Chem 1996，271(4)，2126-32)。在本領(lǐng)域中，需要可選擇性地抑制特定半胱氨酸蛋白酶以治療哺乳動物的一些病原性病癥的化合物和方法。本發(fā)明滿足了這種需求和其它一些需求。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了用于選擇性地抑制組織蛋白酶S的化合物、組合物和方法。本發(fā)明的化合物在存在其它組織蛋白酶同工酶的情況下對組織蛋白酶S具有選擇性。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物在存在組織蛋白酶K、L、B或其組合的情況下對組織蛋白酶S具有選擇性。本發(fā)明還提供了通過在存在其它組織蛋白酶同工酶的情況下選擇性地抑制組織蛋白酶S來對個體的疾病狀態(tài)進(jìn)行治療的方法。在一個優(yōu)選的方面，在存在組織蛋白酶K、L、B或其組合的情況下選擇性地抑制組織蛋白酶S。
一方面，本發(fā)明提供了式I的化合物
或其可藥用的鹽或前體藥物，其中Q為選自以下的雜環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基和二氫吲哚基，其被0-2個RQ取代，其中Q通過環(huán)氮原子與-C(＝O)-相連；和NR25R26；各個RQ獨立地選自O(shè)H、F、Cl、-S(＝O)2CH3-、乙?；?、＝O、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3和NR10R11；A選自-O-CR1R2-、-NH-CR1R2-、-CR3R4-O-和-CR3R4-CR1R2-；R1和R3各自獨立地選自H，C1-C6烷氧基，被0-2個R1a取代的C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基可以任選地含有選自-O-、-S-、-S(＝O)-和-S(＝O)2-的雜原子；C2-C6鏈烯基，C3-C6炔基，被0-2個RQ取代的C3-C7環(huán)烷基，和被0-2個RQ取代的C7-C11二環(huán)烷基；被0-3個R13取代的苯基，含有1-4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子的5-至6-元雜芳基，其中所述的雜芳基被0-3個R13取代；各個R1a獨立地選自被0-3個R13取代的C6-C10芳基；含有1-4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子的5-至6-元單環(huán)或8-至10-元二環(huán)雜芳基，其中所述的雜芳基被0-3個R13取代；被0-2個RQ取代的C3-C8環(huán)烷基；被0-2個RQ取代的C7-C11二環(huán)烷基；和C1-C3全氟代烷基；R2和R4各自獨立地選自H、F、OH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R5選自H；C(＝O)OR14；C(＝O)NR15R16；被0-2個R13取代的苯基；和含有1-4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子的5-至6-元雜芳基，其中所述的雜芳基被0-2個R13取代；C3-C7環(huán)烷基；被0-2個R21取代的C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基可以任選地含有選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-NR22-的雜原子；R6、R7、R8和R9各自獨立地選自H和C1-C6烷基；
或者，R5和R7共同形成C5-C7環(huán)烷基，其中所述C5-C7環(huán)烷基中的亞甲基可以任選地被選自-O-、-S-、-S(＝O)-和-S(＝O)2-的雜原子替代；各個R10獨立地選自H、C1-C4烷基、(C1-C4烷基)-C(＝O)-和(C1-C4烷基)-S(＝O)2-；各個R11獨立地選自H和C1-C4烷基；各個R12獨立地選自H；C3-C8環(huán)烷基；被0-3個R13取代的苯基；含有1-4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子的5-至6-元雜芳基，其中所述的5-至6-元雜芳基被0-3個R13取代；和被0-1個R19取代的C1-C6烷基；各個R13獨立地選自H、OH、F、Cl、Br、CN、NO2、COOR17、C(＝O)NR17R18、S(＝O)2NR17R18、乙?；?、-SCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-NR10R11、C1-C6烷氧基、C1-C3全氟代烷基、C1-C3全氟代烷氧基和C1-C6烷基；各個R14獨立地選自H、C3-C7環(huán)烷基、被0-1個R19取代的C1-C4烷基和被0-3個R13取代的苯基；各個R15獨立地選自H、C3-C8環(huán)烷基、被0-3個R13取代的苯基和被0-1個R19取代的C1-C6烷基；各個R16獨立地選自H和C1-C4烷基；或者，在相同N原子上的R15和R16共同形成含有1-2個各自獨立地選自N、O和S的雜原子的C5-C7雜環(huán)；R17和R18各自獨立地選自H、C1-C4烷基和C3-C6環(huán)烷基；各個R19獨立地選自H、C3-C7環(huán)烷基、被0-3個R13取代的苯基和含有1-4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子的5-至6-元雜芳基，其中所述的5-至6-元雜芳基被0-3個R13取代；Ar選自被0-3個R20取代的苯基和含有1-4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子的5-至10-元雜芳基；其中所述的雜芳基被0-3個R20取代；各個R20獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OR12、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、S(＝O)2NR17R18、NR10R11、乙?；?S(＝O)2NH(C＝O)CH3、C(＝O)NR17R18、CO2R17、C(＝NH)NH2、C1-C6烷基、CF3、OCF3和OCF2H；或者，R20和R9共同形成含有1-2個各自獨立地選自N、O和S雜原子的5-至7-元雜環(huán)；其中所述的5-至7-元雜環(huán)與Ar單邊稠合(ortho-fused)；其中所述的5-至7-元雜環(huán)可以任選地被0-2個R24取代；各個R21獨立地選自H；OH；F；Cl；CN；NO2；C(＝O)OR14；C(＝O)NR15R16；NR22R23；C1-C3全氟代烷氧基；C1-C4烷氧基；C2-C4鏈烯基；C2-C4炔基；被0-3個R13取代的苯基；含有1-4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子的5-至6-元雜芳基，其中所述的雜芳基被0-3個R13取代；含有1-2個各自獨立地選自N、O和S的雜原子的C3-C8雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)被0-2個R13取代且為飽和的或部分不飽和的；和C3-C8環(huán)烷基；R22獨立地選自H、tBOC、Cbz、C3-C8環(huán)烷基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-、(C1-C6烷基)-S(＝O)2-、被0-1個R19取代的C1-C6烷基、被0-3個R13取代的苯基、含有1-4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子的5-至6-元雜芳基，其中所述的5-至6-元雜芳基被0-3個R13取代；各個R23獨立地選自H和C1-C4烷基；各個R24獨立地選自C1-C4烷基、F、Cl和C1-C4烷氧基、CF3和OCF3；或者，兩個R24可以組合形成C3-C6環(huán)烷基；R25和R26各自獨立地選自C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基可以任選地含有選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-NR22-的雜原子。
第二方面，本發(fā)明提供了一種包含上述式I化合物和可藥用賦形劑的藥物組合物。
第三方面，本發(fā)明提供了一種在需要其的哺乳動物中選擇性地抑制組織蛋白酶S活性的方法，其包括給所述的哺乳動物施用治療有效量的上述式I化合物或其可藥用的鹽或前體藥物。
當(dāng)閱讀所附的附圖和下文的詳細(xì)描述時，這些方面和其它方面、目的和實施方案將變得更加明顯。
附圖簡要說明

圖1描述了MHCII抗原呈遞。
發(fā)明詳述I.定義除非另外說明，否則本文所用的所有科技術(shù)語一般具有與本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常所理解的含義相同的含義。一般而言，本文所用的命名法以及有機和分析化學(xué)的實驗室操作均是本領(lǐng)域眾所周知的并且常用的。
正如在本公開物中所用的那樣，除非在使用該術(shù)語的上下文中進(jìn)行了特別調(diào)整，否則以下縮寫和術(shù)語具有所定義的含義Ac 乙酰基Bn 芐基Boc叔丁氧基羰基Cbz或Z 芐氧基羰基DCCN，N′-二環(huán)己基碳二亞胺DCM二氯甲烷DIBAL 氫化二異丁基鋁DICN，N′-二異丙基碳二亞胺DIEA或DIPEA二異丙基乙基胺DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶DMF二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亞砜EDC或EDCI 1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)-碳二亞胺Fmoc 9-芴基甲氧基羰基HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽HOBt 1-羥基苯并三唑
KHMDS 六甲基二硅烷基氨基鉀LAH 氫化鋁鋰LDA 二異丙基氨基鋰LHMDS 六甲基二硅烷基氨基鋰m-CPBA 間氯過苯甲酸MW 微波NaHMDS 六甲基二硅烷基氨基鈉PG 保護(hù)基PTSA對甲苯磺酸Py 吡啶RT或rt 室溫TEA 三乙胺Tf 三氟甲磺酰基TFA 三氟乙酸THF 四氫呋喃Tol 對甲苯基上下文中分別與有機基團(tuán)或化合物連接而被提及的術(shù)語“低級”定義的是可以是支鏈或無支鏈的具有至多7個且包括7個、優(yōu)選至多4個且包括4個和(作為無支鏈的形式)一個或兩個碳原子的化合物或基團(tuán)。
上下文中分別與有機基團(tuán)或化合物連接而被提及的術(shù)語“全氟代”定義的是具有至少兩個可利用的被氟取代的氫的化合物或基團(tuán)。例如，全氟代苯基指的是1，2，3，4，5-五氟苯基，全氟代甲烷指的是1，1，1-三氟甲基，全氟代甲氧基指的是1，1，1-三氟甲氧基。
烷基是支鏈的或無支鏈的，并且含有1-7個碳原子，優(yōu)選地含有1-4個碳原子。烷基表示例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基或異丁基。
鏈烯基表示2至7個碳原子、優(yōu)選2-4個碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基，例如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基或丁二烯基。
炔基表示2至7個碳原子、優(yōu)選2-4個碳原子的直鏈或支鏈的炔基，例如乙炔基、丙炔基、異丙炔基、丁炔基或異丁炔基。
烷基、鏈烯基或炔基可以被至多3個取代基取代，所述取代基選自烷氧基、芳基、雜環(huán)基、羥基、鹵素、氰基、任選地被取代的氨基、任選地被取代的氨基-氧基或三氟甲基。
亞烷基表示1至7個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基，即1至7個碳原子的二價烴基；例如，為式-(CH2)n的二價基團(tuán)的直鏈亞烷基，其中n是1、2、3、4、5、6或7。亞烷基優(yōu)選地表示1至4個碳原子的直鏈亞烷基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁基鏈，或被C1-C3-烷基(優(yōu)選甲基)單取代或在相同或不同的碳原子上被C1-C3-烷基(優(yōu)選甲基)二取代的亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁基鏈，碳原子的總數(shù)至多為7且包括7。
烷氧基(或烷基氧基)優(yōu)選地含有1-7個碳原子，更優(yōu)選地含有1-6個碳原子，表示例如乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基，優(yōu)選甲氧基。烷氧基包括環(huán)烷基氧基和環(huán)烷基-烷基氧基。
鹵素(鹵代)優(yōu)選地表示氯或氟，但是也可以是溴或碘。
芳基表示單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的芳基，例如，苯基或被1、2或3個選自烷基、烷氧基、芳基、羥基、鹵素、氰基、氨基、氨基-烷基、三氟甲基、亞烷基二氧基和氧基-C2-C3-亞烷基單-、二-或三-取代的苯基；它們均可以任選地進(jìn)一步被取代，例如如上所定義的那樣被取代；或1-或2-萘基；或1-或2-菲基。亞烷基二氧基是連接到苯基的兩個相鄰碳原子上的二價取代基，例如亞甲基二氧基或亞乙基二氧基。氧基-C2-C3-亞烷基也是連接到苯基的兩個相鄰碳原子上的二價取代基，例如氧基亞乙基或氧基亞丙基。氧基-C2-C3-亞烷基-苯基的一個實例是2，3-二氫苯并呋喃-5-基。
優(yōu)選的芳基是萘基、苯基或被烷氧基、苯基、鹵素、烷基或三氟甲基單-或二取代的苯基，尤其是苯基或被烷氧基、鹵素或三氟甲基單-或二取代的苯基，并且特別是苯基。
作為R的被取代的苯基的實例有例如4-氯苯-1-基、3，4-二氯苯-1-基、4-甲氧基苯-1-基、4-甲基苯-1-基、4-氨基甲基苯-1-基、4-甲氧基乙基氨基甲基苯-1-基、4-羥基乙基氨基甲基苯-1-基、4-羥基乙基-(甲基)-氨基甲基苯-1-基、3-氨基甲基苯-1-基、4-N-乙?；被谆?1-基、4-氨基苯-1-基、3-氨基苯-1-基、2-氨基苯-1-基、4-苯基-苯-1-基、4-(咪唑-1-基)-苯-基、4-(咪唑-1-基甲基)-苯-1-基、4-(嗎啉-1-基)-苯-1-基、4-(嗎啉-1-基甲基)-苯-1-基、4-(2-甲氧基乙基氨基甲基)-苯-1-基和4-(吡咯烷-1-基甲基)-苯-1-基、(4-噻吩基)-苯-1-基、4-(3-噻吩基)-苯-1-基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯-1-基和4-(哌啶基)-苯基和4-(吡啶基)-苯基，其任選地在雜環(huán)上被取代。
芐基表示苯基-CH2-基團(tuán)。被取代的芐基意指其中苯環(huán)被一個或多個環(huán)系統(tǒng)取代基取代的芐基。代表性的芐基包括4-溴芐基、4-甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基等。
雜芳基表示單環(huán)或二環(huán)的雜芳基，例如吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、唑基、異唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基或被取代的、尤其是被例如烷基、硝基或鹵素單-或二-取代的這些基團(tuán)中的任何一種。吡啶基表示2-、3-或4-吡啶基，有利地是2-或3-吡啶基。噻吩基表示2-或3-噻吩基。喹啉基優(yōu)選表示2-、3-或4-喹啉基。異喹啉基優(yōu)選表示1-、3-或4-異喹啉基。苯并吡喃基、苯并噻喃基分別優(yōu)選表示3-苯并吡喃基或3-苯并噻喃基。噻唑基優(yōu)選表示2-或4-噻唑基，并且最優(yōu)選的是4-噻唑基。三唑基優(yōu)選地是1-、2-或5-(1，2，4-三唑基)。四唑基優(yōu)選地是5-四唑基。
雜芳基優(yōu)選地是吡啶基、吲哚基、喹啉基、吡咯基、噻唑基、異唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、異喹啉基、苯并噻吩基、唑基、吲唑基或被取代的、尤其是被單-或二-取代的這些基團(tuán)中的任何一種。
聯(lián)芳基可以優(yōu)選地是例如聯(lián)苯基，即2、3或4-聯(lián)苯基，優(yōu)選地是4-聯(lián)苯基，其各自任選地被例如烷基、烷氧基、鹵素、三氟甲基或氰基取代，或者雜環(huán)-碳環(huán)聯(lián)芳基，優(yōu)選地是例如噻吩基苯基、吡咯基苯基和吡唑基苯基。
環(huán)烷基表示任選地被烷基取代的含有3至10個環(huán)碳的飽和環(huán)狀烴，并且有利地是任選地被烷基取代的環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。
氨基可以任選地被例如烷基取代。
碳環(huán)表示具有5至7個環(huán)成員的飽和或部分不飽和的環(huán)狀烴，其中1至2個環(huán)成員可以任選地被以下基團(tuán)之一所替代-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-NR-，其中R是本發(fā)明的基團(tuán)。
雜環(huán)基表示含有一個或多個、優(yōu)選1或2個選自O(shè)、N或S的雜原子和3至10個、優(yōu)選5至8個環(huán)原子的飽和環(huán)狀烴；例如，四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉代；它們均可以任選地被取代，例如如上文關(guān)于芳基所述的那樣被取代。
本發(fā)明的酸性化合物的可藥用的鹽是與堿形成的鹽，即陽離子鹽如堿金屬鹽和堿土金屬鹽，如鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽以及銨鹽，如銨鹽、三甲基銨鹽、二乙基銨鹽和三-(羥基甲基)-甲基-銨鹽。
類似地，如果堿性基團(tuán)如吡啶基構(gòu)成結(jié)構(gòu)的一部分，則酸加成鹽如無機酸、有機羧酸和有機磺酸、例如鹽酸、甲磺酸、馬來酸的酸加成鹽也是可能的。
“治療”指的是緩解或減輕疾病和/或其伴隨癥狀的方法。
“抑制”和“抑制劑”指的是阻止特定作用或功能的化合物或方法。
“抑制常數(shù)”，Ki，是酶-抑制劑復(fù)合物的解離常數(shù)，或者抑制劑對酶的結(jié)合親合力的倒數(shù)。對于經(jīng)典的抑制而言，Ki的值遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于酶濃度并且可以通過在多個抑制劑濃度下監(jiān)測競爭性底物的反應(yīng)速率來測量Ki。然后，用以下的非線性回歸方程對抑制速率進(jìn)行擬合vi/vo=Km+[S]Km(1+[I]/Ki)+[S]]]>其中vo是不存在抑制劑的情況下底物處理的初始速率，vi是在抑制劑濃度[I]下底物處理的初始速率，Km是穩(wěn)態(tài)米氏常數(shù)(Fersht，A.Structure andMechanism in Protein Science.紐約，W.H.Freeman and Company，1999)，且[S]是競爭底物的濃度。
關(guān)于上述經(jīng)典抑制所作出的假設(shè)是游離抑制劑濃度等于總抑制劑濃度。對于具有大約等于酶濃度[E]的Ki的抑制劑而言，游離抑制劑濃度等于總抑制劑濃度的假設(shè)不再是正確的，必須用另一個替代方程進(jìn)行擬合以用所述方法測定表觀抑制常數(shù)Kiapp(Kuzmic，P.，K.C.Elrod等，AnalBiochem 2000，286(1)45-50)vi/vo=[E]-[I]-Kiapp+SQRT(([E]-[I]-Kiapp)2+4[E]Kiapp)2[E]]]>可以用以下關(guān)系式由競爭性抑制劑的表觀抑制常數(shù)Kiapp來確定抑制常數(shù)KiKi=Kiapp1+[S]/Km.]]>其中任何兩個相鄰的環(huán)具有兩個(例如僅有兩個)共有的相鄰原子的多環(huán)系統(tǒng)被稱為“單邊稠合”。該類環(huán)系統(tǒng)具有n個共同的邊和2n個共同的原子。
“治療有效量”指的是足以預(yù)防所治療的疾患或病癥的一種或多種癥狀的發(fā)生或在一定程度上可緩解所治療疾患或病癥的一種或多種癥狀的所施用的化合物量。
本文所用的“組合物”旨在包括包含特定量的特定成分的產(chǎn)品以及可以由特定量的特定成分的組合直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)品?！翱伤幱玫摹币庵杆龅妮d體、稀釋劑或賦形劑必須與制劑中的其它成分相容并且對其接受者無害。
“個體”指的是動物如哺乳動物，包括但不限于靈長目動物(例如人)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠等。在某些方面，所述的個體是人。
II.總論組織蛋白酶S是一種已經(jīng)被與哺乳動物的一些正常過程和疾病過程相關(guān)聯(lián)的半胱氨酸蛋白酶。具體而言，由于組織蛋白酶S在MHC II類抗原呈遞中發(fā)揮作用，其已經(jīng)被與炎癥、關(guān)節(jié)炎和動脈粥樣硬化直接相關(guān)聯(lián)。在一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供了抑制組織蛋白酶S活性的化合物。本發(fā)明還提供了通過抑制組織蛋白酶S的活性而在哺乳動物中治療一些疾病狀態(tài)的方法。在一個更優(yōu)選的方面，本發(fā)明的化合物在存在至少一種組織蛋白酶同工酶的情況下選擇性地抑制組織蛋白酶S。
III.化合物A.化合物的制備在一個實施方案中，本發(fā)明中所用的芳基氨基乙基胺1A(流程圖1)可以如E.Altman等，J.Med Chem.2002，45，2352-54和其中所引用的參考文獻(xiàn)中所述的那樣通過用芳族胺將唑烷-2-酮進(jìn)行脫羧性開環(huán)來制備。
流程圖1本發(fā)明中所用的二胺的另一個合成路線如流程圖2中所示。
流程圖2a)[BH3·THF，THF 0℃]或[i)TEA，氯甲酸異丁酯，THF，0℃；ii)NaBH4，H2O，0℃至室溫]；b)i)Dess-Martin過碘烷(periodinane)，DCM；ii)NHR9Ar，NaCNBH3，AcOH，MeOH；c)除去PG。
可以使用相應(yīng)混合酸酐的BH3方法或NaBH4還原將N-保護(hù)的氨基酸還原[參見R.C.Larock A guide to functional group reparations 548-552頁，Wiley-VCH，1989]，得到2A(流程圖2)。然后可以將醇氧化為醛，將得到的醛用胺進(jìn)行還原性氨基化，得到2B。然后可以使用對保護(hù)基而言適當(dāng)?shù)脑噭⒃撝虚g體脫保護(hù)，例如對Boc而言，使用TFA。
本發(fā)明中所用的二氫吲哚合成方法在文獻(xiàn)中有廣泛描述，并且對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是眾所周知的。典型的方法包括但不限于在下列參考文獻(xiàn)中公開的方法(a)G.W.Gribble等，Synthesis 1977，859；(b)A.Smith等，Chem.Commun.1965，427；(c)G.W.Gribble等，J.Am.Chem.Soc.1974，96，7812；(d)J.G.Berger Synthesis 1974，508；(e)L.J.Dolby等，J.Heterocycl.Chem.1966，3，124；(f)W.A.Remers等，J.Org.Chem.1971，36，279；(g)S.O’Brien等，J.Chem.Soc.1960，4609；(h)Y.Kikugawa等，Synthesis 1978，477。
本發(fā)明中所用的不可商購獲得的α-和β-氨基酸的合成方法在文獻(xiàn)中有廣泛描述，并且對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是眾所周知的。合適的方法包括但不限于在下列參考文獻(xiàn)中公開的方法(a)D.J.Ager等，Currentopinion in drug discovery & development 2001，4，800-807；(b)R.O.Duthaler Tetrahedron 1994，50，1539-1650；(c)M.J.O′Donnell AldrichimicaActa 2001，34，3-15；(d)K.B.Sharpless等，J.Am.Chem.Soc.1998，120，1207-17；(e)E.Juaristi等，Aldrichimica Acta 1994，27，3-11；(f)D.C.ColeTetrahedron 1994，50，9517-9582以及其中所引用的參考文獻(xiàn)。
其中在式I中A為-NH-CR1R2的本發(fā)明的化合物可以通過流程圖3中所示的路線制備。將聚苯乙烯醛(polystyrene aldehyde)(PAL)樹脂用單芳基二胺(NH2CH2CH2NR9Ar)進(jìn)行還原性氨基化，得到樹脂3A(流程圖3)。使用標(biāo)準(zhǔn)條件[如A.R.Chamberlin，Chem.Rev.1997，97，2243-2266中所述]將該物質(zhì)用N-保護(hù)的氨基酸?；缓髮a(chǎn)物用哌啶脫保護(hù)，得到3B。在標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)條件下用QCOCl酰化后，使用TFA從樹脂上裂解下來，得到脲3C。
流程圖3a)i)NH2CH2CH2NR9Ar，AcOH，DMF，rt；ii)NaHB(OAc)3，DMF；b)i)FmocHNCHR1CO2H，HOBt，DIC，DMF，rt；ii)20％哌啶的DMF溶液；c)i)QCOCl，堿，DMF，rt；ii)TFA/DCM/H2O。
其中在式I中A＝-CR3H-O-的本發(fā)明化合物的具體說明如流程圖4中所示。
流程圖4 流程圖5單取代的琥珀酸酯衍生物的合成方法在本技術(shù)領(lǐng)域中是眾所周知的，其被公開在許多參考文獻(xiàn)中，包括(a)D.A.Evans等，J.Org.Chem.1999，64，6411；(b)D.W.C.MacMillan等，J.Am.Chem.Soc.2001，123，2912；(c)S.Azam等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1996，621；(d)A.Abell等，Org.Lett.2002，4，3663；(e)R.J.Cherney等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，1297；(f)G.Shapiro等，Tetrahedron Lett.1992，33，2447；(g)N.J.S.Harmat等，Tetrahedron Lett.2000，41，1261。在流程圖5中概述了一種代表性的方法，其中用酰氯將唑烷酮手性助劑?；玫浇Y(jié)構(gòu)5A。用溴乙酸叔丁酯將相應(yīng)的烯醇化物烷基化，然后進(jìn)行LiOH/H2O2介導(dǎo)的手性助劑的裂解，得到對映體純的單取代的琥珀酸單酯5C。
順式-2，3-二取代的琥珀酸酯衍生物可以使用流程圖6中所述的化學(xué)方法得到，其是通過對以下方法進(jìn)行修改得到的(a)M.J.Crimmin等，Synlett 1993，137；(b)C.Xue等，J.Org Chem.2002，67，865，將其引入本文作為參考。使用2.2當(dāng)量強堿處理中間體5C，形成烯醇化物，然后用1.5當(dāng)量R3X(其中X＝OTf、I、Br等)淬滅，進(jìn)行色譜處理之后專有地得到順式非對映體6A。
流程圖6反式-2，3-二取代的琥珀酸酯衍生物可以如M.J.Crimmin等，Synlett1993，137中所述通過在C-3碳中心上進(jìn)行選擇性反轉(zhuǎn)得到。
或者，可以按照(a)H.Oikiwa等，Tetrahedron Lett.1996，37，6169；(b)B.Wirz等，TetrahedronAsymnietty 1997，8，187和其中所引用的參考文獻(xiàn)中所述的方法通過酶催化動力學(xué)拆分將外消旋的琥珀酸酯轉(zhuǎn)化為對映體富集的琥珀酸。
其中在式I中A＝-CHR3-CHR1-的本發(fā)明化合物可以如流程圖7中所述進(jìn)行制備。
流程圖7
其中在式I中A＝-O-CR3H-的本發(fā)明化合物的具體說明如流程圖8中所示。
流程圖8B.優(yōu)選的化合物抑制組織蛋白酶S活性的化合物可以在美國臨時申請No.60/457,848和60/457,595(兩者均于2003年3月24日提交)和60/478,625(于2003年6月13日提交)中找到。將各在先申請的內(nèi)容引入本文作為參考。
一方面，本發(fā)明提供了式I的化合物 或其可藥用的鹽或前體藥物，其中Q為選自以下的雜環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基和二氫吲哚基，其被0-2個RQ取代，其中Q通過環(huán)氮原子與-C(＝O)-相連；和NR25R26；各個RQ獨立地選自O(shè)H、F、Cl、-S(＝O)2CH3-、乙?；?、＝O、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3和NR10R11；A選自-O-CR1R2-、-NH-CR1R2-、-CR3R4-O-和-CR3R4-CR1R2-；R1和R3各自獨立地選自H，C1-C6烷氧基，被0-2個R1a取代的C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基可以任選地含有選自-O-、-S-、-S(＝O)-和-S(＝O)2-的雜原子；C2-C6鏈烯基，C3-C6炔基，被0-2個RQ取代的C3-C7環(huán)烷基，和被0-2個RQ取代的C7-C11二環(huán)烷基；被0-3個R13取代的苯基，含有1-4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子的5-至6-元雜芳基，其中所述的雜芳基被0-3個R13取代；各個R1a獨立地選自被0-3個R13取代的C6-C10芳基；含有1-4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子的5-至6-元單環(huán)或8-至10-元二環(huán)雜芳基，其中所述的雜芳基被0-3個R13取代；被0-2個RQ取代的C3-C8環(huán)烷基；被0-2個RQ取代的C7-C11二環(huán)烷基；和C1-C3全氟代烷基；R2和R4各自獨立地選自H、F、OH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R5選自H；C(＝O)OR14；C(＝O)NR15R16；被0-2個R13取代的苯基；和含有1-4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子的5-至6-元雜芳基，其中所述的雜芳基被0-2個R13取代；C3-C7環(huán)烷基；被0-2個R21取代的C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基可以任選地含有選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-NR22-的雜原子；R6、R7、R8和R9各自獨立地選自H和C1-C6烷基；或者，R5和R7共同形成C5-C7環(huán)烷基，其中所述C5-C7環(huán)烷基中的亞甲基可以任選地被選自-O-、-S-、-S(＝O)-和-S(＝O)2-的雜原子替代；各個R10獨立地選自H、C1-C4烷基、(C1-C4烷基)-C(＝O)-和(C1-C4烷基)-S(＝O)2-；各個R11獨立地選自H和C1-C4烷基；各個R12獨立地選自H；C3-C8環(huán)烷基；被0-3個R13取代的苯基；含有1-4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子的5-至6-元雜芳基，其中所述的5-至6-元雜芳基被0-3個R13取代；和被0-1個R19取代的C1-C6烷基；各個R13獨立地選自H、OH、F、Cl、Br、CN、NO2、COOR17、C(＝O)NR17R18、S(＝O)2NR17R18、乙酰基、-SCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-NR10R11、C1-C6烷氧基、C1-C3全氟代烷基、C1-C3全氟代烷氧基和C1-C6烷基；各個R14獨立地選自H、C3-C7環(huán)烷基、被0-1個R19取代的C1-C4烷基和被0-3個R13取代的苯基；各個R15獨立地選自H、C3-C8環(huán)烷基、被0-3個R13取代的苯基和被0-1個R19取代的C1-C6烷基；各個R16獨立地選自H和C1-C4烷基；或者，在相同N原子上的R15和R16共同形成含有1-2個各自獨立地選自N、O和S的雜原子的C5-C7雜環(huán)；R17和R18各自獨立地選自H、C1-C4烷基和C3-C6環(huán)烷基；各個R19獨立地選自H、C3-C7環(huán)烷基、被0-3個R13取代的苯基和含有1-4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子的5-至6-元雜芳基，其中所述的5-至6-元雜芳基被0-3個R13取代；Ar選自被0-3個R20取代的苯基和含有1-4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子的5-至10-元雜芳基；其中所述的雜芳基被0-3個R20取代；各個R20獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OR12、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、S(＝O)2NR17R18、NR10R11、乙酰基、-S(＝O)2NH(C＝O)CH3、C(＝O)NR17R18、CO2R17、C(＝NH)NH2、C1-C6烷基、CF3、OCF3和OCF2H；或者，R20和R9共同形成含有1-2個各自獨立地選自N、O和S雜原子的5-至7-元雜環(huán)；其中所述的5-至7-元雜環(huán)與Ar單邊稠合；其中所述的5-至7-元雜環(huán)可以任選地被0-2個R24取代；各個R21獨立地選自H；OH；F；Cl；CN；NO2；C(＝O)OR14；C(＝O)NR15R16；NR22R23；C1-C3全氟代烷氧基；C1-C4烷氧基；C2-C4鏈烯基；C2-C4炔基；被0-3個R13取代的苯基；含有1-4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子的5-至6-元雜芳基，其中所述的雜芳基被0-3個R13取代；含有1-2個各自獨立地選自N、O和S的雜原子的C3-C8雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)被0-2個R13取代且為飽和的或部分不飽和的；和C3-C8環(huán)烷基；R22獨立地選自H、tBOC、Cbz、C3-C8環(huán)烷基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-、(C1-C6烷基)-S(＝O)2-、被0-1個R19取代的C1-C6烷基、被0-3個R13取代的苯基、含有1-4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子的5-至6-元雜芳基，其中所述的5-至6-元雜芳基被0-3個R13取代；各個R23獨立地選自H和C1-C4烷基；各個R24獨立地選自C1-C4烷基、F、Cl和C1-C4烷氧基、CF3和OCF3；或者，兩個R24可以組合形成C3-C6環(huán)烷基；R25和R26各自獨立地選自C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基可以任選地含有選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-NR22-的雜原子。
本發(fā)明的化合物為組織蛋白酶S抑制劑。在特別優(yōu)選的方面，組織蛋白酶S抑制劑對組織蛋白酶K、L、B或其組合沒有抑制作用。
在一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供了式Ia的化合物 其中R1獨立地選自H；被0-1個R1a取代的C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基可以任選地含有選自-O-、-S-和-S(＝O)2-的雜原子；C2-C6鏈烯基；被0-2個RQ取代的C3-C7環(huán)烷基；和被0-2個RQ取代的C7-C11二環(huán)烷基；被0-3個R13取代的苯基；含有1-4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子的5-至6-元雜芳基，其中所述的雜芳基被0-3個R13取代；R4選自H、F、OH和C1-C6烷基。
在另一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供了式Ib的化合物
其中R1選自C1-C6烷基、被1個R1a取代的C1-C4烷基，其中所述的C1-C4烷基可以任選地含有選自-O-、-S-和-S(＝O)2-的雜原子；R1a選自被0-3個R13取代的苯基、被0-2個RQ取代的C3-C7環(huán)烷基和被0-2個RQ取代的C7-C11二環(huán)烷基；在另一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供了式Ic的化合物 其中R3選自C1-C6烷基；被1個R1a取代的C1-C4烷基，其中所述的C1-C4烷基可以任選地含有選自-O-、-S-和-S(＝O)2-的雜原子；被0-2個RQ取代的C3-C7環(huán)烷基；被0-2個RQ取代的C7-C11二環(huán)烷基；被0-3個R13取代的苯基；R1a選自被0-3個R13取代的苯基、被0-2個RQ取代的C3-C7環(huán)烷基和被0-2個RQ取代的C7-C11二環(huán)烷基。
在另一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供了式Id的化合物 其中R1選自C1-C6烷基、被1個R1a取代的C1-C4烷基，其中所述的C1-C4烷基可以任選地含有選自-O-、-S-和-S(＝O)2-的雜原子；R1a選自被0-3個R13取代的苯基、被0-2個RQ取代的C3-C7環(huán)烷基和被0-2個RQ取代的C7-C11二環(huán)烷基；
R5選自H；被0-2個R13取代的苯基；C3-C7環(huán)烷基；被0-1個R21取代的C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基可以任選地含有選自-O-、-S-、-S(＝O)2-的雜原子；各個R21獨立地選自H；OH；F；C(＝O)OR14；C(＝O)NR15R16；NR22R23；被0-3個R13取代的苯基；和C3-C7環(huán)烷基；Ar選自被0-3個R20取代的苯基；各個R20獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OR12、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、S(＝O)2NR17R18、NR10R11、乙?；?、C(＝O)NR17R18、CO2R17、C(＝NH)NH2、C1-C6烷基、CF3、OCF3；或者，R20和R9共同形成含有1個氮原子的5-元雜環(huán)，其中所述的5-元雜環(huán)與Ar單邊稠合；其中所述的5-元雜環(huán)可以任選地被0-2個R24取代。
另一方面，本發(fā)明提供了式Ie的化合物 其中R2為H；R3各自獨立地選自H、C1-C6烷基、被1個R1a取代的C1-C4烷基；R1a選自被0-2個RQ取代的C3-C7環(huán)烷基和被0-2個RQ取代的C7-C11二環(huán)烷基；R5選自H、被0-2個R13取代的苯基、C3-C7環(huán)烷基、被0-1個R21取代的C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基可以任選地含有選自-O-、-S-、-S(＝O)2-的雜原子；各個R21獨立地選自H、OH、C(＝O)OR14、C(＝O)NR15R16、NR22R23、被0-3個R13取代的苯基和C3-C8環(huán)烷基；Ar選自被0-3個R20取代的苯基；
各個R20獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OR12、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、S(＝O)2NR17R18、NR10R11、乙?；?、-S(＝O)2NH(C＝O)CH3、C(＝O)NR17R18、CO2R17、C(＝NH)NH2、C1-C6烷基、CF3、OCF3和OCF2H；或者，R20和R9共同形成含有1個氮原子的5-元雜環(huán)；其中所述的5-元雜環(huán)與Ar單邊稠合；其中所述的5-元雜環(huán)可以任選地被0-2個R24取代。
Q優(yōu)選具有下列結(jié)構(gòu) 1-二氫吲哚基4-嗎啉基 1-吡咯烷基 4-硫代嗎啉基 1-哌嗪基1-哌啶基(或4-哌嗪基)。
以下列出了優(yōu)選的式I化合物1.嗎啉-4-甲酸(S)-2-環(huán)己基-1-[2-(5-氟-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙基氨基甲酰基]-乙酯；2.嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)己基-1-(S)-[2-(5-氟-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；3.嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)己基-1-(S)-[2-(4-氟-苯基氨基)-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺；4.嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)己基-1-(S)-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺；
5.[2-(4-氟-苯基氨基)-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯；6.2-(R)-環(huán)己基甲基-N-[2-(4-氟-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；7.[4-(R)-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-四氫-呋喃-3-(R)-基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯；8.2-(R)-環(huán)己基甲基-N-[2-(5-氟-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；9.3-(R)-環(huán)己基甲基-N-[2-(4-氟-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；10.[1-(R)-芐氧基甲基-2-(5-氟-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯；11.嗎啉-4-甲酸2-環(huán)己基-1-(S)-[2-(5-氟-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基氨基甲酰基]-乙酯；12.嗎啉-4-甲酸2-環(huán)己基-1-(S)-[2-(5-氟-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基氨基甲?；鵠-乙酯；13.2-(R)-環(huán)己基甲基-4-嗎啉-4-基-4-氧代-N-[2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-丁酰胺；14.2-(R)-環(huán)己基甲基-N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；15.2-(R)-環(huán)戊基甲基-N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；16.2-(R)-環(huán)戊基甲基-3-(R)-甲基-N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；17.嗎啉-4-甲酸{2-芐基硫基-1-(R)-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；18.嗎啉-4-甲酸{1-(R)-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺?；?乙基}-酰胺；
19.(R)-2-環(huán)己基甲基-N-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；20.2-(R)-環(huán)己基甲基-4-嗎啉-4-基-4-氧代-N-{1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丁基}-丁酰胺；21.2-(R)-(2-環(huán)己基-乙基)-N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；22.2-(R)-環(huán)己基甲基-4-嗎啉-4-基-4-氧代-N-{1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-丁酰胺；23.2-(R)-環(huán)己基甲基-4-嗎啉-4-基-4-氧代-N-{3-苯基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-丁酰胺；24.2-(R)-環(huán)己基甲基-N-{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；25.5，5-二甲基-2-(R)-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-己酸[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-酰胺；26.4，4-二甲基-2-(R)-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-戊酸[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-酰胺；27.2-(R)-環(huán)戊基甲基-4-嗎啉-4-基-4-氧代-N-{1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丁基}-丁酰胺；28.2-(R)-環(huán)己基甲基-N-{3-甲磺?；?1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；29.2-(R)-環(huán)己基甲基-N-{3-甲磺?；?1-(R)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；30.2-(R)-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-5-苯基-戊酸{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-酰胺；31.2-(R)-環(huán)戊基甲基-N-{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；32.N-{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(R)-苯乙基-丁酰胺；
33.2-(R)-(2-環(huán)戊基-乙基)-N-{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；34.N-{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(S)-苯基-丁酰胺；35.2-(S)-環(huán)己基-N-{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；36.2-(R)-(2-環(huán)戊基-乙基)-4-嗎啉-4-基-4-氧代-N-{1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-丁酰胺；37.2-(R)-(2-環(huán)戊基-乙基)-4-嗎啉-4-基-4-氧代-N-{3-苯基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-丁酰胺；38.4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(R)-苯乙基-N-{1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-丁酰胺；39.4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(S)-苯基-N-{1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丁基}-丁酰胺；40.4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(S)-苯基-N-{3-苯基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-丁酰胺；41.2-(S)-(4-氟-苯基)-N-{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；42.2-(S)-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；43.2-(R)-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；44.4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(S)-苯基-N-[1-(S)-苯基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-丁酰胺；45.2-(R)-環(huán)己基甲基-4-嗎啉-4-基-4-氧代-N-[1-(S)-苯基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-丁酰胺；46.2-(R)-(2-環(huán)戊基-乙基)-4-嗎啉-4-基-4-氧代-N-[1-(S)-苯基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-丁酰胺；
47.2-(R)-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-戊-4-烯酸{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-酰胺；48.2-(S)-(4-氯-苯基)-4-嗎啉-4-基-4-氧代-N-[1-(S)-苯基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-丁酰胺；49.(R)-5，5-二甲基-2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-己酸[2-(5-甲基-異唑-3-基氨基)-乙基]-酰胺；50.2-(R)-環(huán)己基甲基-4-(順式-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-氧代-丁酰胺；51.2-(R)-環(huán)己基甲基-N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-氧代-4-硫代嗎啉-4-基-丁酰胺；52.4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-環(huán)己基甲基-N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-氧代-丁酰胺；53.2-(S)-(4-甲氧基-苯基)-N-{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；54.2-(R)-環(huán)己基甲基-N-[2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；55.N-{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(S)-(4-三氟甲基-苯基)-丁酰胺；56.-{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(R)-(4-三氟甲基-苯基)-丁酰胺；57.N-{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(S)-對甲苯基-丁酰胺；58.2-(R)-環(huán)己基甲基-4-(1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基)-N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-氧代-丁酰胺；59.2-(R)-(3-乙基-3-羥基-環(huán)己基甲基)-N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；60.N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(S)-(4-三氟甲基-苯基)-丁酰胺；
61.N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(S)-苯基-丁酰胺；62.2-(S)-(4-氟-苯基)-N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；63.2-(S)-(4-甲氧基-苯基)-N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；64.2-(S)-(4-氟-苯基)-N-{1-(S)-[(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-2-甲基-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；65.N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(R)-螺[2.5]辛-6-基甲基-丁酰胺；66.N-[2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(S)-(4-三氟甲基-苯基)-丁酰胺；67.2-(S)-(4-氟-苯基)-N-{1-(S)-[(3-甲磺?；?苯基氨基)-甲基]-2-甲基-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；68.N-[1-(S)-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基甲基)-2-甲基-丙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(S)-(4-三氟甲基-苯基)-丁酰胺；69.N-[1-(S)-環(huán)丙基-2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(S)-(4-三氟甲基-苯基)-丁酰胺；70.N-[1-(S)-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(S)-(4-三氟甲基-苯基)-丁酰胺；71.2-(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-N-{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；72.(S，S)-嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)己基-1-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-1-甲基-乙基氨基甲?；?乙基}-酰胺；73.嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)戊基-1-(S)-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-1-(S)-甲基-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺；74.嗎啉-4-甲酸(2-環(huán)己基-1-(S)-{3-甲磺?；?1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺；
75.嗎啉-4-甲酸(2-環(huán)己基-1(S)-{1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺；76.嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)己基-1-(S)-[2-甲基-1-(S)-(吡啶-3-基氨基甲基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；77.嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)己基-1-(S)-[1-(S)-甲基-2-(5-甲基-異唑-3-基氨基)-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺；78.嗎啉-4-甲酸{1-(S)-[2-(苯并噻唑-2-基氨基)-1-(S)-甲基-乙基氨基甲?；鵠-2-環(huán)己基-乙基}-酰胺；79.嗎啉-4-甲酸{1-(S)-[2-(苯并唑-2-基氨基)-1-(S)-甲基-乙基氨基甲?；鵠-2-環(huán)己基-乙基}-酰胺；80.(S，S)-嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)己基-1-[2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-甲基-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺；81.嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)己基-1-(S)-[1-(S)-環(huán)丙基-2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙基氨基甲?；鵠-S乙基}-酰胺；82.嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)己基-1-(S)-[1-(S)-環(huán)丙基-2-(5-氟-3，3-螺環(huán)丙基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺；83.[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯；84.[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-氨基甲酸3，3-二甲基-1-(S)-(嗎啉-4-羰基)-丁酯；85.[2-(4-二氟甲氧基-苯基氨基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸3，3-二甲基-1-(S)-(嗎啉-4-羰基)-丁酯；86.{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯；87.{3-苯基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯；88.{1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基-丁基}-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯；
89.[2-(4-乙?；被酋；?苯基氨基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯；90.[2-(5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯；91.[1-(S)-甲基-2-(5-甲基-異唑-3-基氨基)-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯；92.(S，S)-[1-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基-甲基)-丙基]-氨基甲酸1-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯；93.[2-(5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-(2，6-順式-二甲基-嗎啉-4-基)-2-氧代-乙酯；94.(S，S)-[2-(5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸2-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-1-環(huán)己基甲基-2-氧代-乙酯；95.[2-(5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-2-氧代-乙酯；96.[2-(5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-氧代-2-硫代嗎啉-4-基-乙酯；97.[2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-(2，6-順式-二甲基-嗎啉-4-基)-2-氧代-乙酯；98.[2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸2-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-1-(S)-環(huán)己基甲基-2-氧代-乙酯；99.[2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙酯；100.[2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-氧代-2-硫代嗎啉-4-基-乙酯；101.[2-(5-氟-3，3-螺-環(huán)丙基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯；102.[2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙酯；
103.[2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙酯；104.[2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸2-環(huán)己基-1-(S)-二甲基氨基甲?；?乙酯；105.[2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-2-氧代-乙酯；106.[2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸2-環(huán)己基-1-(S)-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基甲?；鵠-乙酯；107.[2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-(S)-環(huán)己基甲基-2-氧代-乙酯；108.[1-(S)-環(huán)丙基-2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯；109.[1-(S)-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基甲基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸2-嗎啉-4-基-2-氧代-1-(R，S)-苯基-乙酯；110.[1-(S)-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基甲基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸2-嗎啉-4-基-2-氧代-1-(R)-苯基甲磺?；谆?乙酯；111.[1-(S)-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基甲基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯。
本發(fā)明的化合物可以以游離形式形式被獲得，或者以其鹽形式被獲得，條件是存在成鹽基團(tuán)，或者以酯形式被獲得，條件是存在成酯基團(tuán)。
可以用可藥用的堿、例如水性堿金屬氫氧化物將具有酸性基團(tuán)的本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化成鹽，有利地是在存在醚性或醇性溶劑、如低級鏈烷醇的情況下進(jìn)行轉(zhuǎn)化。所得的鹽可以被轉(zhuǎn)化為游離化合物，例如通過用酸處理進(jìn)行轉(zhuǎn)化。這些鹽或其它鹽也可以用于純化所獲得的化合物。通過與適宜的胺、例如二乙胺等進(jìn)行反應(yīng)可獲得銨鹽。
在某些方面，可以將本發(fā)明的具有堿性基團(tuán)的化合物轉(zhuǎn)化成酸加成鹽，尤其是可藥用的鹽。例如可以用以下酸形成這些鹽無機酸，如礦物酸，例如硫酸、磷酸或氫鹵酸，或者有機羧酸，如(C1-C4)鏈烷烴羧酸，其例如是未取代的或者被鹵素所取代，例如乙酸，如飽和或不飽和的二元羧酸，例如草酸、琥珀酸、馬來酸或富馬酸，如羥基羧酸，例如乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸，如氨基酸，例如天門冬氨酸或谷氨酸，或有機磺酸，如(C1-C4)-烷基磺酸(例如甲磺酸)或未取代的或被取代的(例如被鹵素取代的)芳基磺酸。優(yōu)選的是與鹽酸、甲磺酸和馬來酸形成的鹽。
由于游離化合物和其鹽或酯形式的化合物之間的密切關(guān)系，所以當(dāng)在本文中涉及一種化合物時，也同時意指其相應(yīng)的鹽或酯，條件是在所述情況下這是可能的或適宜的。
包括它們的鹽在內(nèi)的化合物也可以以其水合物形式被獲得，或者包含用于對其進(jìn)行結(jié)晶的其它溶劑。
本發(fā)明的包含游離羥基的化合物還可以以可藥用的、生理學(xué)可裂解的酯的形式存在，并且該類形式也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。該類可藥用的酯優(yōu)選地是前體藥物酯衍生物，其在生理學(xué)條件下可以通過溶劑解或裂解被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的本發(fā)明的包含游離羥基的化合物。適宜的可藥用的前體藥物酯是那些衍生自羧酸、碳酸單酯或氨基甲酸的酯，優(yōu)選衍生自任選地被取代的低級鏈烷酸或芳基羧酸的酯。
對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的是，本發(fā)明的某些化合物具有不對稱碳原子(光學(xué)中心)或雙鍵；外消旋物、非對映體、對映體、幾何異構(gòu)體和各異構(gòu)體均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明提供了選擇性地抑制組織蛋白酶S的化合物。在某些優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供了在存在組織蛋白酶同工酶如組織蛋白酶A、B、C、D、E、F、G、H、K、L、M、O、P、Q、R、V、W和X的情況下選擇性地抑制組織蛋白酶S的化合物。在一個更優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供了在存在組織蛋白酶K、L、B或其組合的情況下選擇性地抑制組織蛋白酶S的化合物。
可用于治療組織蛋白酶S依賴性疾患的本發(fā)明的化合物優(yōu)選具有小于10μM的組織蛋白酶S抑制常數(shù)。更優(yōu)選地，可用于治療組織蛋白酶S依賴性疾患的本發(fā)明的化合物具有小于1.0μM的組織蛋白酶S抑制常數(shù)。最優(yōu)選地，可用于治療組織蛋白酶S依賴性疾患的本發(fā)明的化合物具有小于0.1μM的組織蛋白酶S抑制常數(shù)。
在一個優(yōu)選的方面，在存在組織蛋白酶同工酶的情況下選擇性地抑制組織蛋白酶S的本發(fā)明的化合物具有比其組織蛋白酶S抑制常數(shù)大至少10倍的組織蛋白酶同工酶抑制常數(shù)。在一個更優(yōu)選的方面，在存在組織蛋白酶同工酶的情況下選擇性地抑制組織蛋白酶S的本發(fā)明的化合物具有比其組織蛋白酶S抑制常數(shù)大至少100倍的組織蛋白酶同工酶抑制常數(shù)。在一個最優(yōu)選的方面，在存在組織蛋白酶同工酶的情況下選擇性地抑制組織蛋白酶S的本發(fā)明的化合物具有比其組織蛋白酶S抑制常數(shù)大至少1000倍的組織蛋白酶同工酶抑制常數(shù)。
IV.組合物本發(fā)明的藥物組合物是那些適于經(jīng)腸如口服或直腸、透皮、局部和胃腸外施用于包括人在內(nèi)的哺乳動物從而抑制組織蛋白酶S活性和用于治療組織蛋白酶S依賴性病癥的藥物組合物，其中所述的病癥特別是慢性神經(jīng)性疼痛(參見WO03/020287)、阿爾茨海默病和某些自身免疫性病癥，包括但不限于幼年型糖尿病、多發(fā)性硬化、尋常性天皰瘡、格雷夫斯病、重癥肌無力、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和橋本甲狀腺炎；變態(tài)反應(yīng)性疾病，包括但不限于哮喘；和異體移植物免疫反應(yīng)，包括但不限于器官移植物或組織移植物的排斥反應(yīng)。
更具體而言，藥物組合物包含抑制組織蛋白酶S有效量的本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的藥理學(xué)活性化合物可用于制備藥物組合物，所述藥物組合物包含有效量的所述化合物以及與之聯(lián)用或與之混合的適于經(jīng)腸或胃腸外應(yīng)用的賦形劑或載體。
優(yōu)選的是片劑和明膠膠囊劑，其包含活性成分以及a)稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇；對于片劑而言，還包含c)粘合劑，例如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，還可包含d)崩解劑，例如淀粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或泡騰混合物；和/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑?？勺⑸涞慕M合物優(yōu)選地是等張的水性溶液或混懸液，栓劑優(yōu)選是由脂肪乳液或混懸液制得的。所述組合物可以被滅菌和/或含有輔劑，如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑或乳化劑、促溶劑(solutionpromoter)、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。此外，其還可以含有其它有治療價值的物質(zhì)。所述組合物是分別按照常規(guī)的混合、制?；虬路椒ㄖ苽涞模⑶液屑s0.1-75％、優(yōu)選約1-50％的活性成分。
可以用本領(lǐng)域中已知的方法對片劑包薄膜衣或包腸溶衣。
用于透皮應(yīng)用的適宜制劑包含有效量的本發(fā)明的化合物和載體。優(yōu)選的載體包括用于幫助通過接受主體皮膚的可吸收的藥理學(xué)可接受的溶劑。例如，透皮裝置是繃帶形式，所述繃帶形式包含背襯層、含有所述化合物并任選地含有載體的貯庫、任選地用于在延長的一段時間中以控制的和預(yù)定的速率將化合物遞送至接受主體的皮膚的控速屏障和用于將該裝置固定在皮膚上的手段。也可以使用骨架型透皮制劑。
用于局部應(yīng)用、例如應(yīng)用于皮膚和眼的適宜制劑優(yōu)選地是本領(lǐng)域中眾所周知的水溶液、軟膏劑、乳膏劑或凝膠劑。該類制劑可含有增溶劑、穩(wěn)定劑、增加張力的物質(zhì)、緩沖劑和防腐劑。
所述藥物制劑含有單獨的或于另外的治療劑組合的抑制組織蛋白酶S有效量的上文所定義的本發(fā)明的化合物。
在與另外的活性成分聯(lián)用時，本發(fā)明的化合物可以與其它活性成分同時施用、在其之前施用或在其之后施用，它們被通過相同或不同的施用途徑獨立地進(jìn)行施用或者在相同的藥物制劑中一起進(jìn)行施用。
所施用的活性化合物的劑量取決于溫血動物(哺乳動物)的種類、體重、年齡和個體情況以及施用形式。用于口服施用于約50至70kg的哺乳動物的單位劑量可以含有約5至500mg活性成分。
在一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明的藥物組合物提供式I的化合物。
在本發(fā)明的一方面，本發(fā)明的包含本發(fā)明化合物和可藥用賦形劑的組合物在存在其它組織蛋白酶同功酶的情況下選擇性地抑制組織蛋白酶S。在一個更優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供了在存在組織蛋白酶K、L、B或其組合的情況下選擇性地抑制組織蛋白酶S的組合物。
在本發(fā)明的另一個方面，可用于治療組織蛋白酶S依賴性疾患的本發(fā)明的組合物優(yōu)選地具有小于10μM的組織蛋白酶S抑制常數(shù)。更優(yōu)選地，可用于治療組織蛋白酶S依賴性疾患的本發(fā)明的組合物具有小于1.0μM的組織蛋白酶S抑制常數(shù)。最優(yōu)選地，可用于治療組織蛋白酶S依賴性疾患的本發(fā)明的組合物具有小于0.1μM的組織蛋白酶S抑制常數(shù)。
在一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明的組合物利用的化合物在存在組織蛋白酶同工酶的情況下選擇性地抑制組織蛋白酶S，具有比其組織蛋白酶S抑制常數(shù)大至少10倍的組織蛋白酶同工酶抑制常數(shù)。在一個更優(yōu)選的方面，在存在組織蛋白酶同工酶的情況下選擇性地抑制組織蛋白酶S的本發(fā)明的化合物具有比其組織蛋白酶S抑制常數(shù)大至少100倍的組織蛋白酶同工酶抑制常數(shù)。在一個最優(yōu)選的方面，在存在組織蛋白酶同工酶的情況下選擇性地抑制組織蛋白酶S的本發(fā)明的化合物具有比其組織蛋白酶S抑制常數(shù)大至少1000倍的組織蛋白酶同工酶抑制常數(shù)。
V.方法由于本發(fā)明的化合物作為組織蛋白酶S抑制劑的活性，它們特別是可在哺乳動物中用作治療和預(yù)防與組織蛋白酶S水平升高有關(guān)的疾病和醫(yī)學(xué)情況的物質(zhì)。例如，本發(fā)明的化合物可用于治療阿爾茨海默病和某些自身免疫性病癥，包括但不限于幼年型糖尿病、多發(fā)性硬化、尋常性天皰瘡、格雷夫斯病、重癥肌無力、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和橋本甲狀腺炎；變態(tài)反應(yīng)性疾病，包括但不限于哮喘；和異體移植物免疫反應(yīng)，包括但不限于器官移植物或組織移植物的排斥反應(yīng)。
可以用本領(lǐng)域中公知的和本文所述的體外和體內(nèi)藥理學(xué)試驗對其有益作用進(jìn)行評價。
上述性質(zhì)可以有利地使用哺乳動物例如大鼠、小鼠、犬、兔、猴或離體器官和組織以及天然的或通過例如重組技術(shù)制備的哺乳動物酶制品在體外和體內(nèi)試驗中證明。本發(fā)明的化合物可以以溶液形式、例如優(yōu)選地以水性溶液或混懸液形式體外應(yīng)用和經(jīng)腸或胃腸外、優(yōu)選口服途徑體內(nèi)應(yīng)用，例如以混懸液或水溶液的形式或者以固體膠囊制劑的形式體內(nèi)應(yīng)用。體外應(yīng)用的劑量可以為約10-5摩爾至10-9摩爾濃度。根據(jù)施用途徑的不同，體內(nèi)應(yīng)用的劑量可以為約0.1至100mg/kg。
本發(fā)明的化合物用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的抗關(guān)節(jié)炎功效可以用模型、例如之前所述的(R.E.Esser等人，J.Rheumatology 1993，20，1176)大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎模型或與該模型類似的模型來確定。本發(fā)明的化合物用于治療骨關(guān)節(jié)炎的功效可以用模型、例如之前所述的(Colombo等人，Arth.Rheum.1993，26，875-886)兔部分外側(cè)半月板切除術(shù)模型或與該模型類似的模型來確定。所述化合物在模型中的功效可以如之前所述的那樣(O′Byrne等人，Inflamm.Res.1995，44，S177-S118)用組織學(xué)評分法進(jìn)行定量。
本發(fā)明還涉及在哺乳動物中使用本發(fā)明的化合物和它們可藥用的鹽或其藥物組合物用于抑制組織蛋白酶S和用于治療組織蛋白酶S依賴性疾患、例如本文所述的組織蛋白酶S依賴性疾患、例如炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的方法。
在一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物中治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和炎癥(以及上述其它疾病)的方法，其包括給需要其的哺乳動物施用相應(yīng)有效量的本發(fā)明的化合物。
在一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明的方法提供式I的化合物。
本發(fā)明的可用于治療組織蛋白酶S依賴性疾患的方法優(yōu)選地使用具有小于10μM組織蛋白酶S抑制常數(shù)的化合物。更優(yōu)選地，本發(fā)明的可用于治療組織蛋白酶S依賴性疾患的方法使用具有小于1.0μM組織蛋白酶S抑制常數(shù)的化合物。最優(yōu)選地，本發(fā)明的可用于治療組織蛋白酶S依賴性疾患的方法使用具有小于0.1μM組織蛋白酶S抑制常數(shù)的化合物。
此外，本發(fā)明還涉及在哺乳動物中選擇性地抑制組織蛋白酶S活性的方法，其包括給需要其的哺乳動物施用抑制組織蛋白酶S有效量的本發(fā)明的化合物。在一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明的方法使用在存在組織蛋白酶同工酶如組織蛋白酶A、B、C、D、E、F、G、H、K、L、M、O、P、Q、R、V、W和X的情況下選擇性地抑制組織蛋白酶S的化合物。在一個更優(yōu)選的方面，本發(fā)明的方法使用在存在組織蛋白酶K、L、B或其組合的情況下選擇性地抑制組織蛋白酶S的化合物。
在一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明的方法使用的化合物在存在組織蛋白酶同工酶的情況下選擇性地抑制組織蛋白酶S，具有比其組織蛋白酶S抑制常數(shù)大至少10倍的組織蛋白酶同工酶抑制常數(shù)。在一個更優(yōu)選的方面，在存在組織蛋白酶同工酶的情況下選擇性地抑制組織蛋白酶S的本發(fā)明的化合物具有比其組織蛋白酶S抑制常數(shù)大至少100倍的組織蛋白酶同工酶抑制常數(shù)。在一個最優(yōu)選的方面，在存在組織蛋白酶同工酶的情況下選擇性地抑制組織蛋白酶S的本發(fā)明的化合物具有比其組織蛋白酶S抑制常數(shù)大至少1000倍的組織蛋白酶同工酶抑制常數(shù)。
VI.實施例A.化合物通用方法。說明為無水的所有溶劑均是從生產(chǎn)商處購得的并且是以其獲得時的形式被使用的。所有其它購得的試劑均是以收到時的形式被使用的。除非另外說明，否則所有反應(yīng)均在正氮氣壓下進(jìn)行。硅膠色譜是使用預(yù)填充柱和可進(jìn)行線性溶劑梯度洗脫和自動級分收集的儀器來進(jìn)行的。1HNMR光譜數(shù)據(jù)如下進(jìn)行報告以δ刻度為基礎(chǔ)的化學(xué)位移(使用殘留的質(zhì)子(protio)溶劑作為內(nèi)標(biāo))、多重性(s＝單峰，d＝雙峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰)、積分和以赫茲為單位的偶聯(lián)常數(shù)。13C光譜是以APT實驗形式進(jìn)行記錄的并且以ppm為單位進(jìn)行報告，用殘余溶劑作為內(nèi)標(biāo)。參考例1.(S)-2-(4-甲氧基-苯基氨基)-1-甲基乙基胺的合成步驟A(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-丙醛的制備。在配有磁力攪拌棒的100mL圓底燒瓶中將(S)-(-)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-丙醇(523mg，2.98mmol，1.0eq)溶解在45mL二氯甲烷中。向該澄清的均勻溶液中，一次性加入Dess-Martin過碘烷(1.523g，3.591mmol，1.2eq)，將渾濁的白色反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。用薄層色譜法監(jiān)測反應(yīng)直至反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物用100mL乙酸乙酯稀釋。將亞硫酸氫鈉溶液(2M，20mL)加入到反應(yīng)混合物中，分離有機層。用3×30mL EtOAc洗滌水層。將合并的有機層用50mL 1M NaOH洗滌，隨后用飽和NaCl(30mL)洗滌并用MgSO4干燥。過濾并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到所需的產(chǎn)物，為黃色油狀物(475mg，92％產(chǎn)率，Rt＝0.63，1∶1己烷/乙酸乙酯)。
步驟B[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-(1S)-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的制備。在配有磁力攪拌棒的100mL圓底燒瓶中，將(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-丙醛(473mg，2.74mmol)和對甲氧基苯胺(1.031g，8.371mmol，3.0eq)溶解在45mL 0℃的MeOH中。任選地，可以通過注射器加入乙酸(469μL，8.21mmol，3.0eq)以促進(jìn)反應(yīng)。向攪拌著的深色溶液中加入氰基硼氫化鈉(326mg，5.82mmol，1.89eq)。觀察到氣體放出和顏色消失。在攪拌下使反應(yīng)歷經(jīng)30分鐘緩慢升溫至室溫，通過LC/MS監(jiān)測反應(yīng)。在反應(yīng)完全時，用1M NaOH淬滅混合物，用3×50mL乙酸乙酯萃取。將得到的有機物用50mL飽和NaHCO3、40mL飽和NaCl洗滌，用MgSO4干燥。蒸發(fā)乙酸乙酯，得到728mg棕色油狀物。通過自動化ISCO色譜法進(jìn)行純化，得到澄清油狀物形式的[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-(1S)-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(583mg，2.079mmol，76％產(chǎn)率)。HPLC-MSC15H24N2O3(M+H+)的計算值281.2，實測值281.5。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.21(d，6H，J＝6.6Hz)，1.47(s，9H)，3.05(dd，1H，J＝12.2，7.3Hz)，3.13(dd，1H，J＝12.2，4.6Hz)，3.76(s，3H)，3.93(寬s，1H)，4.62(寬s，1H)，6.60(d，2H，J＝6.8Hz)，6.80(2H，d，J＝6.8Hz)。
步驟C在配有磁力攪拌棒的25mL圓底燒瓶中，在室溫下，將[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-(1S)-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(383mg，1.37mmol)加入10mL三氟乙酸溶液(10v/v％的二氯甲烷溶液)中。5分鐘后反應(yīng)變成深紫/黑色。將反應(yīng)在室溫下攪拌至通過HPLC/MS判斷反應(yīng)完全。蒸發(fā)除去溶劑，得到2-(4-甲氧基-苯基氨基)-(1S)-甲基-乙基-銨；三氟-乙酸鹽，為棕色油狀物(394mg，1.34mmol，98％產(chǎn)率)，將其直接用于下一步反應(yīng)。HPLC-MSC10H16N20O(M+H+)的計算值181.1，實測值181.5。參考例2.(R)-3-芐氧基-N1-(4-甲氧基-苯基)-丙烷-1，2-二胺步驟A將N-Boc-OBn-絲氨酸(750mg，2.54mmol)、對甲氧基苯胺(344mg，2.79mmol)和HOBt(377mg，2.79mmol)放入一個50mL圓底燒瓶中并用CH2Cl2(6mL)進(jìn)行處理。然后，將該反應(yīng)用EDCI(535mg，2.79mmol)處理并攪拌2小時。然后，用乙酸乙酯對該反應(yīng)進(jìn)行稀釋并用水萃取兩次，用1M HCl萃取兩次，用1M NaOH萃取兩次。然后，將有機物用MgSO4干燥并除去溶劑，得到450mg(44％)白色固體1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.49(s，9H)，3.63-3.72(m，1H)，3.81(s，3H)，4.00-4.08(m，1H)，4.47-4.50(m，1H)，4.55-4.70(m，2H)，5.45-5.60(m，1H)，6.87(d，2H，J＝8.8)，7.30-7.41(m，7H)，8.20-8.33(m，1H)；HPLC-MSC22H28N2O5(M+H+)的計算值401.2，實測值401.4。
步驟B將得自步驟A的產(chǎn)物(400mg，1.00mmol)加入到冰冷卻的硼烷在THF中的溶液(1M)中。除去冷卻浴并將反應(yīng)攪拌24小時，這時用5％NaHSO4淬滅過量的試劑。將反應(yīng)用乙酸乙酯稀釋并用1M NaOH萃取兩次。將有機物用MgSO4干燥并除去溶劑。所得的殘余物含有失去了Boc基團(tuán)的物質(zhì)和一些仍然具有Boc基團(tuán)的物質(zhì)(通過HPLC-MS證明)。將該油狀物用MeOH(2mL)和4M HCl(2mL)處理并攪拌3小時。然后，除去溶劑并將反應(yīng)在乙酸乙酯和1M NaOH之間進(jìn)行分配。將水相再用乙酸乙酯萃取兩次，將合并的有機物用MgSO4干燥并除去溶劑。
參考例3.(S)-N1-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烷-1，2-二胺的合成步驟A(S)-2-(芐基羰基氨基)-丙醛將(S)-2-(芐基羰基氨基)-丙醇(5g，23.9mmol)溶解在CH2Cl2(200mL)中并用Dess-Martin過碘烷(12.26g，1.1eq)處理。將該混合物攪拌2小時，然后用硫代硫酸鈉淬滅，在真空下除去溶劑。然后，將殘余物在氫氧化鈉(1M，500mL)和乙酸乙酯(500mL)之間進(jìn)行分離。將有機物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并在真空下蒸發(fā)，得到澄清的油狀物，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步。
步驟B[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-氨基甲酸芐酯將(S)-2-(芐基羰基氨基)-丙醛溶解在甲醇(300mL)中。向其中加入乙酸(4mL，2.9eq)，用4-三氟甲氧基苯胺(9.6mL，3eq)對該混合物進(jìn)行處理并將其攪拌15分鐘，然后，在有一些泡騰的情況下向其中加入氰基硼氫化鈉(4.36g，2.9eq)。將該混合物攪拌3小時，然后在真空下除去溶劑。然后將其在鹽酸(1M，500mL×2)和乙酸乙酯(500mL)之間進(jìn)行分離。將有機物用碳酸氫鈉(500mL)、鹽水(500mL)洗滌，干燥(MgSO4)并在真空下蒸發(fā)，得到澄清的油狀物，通過硅膠色譜法對其進(jìn)行純化，用0-100％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行梯度洗脫。
步驟C(S)-N1-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烷-1，2-二胺將[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-氨基甲酸芐酯(23.9mmol)溶解在乙醇(200mL)中，然后將其置于氮氣下。加入10％披鈀炭(0.5g)并將該混合物在氫氣(大氣壓)下攪拌過夜。當(dāng)反應(yīng)完全時，將混合物用硅藻土過濾。將硅藻土用乙醇(5×50mL)洗滌，然后真空蒸發(fā)，得到棕色油狀物(4.03g，17.21mmol，3步的產(chǎn)率為72％)。
參考例4.2，2-二甲基-5-氟二氫吲哚的合成步驟A用cryocool儀器將N-Boc-4-氟苯胺(9.02g，42.7mmol)在THF(112mL)中的溶液冷卻至-60℃。通過滴加1.7M t-BuLi的戊烷溶液(63mL，106.7mmol)對該溶液進(jìn)行處理。在消耗掉第一當(dāng)量堿后，形成黃色溶液。使反應(yīng)升溫至-20℃并將其在該溫度下攪拌2.5小時。然后，通過滴加甲代烯丙基溴(5.67g，42.7mmol)在THF(35mL)中的溶液對該反應(yīng)進(jìn)行處理并將其在-20℃下再攪拌1.5小時。然后，通過加入水將反應(yīng)淬滅。在達(dá)到室溫后，將反應(yīng)用乙酸乙酯處理并用水和鹽水萃取，用MgSO4干燥并過濾。然后除去溶劑，將殘余物在硅膠上純化，用0-25％乙酸乙酯的己烷溶液進(jìn)行梯度洗脫，得到11.3g(80％產(chǎn)率)[4-氟-2-(2-甲基-烯丙基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯，為白色固體；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.50(s，9H)，1.72(s，3H)，3.28(s，2H)，4.71(s，1H)，4.92(s，1H)，6.32-6.50(m，1H)，6.86(dd，1H，J1＝3.0，J2＝9.1)，6.93(ddd，1H，J1＝3.0，J2＝8.5，J3＝11.5)，7.65-7.82(m，1H)；HPLC-MSC15H20FNO2(M+H+-tBu)的計算值210.1，實測值210.3。
步驟B將[4-氟-2-(2-甲基-烯丙基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯的樣品(1.10g，4.14mmol)用茴香醚(5mL)、二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(5mL)處理并攪拌4小時。除去溶劑并用甲磺酸(3mL)將反應(yīng)轉(zhuǎn)移到微波反應(yīng)小瓶中。將反應(yīng)加熱至170℃達(dá)10分鐘。將反應(yīng)冷卻至室溫并將其淬滅到過量的進(jìn)行著攪拌的1M NaOH中。將水相用乙酸乙酯萃取兩次，將合并的有機物用MgSO4干燥并過濾。將所得的油狀物在硅膠上純化，用0-70％叔丁基乙基醚和己烷進(jìn)行梯度洗脫，得到450mg(66％產(chǎn)率)的2，2-二甲基-5-氟二氫吲哚；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.08(s，6H)，2.58(s，2H)，6.24(dd，1H，J1＝4.4，J2＝8.4)，6.43-6.48(m，1H)，6.53-6.56(m，1H)；HPLC-MSC10H12FN(M+H+)的計算值166.1，實測值166.4。
參考例5.3，3-二甲基-5-氟二氫吲哚的合成根據(jù)S.Coulton等，WO9925709中所述的方法來進(jìn)行合成，對其進(jìn)行了調(diào)整。將N-(4-氟-苯基)-N-(2-甲基-烯丙基)-乙酰胺(5g，24.12mmol)加入到含有三氯化鋁(7g，52.4mmol)的微波管中。將該管蓋上蓋并在微波下加熱至150℃達(dá)20分鐘。用水和乙酸乙酯對該漿液進(jìn)行后處理，將有機層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌3次進(jìn)行萃取并將有機層用硫酸鎂干燥。然后，將溶液過濾并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，以定量產(chǎn)率得到純的1-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙酮。通過將全部5g產(chǎn)物混懸在20mL 6M HCl中并在微波中加熱至200℃達(dá)10分鐘將其轉(zhuǎn)化成游離二氫吲哚。冷卻后，所得的5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-1H-吲哚以定量產(chǎn)率以鹽酸鹽形式析出結(jié)晶。該物質(zhì)與之前所報道的化合物完全相同。
參考例6.(S)-[1-環(huán)丙基-2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙基]-氨基甲酸芐酯的合成步驟A(S)-環(huán)丙基甘氨酸是根據(jù)經(jīng)調(diào)整的D.J.Bayston等，US6,191,306中所報道的方法制備的。將(R)-苯乙基-(S)-環(huán)丙基甘氨酸(16.8g，76.7mmol)的樣品用THF(200mL)、水(100mL)和10％Pd/C(4.76g)處理。向進(jìn)行著攪拌的混合物中加入甲酸(17mL)并將反應(yīng)攪拌過夜。然后，通過用硅藻土墊過濾除去催化劑并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。將該物質(zhì)與甲醇一起共蒸發(fā)數(shù)次并在真空下干燥，得到4.75g(54％產(chǎn)率)所需物質(zhì)，為固體，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。
將以上步驟所得的物質(zhì)(4.75g，41mmol)溶解在130mL 1N NaOH中并在劇烈攪拌下用氯甲酸芐酯(5.92g，49.5mmol)處理。將反應(yīng)攪拌過夜，然后用二氯甲烷萃取兩次。棄去有機物，將水相用濃HCl酸化并用二氯甲烷萃取三次。將合并的有機物用MgSO4干燥并除去溶劑，得到7.38g(72％收率)(S)-芐氧基羰基氨基-環(huán)丙基-乙酸，為白色固體。
步驟B將(S)-芐氧基羰基氨基-環(huán)丙基-乙酸(3.2g，12.8mmol)在THF(20mL)中的溶液在冰/水浴中進(jìn)行冷卻并用1M BH3在THF中的溶液(16.7mL，16.7mmol)處理。將反應(yīng)攪拌4小時，然后用1M HCl處理，直至停止冒泡。將反應(yīng)攪拌過夜，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機溶劑。將殘余物用乙酸乙酯處理并將其轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。棄去水相，將有機物用1M NaOH洗滌兩次，用MgSO4干燥并除去溶劑。將殘余物在硅膠上純化，用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液進(jìn)行梯度洗脫，得到1.5g(50％產(chǎn)率)(S)-(1-環(huán)丙基-2-羥基-乙基)-氨基甲酸芐酯，為白色固體；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.26-0.37(m，1H)，0.34-0.44(m，1H)，0.47-0.61(m，2H)，0.83-0.94(m，1H)，2.95-3.04(m，1H)，3.70(dd，1H，J1＝5.8，J2＝11.1)，3.79-3.88(m，1H)，5.00-5.12(m，1H)，5.10(s，2H)，7.29-7.31(m，5H)；HPLC-MSC13H17NO3(M+H+)的計算值236.1，實測值236.3。
步驟C用與參考例3類似的方式以67％的產(chǎn)率制得(S)-[1-環(huán)丙基-2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙基]-氨基甲酸芐酯，不同的是用得自以上步驟的醇和1當(dāng)量3，3-二甲基-5-氟二氫吲哚(WO 9925709)作為偶聯(lián)伴侶；HPLC-MSC23H27FN2O2(M+H+)的計算值383.2，實測值383.4。
參考例7.5-氟-3，3-螺環(huán)丙基-二氫吲哚的合成步驟A將5-氟靛紅(5g，30.2mmol)在DMF(60mL)中的溶液在冰/水浴中進(jìn)行冷卻并通過分批加入氫化鈉(1.44g，60.6mmol)進(jìn)行處理。在加入最后一份后將反應(yīng)攪拌15分鐘，然后用對甲氧基芐基氯(5.32g，45.3mmol)處理并攪拌1小時。然后，通過緩慢加入過量的甲醇將反應(yīng)淬滅。在停止冒泡后，將反應(yīng)傾入到水(100mL)中，用乙酸乙酯萃取兩次。將有機物合并，用MgSO4干燥并除去溶劑。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液進(jìn)行梯度洗脫，得到7.1g(82％)5-氟-1-(4-甲氧基-芐基)-1H-吲哚-2，3-二酮；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.79(s，3H)，4.86(s，2H)，6.75(dd，1H，J1＝3.6，J2＝8.6)，6.84-6.90(m，2H)，7.19(ddd，1H，J1＝J2＝8.6，J3＝3.6)，7.22-7.27(m，1H)，7.26-7.3 1(m，2H)；HPLC-MSC16H12FNO3(M+H+)的計算值286.1，實測值286.3。
步驟B將5-氟-1-(4-甲氧基-芐基)-1H-吲哚-2，3二酮(7.1g，24.9mmol)在水合肼(35mL)和乙醇(15mL)中的溶液回流過夜，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機物用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液進(jìn)行梯度洗脫，得到6.1g(90％)5-氟-1-(4-甲氧基-芐基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.59(s，2H)，3.77(s，3H)，4.83(s，2H)，6.63(dd，1H，J1＝4.2，J2＝8.6)，6.82-6.91(m，3H)，6.96-7.01(m，1H)，7.19-7.23(m，1H)，7.27-7.31(m，1H)；HPLC-MSC16H14FNO2(M+H+)的計算值272.1，實測值272.3。
步驟C將5-氟-1-(4-甲氧基-芐基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(6.12g，22.6mmol)在DMF(65mL)中的溶液在冰/水浴中進(jìn)行冷卻并通過分批加入二溴乙烷(6.35g，33.8mmol)、然后分批加入氫化鈉(1.09g，45mmol)進(jìn)行處理。在0℃下攪拌1小時后，將反應(yīng)冷卻至-78℃并用過量甲醇處理。在停止冒泡后，將反應(yīng)傾入到水(100mL)中并用乙酸乙酯萃取兩次。將有機物合并，用Na2SO4干燥并除去溶劑。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液進(jìn)行梯度洗脫，得到4.1g(61％)5-氟-1-(4-甲氧基-芐基)-螺環(huán)丙基羥吲哚；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.54(dd，2H，J1＝4.0，J2＝7.8)，1.83(dd，2H，J1＝4.3，J2＝8.1)，3.77(s，3H)，4.91(s，2H)，6.57(dd，1H，J1＝2.5，J2＝8.0)，6.69(dd，1H，J1＝4.2，J2＝8.5)，6.81(dd，1H，J1＝2.5，J2＝9.3)，6.83-6.87(m，2H)，7.22-7.25(m，2H)；HPLC-MSC18H16FNO2(M+H+)的計算值298.1，實測值298.3。
步驟D將5-氟-1-(4-甲氧基-芐基)-螺環(huán)丙基羥吲哚(3.38g，11.4mmol)在TFA(20mL)中的溶液在60℃下攪拌過夜。然后除去溶劑，將反應(yīng)用乙酸乙酯稀釋并用飽和NaHCO3水溶液洗滌至洗液為中性。然后，將有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并除去溶劑。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液進(jìn)行梯度洗脫，得到1.94g(96％)5-氟-螺環(huán)丙基羥吲哚；1H NMR(MeOD，400MHz)δ1.76-1.86(m，4H)，6.91-6.94(m，1H)，7.07-7.11(m，2H)；HPLC-MSC10H8FNO(M+H+)的計算值178.2，實測值178.3。
步驟E將5-氟-螺環(huán)丙基羥吲哚的樣品(172mg，97μmol)在冰/水浴中進(jìn)行冷卻并用1.0M LAH溶液(1.94mL，1.9mmol)處理。將反應(yīng)在室溫下攪拌15分鐘，然后在50℃下攪拌3小時，最后用冰/水浴冷卻回去。將反應(yīng)用1M NaOH(1.9mL)、然后用水(1.9mL)處理。將反應(yīng)用硅藻土過濾并用MgSO4干燥。過濾后，除去溶劑，將5-氟-螺環(huán)丙基二氫吲哚粗品物質(zhì)不經(jīng)純化直接使用。
此外，在(1)Jackson，A.H.等，Tetrahedron(1968)，24(1)，403-13；(2)Jansen，A.B.A.等，Tetrahedron(1965)，21(6)，1327-31；(3)Bermudez，J.等，J.Med.Chem.(1990)，33(7)，1929-32；(4)Nishio，T.等，Helv.Chim.Acta(1990)，73(6)，1719-23；(5)Nishio，T.等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1(1991)，(1)，141-3；(6)Kucerovy，A.等，Synth.Commun.(1992)，22(5)，729-33；(7)Kato，M.等，Chem.Pharm.Bull.(1995)，43(8)，1351-7中還對其它3，3-螺-環(huán)烷基二氫吲哚的合成進(jìn)行了描述。
參考例8.2，2，5-三氟二氫吲哚的合成步驟A在惰性氣氛下，歷經(jīng)15分鐘將在干燥DMF中的溶液形式的5-氟-1H-吲哚-2，3二酮(956mg，5.79mmol，1eq)滴加到攪拌著的氫化鈉(278mg，11.6mmol，2eq)在干燥DMF中的漿液中，進(jìn)行足夠的壓力釋放以適應(yīng)H2氣體放出。將所得的混合物攪拌1小時，通過注射器向反應(yīng)中加入對甲氧基芐基氯。然后，將溶液攪拌約2小時，通過加入水、然后萃取到乙酸乙酯中對其進(jìn)行后處理。將有機層用水洗滌兩次，然后用MgSO4干燥。通過柱色譜法進(jìn)行純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫，得到5-氟-1-(4-甲氧基-芐基)-1H-吲哚-2，3-二酮，為紅色固體(1.3g，80％產(chǎn)率)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.3-7.24(m，3H)，7.20(td，J＝8.7，2.7Hz，1H)，6.9-6.86(m，2H)，6.76(dd，J＝8.6，3.6Hz，1H)，3.81(s，2H)，3.78(s，3H)。LC/MS＝286.1(M+1)。
步驟B將得自步驟A的產(chǎn)物(200mg，0.701mmol，1eq)溶解在10mL干燥DCM中并將其置于惰性氣氛下。通過注射器加入DAST(339mg，2.103mmol，3eq)并將反應(yīng)攪拌過夜。通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液對反應(yīng)進(jìn)行后處理，將有機層用MgSO4干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干。將所得的粗品物質(zhì)通過快速色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷作為溶劑系統(tǒng)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.3-7.28(m，1H)，7.22(d，J＝8.7Hz，2H)，7.09(td，J＝8.7，1.3Hz，1H)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H)，6.73(m，1H)，4.83(s，2H)，3.79(s，3H)。LC/MS＝308.1(M+1)。
步驟C將得自步驟B的產(chǎn)物(1.178g，3.83mmol，1eq)溶解在75mL干燥THF中并將其置于惰性氣氛下。在-78℃下，在正N2壓下向其中加入固體形式的LiAlH4(291mg，7.66mmol，2eq)。將反應(yīng)在該溫度下攪拌30分鐘，然后使其歷經(jīng)6小時升溫至室溫。通過滴加水、然后加入4當(dāng)量KOH水溶液對該反應(yīng)進(jìn)行后處理。將該漿液用500mL水稀釋并用2×200mL乙酸乙酯萃取。將有機層合并，用MgSO4干燥，過濾并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干。將所得的粗品物質(zhì)通過快速色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷作為溶劑系統(tǒng)，得到320mg純物質(zhì)(28％)。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)7.21(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(dd，J＝8.2，1.3Hz，1H)，6.89(m，1H)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H)，6.77(dd，J＝8.6，4.3Hz，1H)，4.83(s，2H)，3.73(s，3H)，3.12(s，2H)。LC/MS＝294.1(M+1)。
步驟D將得自步驟C的產(chǎn)物(50mg，0.1704mmol，1eq)用1mL TFA吸收。將該溶液置于微波管中，密封，加熱至175℃達(dá)5分鐘。將所得的黑色溶液用飽和碳酸氫鈉中和并用2×50mL乙酸乙酯萃取。將有機層用MgSO4干燥，過濾并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干。將所得的固體溶解在50∶50的DMSO/MeOH混合物中并通過制備HPLC純化。得到23.8mg白色固體(81％)。1H NMR(DMSO D6)δ(ppm)10.41(s，1H)，7.13(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.01(td，J＝8.6，2.7Hz，1H)，6.8(dd，J＝8.5，4.5Hz，1H)，3.5(s，2H)。
實施例1.嗎啉-4-甲酸(S)-2-環(huán)己基-1-[2-(5-氟-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙基氨基甲?；鵠-乙酯 向在0℃下的、攪拌著的L-環(huán)己基丙氨酸(4.00g，23.4mmol)在0.5MH2SO4(120mL)中的混懸液中緩慢滴加NaNO2水溶液(12.1g，在40mL H2O中)。大約1小時后滴加完成，這時使溶液升溫至室溫。16小時后，將反應(yīng)混合物用乙醚(3×100mL)萃取，將合并的有機萃取物用1M NaHSO4(1×200mL)和鹽水(1×100mL)洗滌，然后用無水Na2SO4干燥。在真空下除去溶劑，將粗產(chǎn)物用Et2O/戊烷(10mL/100mL)重結(jié)晶，得到2.1g(52％產(chǎn)率)(S)-環(huán)己基乳酸，為細(xì)的白色針狀物。
向攪拌著的(S)-環(huán)己基乳酸(558mg，3.42mmol)在CH2Cl2中的混懸液中加入2-(5-氟-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙基胺(616mg，3.42mmol)、HATU(1.429g，3.76mmol)和DIEA(1.79mL，10.3mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌數(shù)小時，直到通過LCMS顯示原料消失。加入乙酸乙酯(100mL)，將溶液用1M NaHSO4(2×100mL)、飽和NaHCO3水溶液(2×100mL)和鹽水(1×100mL)洗滌。在真空下除去溶劑，將粗品物質(zhì)通過硅膠色譜法(己烷/EtOAc)純化，得到320mg 3-環(huán)己基-N-[2-(5-氟-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙基]-2-(S)-羥基-丙酰胺，為白色粉末。
向攪拌著的3-環(huán)己基-N-[2-(5-氟-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙基]-2-(S)-羥基-丙酰胺(263mg，0.79mmol)在CH2Cl2(2.0mL)中的溶液中加入吡啶(0.1mL)和氯甲酸4-硝基苯酯(202mg，1.01mmol)。將反應(yīng)在室溫下攪拌過夜，這時通過LCMS顯示原料已經(jīng)消失。將粗品物質(zhì)通過硅膠色譜法純化，得到相應(yīng)的混合碳酸酯，為白色粉末。
將得到的碳酸酯(50mg，0.094mmol)溶解在CH2Cl2(1.0mL)中，加入過量嗎啉(0.1mL)，將反應(yīng)在室溫下攪拌數(shù)小時，直到通過LCMS顯示原料已經(jīng)消失。在真空下除去溶劑，將粗品物質(zhì)通過反相HPLC純化。
HPLC-MSC24H34FN3O4(M+H+)的計算值448.25，實測值448.5。
實施例2.嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)己基-1-(S)-[2-(5-氟-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺 根據(jù)實施例4中所述的方法以2-(5-氟-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙基胺為原料合成了標(biāo)題化合物。
HPLC-MSC24H35FN4O3(M+H+)的計算值447.27，實測值447.5。
實施例3.嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)己基-1-(S)-[2-(4-氟-苯基氨基)-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺
根據(jù)實施例中所述的方法以N1-(4-氟苯基)-乙烷-1，2-二胺為原料合成了標(biāo)題化合物。
HPLC-MSC22H33FN4O3(M+H+)的計算值421.25，實測值421.5。
實施例4.嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)己基-1-(S)-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 步驟A將醛官能化的聚苯乙烯樹脂(“Pal-樹脂”，16.76g；@1.05mmol/g，17.6mmol)在DMF(50mL)中膨脹10分鐘。加入在DMF(150mL)中的N1-(4-甲氧基-苯基)-乙烷-1，2-二胺(5.85g，35mmol，按照流程圖1制備)，隨后加入乙酸(8.1mL，8eq)，將混合物在室溫攪拌1小時。然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(11.2g，52.8mmol eq.)，將混合物在室溫下振搖16小時。然后將還原性氨基化的樹脂過濾并洗滌(DMF×3，甲醇/二氯甲烷的等量混合物×4，乙腈×3)。
步驟B將樹脂(17.6mmol)在二甲基甲酰胺(50mL)中膨脹，加入Fmoc-CHA-OH(20.45g，3eq)、HOBt(8.08g，3eq)和DIC(4.58mL，3eq)的溶液。將混合物振搖3小時，然后洗滌(二甲基甲酰胺×3，甲醇/二氯甲烷的等量混合物×4，乙腈×3)。
終產(chǎn)物的合成在Argonaut Quest 210上進(jìn)行，其帶有自動化洗滌模塊可自動完成洗滌。
步驟CFmoc脫保護(hù)將樹脂(250mg，0.163mmol)稱重放入反應(yīng)容器中，隨后放入攪拌棒，然后用在二甲基甲酰胺中的哌啶(4mL 20％的溶液)處理，將混合物攪拌1小時。然后洗滌樹脂(3×二甲基甲酰胺，3×二氯甲烷)。
步驟D脲的形成將溶解在二氯甲烷(10mL)中的嗎啉甲酰氯(3eq，0.490mmol)的溶液加入到樹脂(0.163mmol)中。加入DIEA(3eq，0.490mmol)，將反應(yīng)攪拌3小時，然后用二甲基甲酰胺洗滌4次，用二氯甲烷洗滌4次，然后用氮氣干燥。
步驟E裂解將樹脂用三氟乙酸、二氯甲烷和水的混合物(45∶45∶10，10mL)處理。將其攪拌1小時，然后再次處理，攪拌5分鐘，然后再洗滌一次，過濾到小瓶中。在真空下蒸發(fā)溶劑，然后用Waters質(zhì)譜指導(dǎo)的LCMS系統(tǒng)(7.5分鐘方法，梯度為含有0.35％三氟乙酸的10-90％乙腈/水)純化。然后對化合物進(jìn)行分析，然后通過冷凍干燥濃縮成固體。
HPLC-MSC23H36FN4O4(M+H+)的計算值433.27，實測值433.5。
實施例5.[2-(4-氟-苯基氨基)-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯 向在0℃下的、攪拌著的L-環(huán)己基丙氨酸(4.00g，23.4mmol)在0.5MH2SO4(120mL)中的混懸液中緩慢滴加NaNO2水溶液(12.1g，在40mL H2O中)。大約1小時后完成滴加，這時使溶液升溫至室溫。16小時后，將反應(yīng)混合物用乙醚(3×100mL)萃取，將合并的有機萃取物用1M NaHSO4(1×200mL)和鹽水(1×100mL)洗滌，然后用無水Na2SO4干燥。在真空下除去溶劑，將粗產(chǎn)物用Et2O/戊烷(10mL/100mL)重結(jié)晶，得到2.1g(52％產(chǎn)率)(S)-環(huán)己基乳酸，為細(xì)的白色針狀物。
向攪拌著的(S)-環(huán)己基乳酸(300mg，1.74mmol)、嗎啉(0.15mL，1.74mmol)和DIEA(0.91mL，5.23mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入HATU(728mmol，1.92mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。加入EtOAc(100mL)，將溶液用飽和NaHCO3(2×100mL)、鹽水(1×100mL)洗滌，用Na2SO4干燥，在真空下濃縮，得到相應(yīng)的酰胺，為無色油狀物，將其不經(jīng)純化直接使用。
將得到的酰胺(1.74mmol)溶解在吡啶(5mL)中，加入氯甲酸4-硝基苯酯(405mg，2.21mmol)。將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌4小時，這時通過LCMS顯示原料已經(jīng)消失。然后將反應(yīng)冷卻至室溫，加入EtOAC(100mL)，將有機層用1M NaHSO4洗滌，用Na2SO4干燥。將粗品物質(zhì)通過硅膠色譜法(己烷/EtOAc)純化，得到550mg碳酸硝基苯酯(兩步反應(yīng)的產(chǎn)率為78％)，為白色粉末。
向攪拌著的N1-(4-氟苯基)-乙烷-1，2-二胺·2HCl(110mg，0.48mmol)和DIEA(0.34mL，1.93mmol)在THF(2.0mL)中的混懸液中加入在最后一步中得到的碳酸硝基苯酯(196mg，0.48mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下進(jìn)行攪拌，18小時后，通過LCMS顯示原料已經(jīng)消失。蒸發(fā)溶劑，將粗品物質(zhì)通過硅膠色譜法(己烷/EtOAc)純化，隨后通過反相HPLC進(jìn)行第二次純化，得到實施例5的標(biāo)題化合物，為白色粉末(55mg，27％產(chǎn)率)。
HPLC-MSC22H32FN3O4(M+H+)的計算值422.24，實測值422.5。
實施例6.2-(R)-環(huán)己基甲基-N-[2-(4-氟-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺 將(R)-2-(環(huán)己基甲基)琥珀酸-1-甲酯(470mg，2.06mmol)(AcrosOrganics)用嗎啉(350mg，4.00mmol，2eq.)和HATU(745mg，2.26mmol)處理。將試劑溶解在干燥的二氯甲烷(5mL)中，用二異丙基乙基胺(1mL，5.741mmol)處理。將反應(yīng)攪拌過夜。通過LC/MS監(jiān)測反應(yīng)，將反應(yīng)直接通過制備型LC/MS純化。得到產(chǎn)物，為澄清的油狀物(460mg，1.54mmol，75％)。將得到的產(chǎn)物(460mg，1.54mmol)溶解在MeOH(10mL)和H2O(5mL)的2∶1混合物中，放在0℃的冰浴中。一次性加入氫氧化鋰(45mg，1.87mmol，1.2eq.)，攪拌8小時，緩慢升溫至23℃。反應(yīng)完全后，通過蒸發(fā)除去甲醇。加入乙酸乙酯(75mL)，將溶液用1M HCl(50mL)萃取。用2×75mL乙酸乙酯萃取水相，將合并的有機相用飽和碳酸氫鈉(50mL)和飽和氯化鈉(50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到220mg產(chǎn)物，為黃色油狀物(0.77mmol，50％產(chǎn)率)。將一部分得到的產(chǎn)物(220mg，0.77mmol)、N1-(4-氟-苯基)-乙烷-1，2-二胺(193mg，0.85mmol，1.1eq.根據(jù)流程圖1制備)和HATU(280mg，0.85mmol，1.1eq.)溶解在干燥的二氯甲烷(4mL)中，用二異丙基乙基胺(400μL，5.741mmol)處理。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，通過LC/MS監(jiān)測。將反應(yīng)混合物直接通過制備型LC/MS純化，得到56mg(0.10mmol，13％)標(biāo)題化合物，為白色固體1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.74-1.96(m，13H)，2.42-2.98(m，3H)，3.21-3.98(m，12H)，7.11-7.36(m，4H)；HPLC-MSC23H34FN3O3(M+H+)的計算值420.5，實測值420.5。
實施例7.[4-(R)-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-四氫-呋喃-3-(R)-基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯 步驟A1-(4-(R)-疊氮基-四氫-呋喃-3-(R)-基)-5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-1H-吲哚和1-(4-(R)-疊氮基-四氫-呋喃-3-(S)-基)-5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-1H-吲哚的合成將3-(R)-疊氮基-4-(R)-羥基四氫呋喃樣品(232mg，1.8mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，在冰/水浴終冷卻，用Dess-Martin過碘烷(917mg，2.2mmol)處理。使反應(yīng)升溫至室溫并攪拌1小時，這時TLC分析顯示反應(yīng)結(jié)束。然后將得到的酮溶液用5-氟-3，3-二甲基二氫吲哚(328mg，2.0mmol)和乙酸(148mg，2.7mmol)在甲醇(10mL)和THF(5mL)中的溶液處理。然后將反應(yīng)用氰基硼氫化鈉(170mg，2.7mmol)處理并攪拌過夜。然后在真空下除去揮發(fā)物，將反應(yīng)用乙酸乙酯吸收，用1M NaOH萃取。有機物用Na2SO4干燥，除去溶劑。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用0-50％乙酸乙酯的己烷溶液進(jìn)行線性梯度洗脫，得到155mg(31％)反式異構(gòu)體和50mg(10％)反式異構(gòu)體。
1-(4-(R)-疊氮基-四氫-呋喃-3-(R)-基)-5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-1H-吲哚1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.77(m，2H)，6.38(dd，J＝6.0，4.0Hz，1H)，4.31(m，1H)，4.09(dd，J＝10.0，5.8Hz，1H)，4.03(m，3H)，3.83(dd，J＝10.0，3.2Hz，1H)，3.45(d，J＝8.2Hz，1H)，3.26(d，J＝8.2Hz，1H)，1.32(s，3H)，1.31(s，3H)；HPLC-MSC14H17FN4O2(M+H+)的計算值277.3，實測值277.4。
1-(4-(R)-疊氮基-四氫-呋喃-3-(S)-基)-5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-1H-吲哚1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.77(m，2H)，6.44(dd，J＝8.5，4.0Hz，1H)，4.11(m，2H)，4.02(m，3H)，3.75(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，3.23(d，J＝8.3Hz，1H)，3.07(d，J＝8.4Hz，1H)，1.29(s，3H)，1.27(s，3H)；HPLC-MSC14H17FN4O2(M+H+)的計算值277.3，實測值277.4。
步驟B.將1-(4-(R)-疊氮基-四氫-呋喃-3-(R)-基)-5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-1H-吲哚樣品(55mg，0.20mmol)用甲醇(5mL)和PtO2(2.4mg，0.01mmol)處理。使氫氣流通過反應(yīng)冒泡5分鐘，將反應(yīng)在氫氣囊壓力下攪拌3小時。將反應(yīng)氣氛改變?yōu)榈獨?，通過一層硅藻土過濾反應(yīng)。除去溶劑，取出殘余物，將得到的物質(zhì)在高真空度下干燥1小時。然后將反應(yīng)用異丙醇(10mL)和(S)-碳酸1-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯4-硝基-苯酯(81mg，0.20mmol)和二異丙基乙基胺(38mg，0.3mmol)處理。將反應(yīng)在室溫下攪拌24小時，然后在60℃下攪拌4小時。然后在真空下除去揮發(fā)物，將反應(yīng)用乙酸乙酯吸收，用1M HCl萃取。將有機物用Na2SO4干燥，除去溶劑。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液進(jìn)行線性梯度洗脫，得到64mg(62％)所述物質(zhì)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，6.66(ddd，J＝8.9，8.9，2.7Hz，1H)，6.39(dd，J＝8.6，4.1Hz，1H)，5.08(dd，J＝10.3，3.0Hz，1H)，4.44(m，1H)，4.03(m，2H)，3.70(m，2H)，3.44-3.64(m，7H)，3.32(d，J＝6.6Hz，1H)，3.29(m，1H)，3.24(d，J＝8.4Hz，1H)，1.55(m，8H)，1.25-1.37(m，2H)，1.29(s，3H)，1.27(s，3H)，1.12(m，2H)，0.78-0.93(m，1H)；HPLC-MSC28H40FN3O5(M+H+)的計算值518.6，實測值518.6。
用類似的反應(yīng)次序?qū)?-(4-(R)-疊氮基-四氫-呋喃-3-(S)-基)-5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-1H-吲哚轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的[4-(S)-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-四氫-呋喃-3-(R)-基]-氨基甲酸(S)-1-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯。HPLC-MSC28H40FN3O5(M+H+)的計算值518.6，實測值518.6。
實施例8.2-(R)-環(huán)己基甲基-N-[2-(5-氟-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺 根據(jù)實施例6中所述的方法合成了標(biāo)題化合物，為灰白色固體。
HPLC-MSC26H38FN3O3(M+H+)的計算值460.3，實測值460.5。
實施例9.3-(R)-環(huán)己基甲基-N-[2-(4-氟-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺 步驟A將得自Acros Organics的(R)-2-(環(huán)己基甲基)琥珀酸-1-甲酯(211mg，0.93mmol)用(500μL，2.87mmol，3.1eq.)二異丙基乙基胺、HATU(360mg，1.096mmol，1.2eq.)和(N-(4-氟-苯基)-乙烷-1，2-二胺)(210mg，0.93mmol，1eq.)處理。將各試劑溶解在干燥的二氯甲烷(5mL)中。將反應(yīng)攪拌5小時，通過LC/MS監(jiān)測。除去揮發(fā)物，將反應(yīng)通過自動正相色譜法(0-100％乙酸乙酯得己烷溶液梯度)直接純化。得到(R)-2-環(huán)己基甲基-N-[2-(4-氟-苯基氨基)-乙基]-琥珀酰胺酸甲酯，為澄清的油狀物(220mg，0.60mmol，65％)。
步驟B將(R)-2-環(huán)己基甲基-N-[2-(4-氟-苯基氨基)-乙基]-琥珀酰胺酸甲酯(220mg，0.60mmol，1.0eq.)溶解在MeOH(4.5mL)和H2O(3mL)的混合物中，放在0℃的冰浴中。一次性加入氫氧化鋰(30mg，1.25mmol，2.1eq.)，攪拌8小時，緩慢升溫至23℃。通過LC/MS判斷反應(yīng)完全后，通過蒸發(fā)除去甲醇。向得到的溶液中加入乙酸乙酯(75mL)，用1M HCl(50mL)萃取。用2×75mL乙酸乙酯萃取水相，將合并的有機物用飽和碳酸氫鈉(50mL)和飽和氯化鈉(50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到183mg(R)-2-環(huán)己基甲基-N-[2-(4-氟-苯基氨基)-乙基]-琥珀酰胺酸，為黃色油狀物(0.52mmol，86％)，將其直接用于以下反應(yīng)。
步驟C將(R)-2-環(huán)已基甲基-N-[2-(4-氟-苯基氨基)-乙基]-琥珀酰胺酸(220mg，0.52mmol)用嗎啉(110μL，1.26mmol，2.4eq.)和HATU(238mg，0.72mmol，1.4eq.)處理。將各試劑溶解在干燥的二氯甲烷(4mL)中，用二異丙基乙基胺(315μL，1.81mmol，3.5eq.)處理。通過LC/MS判斷反應(yīng)完全，蒸發(fā)揮發(fā)物，將反應(yīng)用制備型LC/MS純化，得到131mg(0.25mmol，40％)灰白色固體。HPLC-MSC23H34FN3O3(M+H+)的計算值420.3，實測值420.5。
實施例10.[1-(R)-芐氧基甲基-2-(5-氟-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯
根據(jù)實施例5中所述的方法以1-(R)-芐氧基甲基-2(5-氟-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙基胺為原料合成了標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ7.35(m，5H)，6.78(m，1H)，6.66(m，1H)，6.42(m，1H)，5.28(m，1H)，4.52(m，2H)，3.99(m，1H)，3.60(m，11H)，3.43(m，1H)，3.14(m，2H)，2.87(m，2H)，1.80(m，1H)，1.67(m，5H)，1.42(m，2H)，1.18(m，3H)，0.92(m，2H)。HPLC-MSC32H42FN3O5(M+H+)的計算值568.31，實測值568.6。
實施例11.[2-(5-氟-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(R)-羥甲基-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯 將實施例10的標(biāo)題化合物(50mg，0.088mmol)溶解在最小量的甲醇(約1-2mL)中，加入催化量的10％Pd/C。將空氣從反應(yīng)容器中吹洗出來，通過氣囊引入H2氣。將反應(yīng)混合物在H2氣氛下攪拌數(shù)小時，此后通過LCMS監(jiān)測到原料已經(jīng)消失。過濾Pd/C，將粗品物質(zhì)通過反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(30mg，71％產(chǎn)率)。
1H-NMR(CD3OD)δ6.78(m，1H)，6.71(m，1H)，6.49(m，1H)，5.28(m，1H)，3.88(m，1H)，3.62(m，9H)，3.47(m，3H)，3.12(m，2H)，2.89(m，2H)，1.80(m，1H)，1.67(m，5H)，1.45(m，2H)，1.19(m，3H)，0.92(m，2H)。
HPLC-MSC25H36FN3O5(M+H+)的計算值478.26，實測值478.5。
實施例12.嗎啉-4-甲酸2-環(huán)己基-1-(S)-[2-(5-氟-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基氨基甲酰基]-乙酯
根據(jù)實施例1所述的方法以2-(5-氟-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基胺為原料合成了標(biāo)題化合物。
HPLC-MSC25H36FN3O4(M+H+)的計算值462.27，實測值462.2。
實施例13.2-(R)-環(huán)己基甲基-4-嗎啉-4-基-4-氧代-N-[2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-丁酰胺 根據(jù)實施例6中所述的方法合成了標(biāo)題化合物，為灰白色固體。
HPLC-MSC24H34F3N3O4(M+H+)的計算值486.3，實測值486.4。
實施例14.2-(R)-環(huán)己基甲基-N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺 根據(jù)實施例6中所述的方法合成了標(biāo)題化合物，為灰白色固體。
HPLC-MSC25H36F3N3O4(M+H+)的計算值500.3，實測值500.4。
實施例15.2-(R)-環(huán)戊基甲基-N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺
根據(jù)實施例21中所述的方法合成了標(biāo)題化合物，為淺棕色固體。
HPLC-MSC24H34F3N3O4(M+H+)的計算值486.3，實測值486.4。
實施例16.2-(R)-環(huán)戊基甲基-3-(R)-甲基-N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺 步驟A將4-(4-(S)-芐基-2-氧代-唑烷-3-基)-3-(R)-環(huán)戊基甲基-4-氧代-丁酸叔丁酯(620mg，1.49mmol，1.0eq.)溶解在THF(35mL)中，在0℃冰-水中冷卻。向反應(yīng)混合物中加入在水(7.5mL)中的過氧化氫(31w/w％)(654μL，5.97mmol，4.0eq.)和LiOH(72mg，2.98mmol，2.0eq.)。將反應(yīng)在0℃下進(jìn)行攪拌，通過LC/MS判斷反應(yīng)完全。向反應(yīng)中加入飽和亞硫酸鈉(18mL)和碳酸氫鈉(18mL)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)蒸發(fā)掉THF，用CH2Cl2(3×75mL)萃取水層，除去手性助劑。在0℃下將水層用6M HCl酸化至pH～1，用乙酸乙酯(4×75mL)萃取。將合并的有機萃取物用MgSO4干燥、過濾并蒸發(fā)，得到281mg(1.10mmol，73％)2-(R)-環(huán)戊基甲基-琥珀酸4-叔丁酯，為澄清的油狀物，將其直接用在步驟B中。HPLC-MSC14H24O4(M+Na+)的計算值279.3，實測值279.3。
步驟B將2-(R)-環(huán)戊基甲基-琥珀酸4-叔丁酯(138mg，0.54mmol，1.0eq.)溶解在干燥的THF(3mL)中，在丙酮/干冰浴中冷卻至-78℃。向反應(yīng)中加入二異丙基氨基鋰(2.0M，在THF中，600μL，1.20mmol，2.2eq.)，在-78℃下攪拌1小時。加入碘甲烷(40μL，0.65mmol，1.2eq.)，將反應(yīng)在-78℃下攪拌2小時。在-78℃下，加入MeOH(2mL)以淬滅反應(yīng)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去THF和MeOH，溶解在乙酸乙酯(30mL)中。用1M HCl(20mL)、飽和NaHCO3(20mL)和鹽水洗滌有機層。將有機層用硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)，得到130mg(0.51，96％)澄清的油狀物。由該反應(yīng)得到原料與所需產(chǎn)物2-(R)-環(huán)戊基甲基-3-(R)-甲基-琥珀酸4-叔丁酯的3∶1混合物。該物質(zhì)直接使用。
HPLC-MSC15H26O4(M+Na+)的計算值293.3，實測值293.3。
步驟C根據(jù)實施例21制備了3-(R)-環(huán)戊基甲基-2-(R)-甲基-N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-琥珀酰胺酸叔丁酯。分離產(chǎn)物，將其直接用在下一步反應(yīng)中。HPLC-MSC25H37F3N2O4(M+H+)的計算值487.3，實測值487.4。
步驟D根據(jù)實施例21制備了3-(R)-環(huán)戊基甲基-2-(R)-甲基-N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-琥珀酰胺酸。分離產(chǎn)物，將其直接用在下一步反應(yīng)中。HPLC-MSC21H29F3N2O4(M+H+)的計算值431.2，實測值431.4。
步驟E根據(jù)實施例21制備了標(biāo)題化合物2-(R)-環(huán)戊基甲基-3-(R)-甲基-N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺。通過質(zhì)譜指導(dǎo)的HPLC分離產(chǎn)物，在蒸發(fā)和冷凍干燥之后得到12mg白色固體(0.020mmol，3步的產(chǎn)率為3.6％)。HPLC-MSC25H36F3N3O4(M+H+)的計算值500.3，實測值500.5。
實施例17.嗎啉-4-甲酸{2-芐基硫基-1-(R)-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺 步驟A將2-(R)-氨基-3-芐基硫基-丙酸(1.21g，5.75mmol，1.0eq.)混懸在乙腈(18mL)和水(1.5mL)中，用Et3N處理，在23℃下攪拌20分鐘。通過注射器加入嗎啉甲酰氯，攪拌3小時，通過LC/MS監(jiān)測。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)用乙酸乙酯(150mL)稀釋，用1M HCl(50mL)、飽和NaHCO3(50mL)和鹽水萃取。將有機層用硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)，得到2.80g 3-(R)-芐基硫基-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸，為淺黃色油狀物，將其直接用在下一步中。HPLC-MSC15H20N2O4S(M+H+)的計算值325.1，實測值325.3。
步驟B在室溫下，將3-芐基硫基-2-(R)-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸(182mg，0.56mmol，1.2eq.)、得自流程圖1a的N1-(4-三氟甲氧基-苯基)-(S)-丙烷-1，2-二胺(110mg，0.47mmol，1.0eq.)和HATU(185mg，0.56mmol，1.2eq.)溶解在CH2Cl2(2mL)中。通過注射器加入DIPEA(245μL，1.41mmol，3.0eq.)，將得到的混合物通過LC/MS監(jiān)測至反應(yīng)完全。反應(yīng)完全后，蒸發(fā)溶劑，通過質(zhì)譜指導(dǎo)的HPLC直接純化，得到22mg(0.03mmol，5％)灰白色固體(單-TFA鹽)。HPLC-MSC25H31F3N4O4S(M+H+)的計算值541.2，實測值541.3。
實施例18.嗎啉-4-甲酸{1-(R)-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基氨基甲?；鵠-2-苯基甲磺?；?乙基}-酰胺 步驟A將3-芐基硫基-2-(R)-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸(780mg，2.41mmol，1.0eq.)溶解在CH2Cl2中，放在0℃冰-水浴中。一次性加入mCPBA(77％)(1.62g，7.22mmol，3eq.)，將其進(jìn)行攪拌，直至通過LC/MS監(jiān)測到反應(yīng)完全。用二甲硫(5mL)淬滅反應(yīng)，蒸發(fā)溶劑。通過質(zhì)譜指導(dǎo)的HPLC直接純化，得到2-(R)-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺?；?丙酸，為澄清的油狀物(73mg，0.21mmol，9％)。HPLC-MSC15H20N2O6S(M+H+)的計算值357.1，實測值357.3。
步驟B在室溫下，將2-(R)-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺?；?丙酸(73mg，0.21mmol，1.0eq.)、得自流程圖1a的N1-(4-三氟甲氧基-苯基)-(S)-丙烷-1，2-二胺(48mg，0.21mmol，1.0eq.)、EDC(59mg，0.31mmol，1.5eq.)和HOBT(38mg，0.25mmol，1.2eq.)溶解在CH2Cl2中。通過注射器加入N-甲基嗎啉(225μL，2.05mmol，10eq.)，通過LC/MS監(jiān)測反應(yīng)完全。蒸發(fā)溶劑，將反應(yīng)通過質(zhì)譜指導(dǎo)的HPLC純化，得到44mg(0.06mmol，31％)灰白色固體，為單-TFA鹽。HPLC-MSC25H31F3N4O6S(M+H+)的計算值573.2，實測值573.3。
實施例19.(R)-2-環(huán)己基甲基-N-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺 C24H37N3O4；HPLC-MS432.5(M+H+)。
實施例20.2-(R)-環(huán)己基甲基-4-嗎啉-4-基-4-氧代-N-{1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丁基}-丁酰胺 使用適當(dāng)?shù)亩酚妙愃朴趯嵤├?的方法合成了該化合物。
HPLC-MSC27H40F3N3O4(M+H+)的計算值528.3，實測值528.6。
實施例21.2-(R)-(2-環(huán)己基-乙基)-N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺 步驟A將4-環(huán)己基-丁酸(3.4g，20.0mmol，1.0eq.)溶解在干燥的CH2Cl2(10mL)中，在冰水浴中冷卻至0℃。加入幾滴DMF(～100μL)，然后通過注射器緩慢加入亞硫酰氯(2.07mL，20.0mmol，1eq.)。使反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑，將得到的4-環(huán)己基-丁酰氯不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用在步驟B中。
步驟B使用4-環(huán)己基-丁酰氯按照Evans，D.A.等，Tetrahedron 1988，44，5525中的描述進(jìn)行。分離(S)-4-芐基-3-(4-環(huán)己基-丁酰基)-唑烷-2-酮(5.65g，17.15mmol，88％)，為白色固體。HPLC-MSC20H27NO3(M+Na+)的計算值352.3，實測值352.1。
步驟C使用(S)-4-芐基-3-(4-環(huán)己基-丁酰基)-唑烷-2-酮按照Evans，D.A.等，J.Org.Chem.1999，64，6411中的描述進(jìn)行。分離得到澄清油狀物形式的3-(R)-(4-(S)-芐基-2-氧代-唑烷-3-羰基)-5-環(huán)己基-戊酸叔丁酯(2.5g，5.63mmol，84％)和＞20∶1的非對映體混合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.66-0.78(m，2H)，0.96-1.14(m，6H)，1.30(s，9H)，1.32-1.56(m，7H)，2.34(dd，1H，J＝16.8，4.0Hz)，2.61(dd，1H，J＝12.4，6.0Hz)，2.66(dd，1H，J＝16.8，10.4Hz)，3.21(dd，1H，J＝13.6，3.2Hz)，3.96-3.21(m，3H)，4.55(m，1H)，7.13-7.23(m，5H)。
步驟D將3-(R)(4-(S)-芐基-2-氧代-唑烷-3-羰基)-5-環(huán)己基-戊酸叔丁酯(2.01g，4.53mmol，1.0eq)用45∶50∶5的CH2Cl2∶TFA∶H2O溶液處理。通過LC/MS監(jiān)測反應(yīng)，1小時后反應(yīng)完全。蒸發(fā)溶液，得到定量產(chǎn)率的3-(R)-(4-(S)-芐基-2-氧代-唑烷-3-羰基)-5-環(huán)己基-戊酸，為黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.80-0.91(m，2H)，1.09-1.27(m，6H)，1.44-1.53(m，1H)，1.61-1.73(m，6H)，2.12(s，2H)，2.35(dd，1H，J＝17.2，4.0Hz)，2.49(dd，1H，J＝13.6，9.6Hz)，2.71(dd，1H，J＝17.6，10.8Hz)，3.03(dd，1H，J＝13.6，3.2Hz)，3.87-3.97(m，3H)，4.43(m，1H)，6.90-7.10(m，5H)。
步驟E將3-(R)-(4-(S)-芐基-2-氧代-唑烷-3-羰基)-5-環(huán)己基-戊酸(1.76g，4.53mmol，1.0eq.)溶解在DMF(10mL)中，用HATU(1.3g，5.0mmol，1.1eq.)、嗎啉(680μL，7.77mmol，1.7eq.)和DIPEA(870μL，5.0mmol，1.1eq.)處理。或者可以在反應(yīng)中再使用一當(dāng)量嗎啉，可以用CH2Cl2作為反應(yīng)溶劑。通過LC/MS監(jiān)測反應(yīng)。用乙酸乙酯(50mL)稀釋反應(yīng)混合物，用0.5MHCl(2×10mL)、飽和NaHCO3和鹽水萃取。將有機層用MgSO4干燥、過濾并蒸發(fā)。將粗品混合物直接用在步驟F中，或通過正相硅膠色譜法純化，用20-50％乙酸乙酯的己烷溶液進(jìn)行梯度洗脫，得到1-(4-(S)-芐基-2-氧代-唑烷-3-基)-2-(R)-(2-環(huán)己基-乙基)-4-嗎啉-4-基-丁烷-1，4-二酮，為白色固體(1.91g，4.18mmol，92％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.80-0.91(m，2H)，1.09-1.27(m，6H)，1.44-1.53(m，1H)，1.61-1.73(m，6H)，2.12(s，2H)，2.35(dd，1H，J＝17.2，4.0Hz)，2.49(dd，1H，J＝13.6，9.6Hz)，2.71(dd，1H，J＝17.6，10.8Hz)，3.03(dd，1H，J＝13.6，3.2Hz)，3.48-3.72(m，8H)，3.87-3.97(m，3H)，4.43(m，1H)，6.90-7.10(m，5H)，8.02(s，1H)。
步驟F用與實施例16步驟A完全相同的方式除去手性助劑。分離得到2-(R)-(2-環(huán)己基-乙基)-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酸，為白色固體(1.0g，3.36mmol，80％)。HPLC-MSC16H27NO4(M+H+)的計算值298.2，實測值298.1。
步驟G將2-(R)-(2-環(huán)己基-乙基)-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酸(98mg，0.33mmol，1.0eq.)溶解在DMF(2mL)中，用HATU(137mg，0.36mmol，1.1eq.)、(S)-N1-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烷-1，2-二胺(85mg，0.36mmol，1.1eq.)和DIPEA(63μl，0.36mmol，1.1eq.)處理?；蛘?，根據(jù)原料的溶解性，可以用CH2Cl2作為反應(yīng)溶劑。通過LC/MS監(jiān)測反應(yīng)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用0.5M HCl(2×10mL)、飽和NaHCO3和鹽水萃取。將有機層用MgSO4干燥、過濾并蒸發(fā)?；蛘?，可以將粗反應(yīng)物直接通過質(zhì)譜指導(dǎo)的HPLC純化。通過質(zhì)譜指導(dǎo)的HPLC在蒸發(fā)和冷凍干燥后得到標(biāo)題化合物，為白色固體1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.74-0.82(m，2H)，1.08-1.65(m，13H)，1.21(d，J＝6.8Hz，3H)，2.38(dd，J＝4.8，15.6Hz，1H)，2.65(m，1H)，2.74(dd，J＝9.6，15.6Hz，1H)，3.10(m，2H)，3.54-3.66(m，8H)，4.11(m，1H)，6.45(m，2H)，6.97(m，2H)。HPLC-MSC26H38F3N3O4(M+H+)的計算值514.3，實測值514.2。
實施例22.2-(R)-環(huán)己基甲基-4-嗎啉-4-基-4-氧代-N-{1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-丁酰胺 用與實施例6類似的方法合成了該化合物。HPLC-MSC26H38F3N3O4(M+H+)的計算值514.3，實測值514.6。
實施例23.2-(R)-環(huán)己基甲基-4-嗎啉-4-基-4-氧代-N-{3-苯基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-丁酰胺 用與實施例6類似的方法合成了該化合物。HPLC-MSC32H42F3N3O4(M+H+)的計算值590.3，實測值590.6。
實施例24.2-(R)-環(huán)己基甲基-N-{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺 用與實施例6類似的方法合成了該化合物。HPLC-MSC27H40F3N3O4(M+H+)的計算值528.3，實測值528.6。
實施例25.5，5-二甲基-2-(R)-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-己酸[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-酰胺
用對Chatterjee，A.K.等，J.Am.Chem.Soc.2003，125(37)，11360-11370的改進(jìn)方法制備5，5-二甲基-己-2-烯酸。將4，4-二甲基-1-戊烯(5.0mL，34.77mmol，1.5eq.)和丙烯酸(1.54mL，22.51mmol，1.0eq.)加入到釕催化劑([1，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亞基]二氯[[2-(1-甲基乙氧基-)苯基]亞甲基-]釕，282mg，0.45mmol，2mol％)在CH2Cl2中的溶液，在氮氣氛下加熱至回流達(dá)12小時。將得到的棕色溶液用CH2Cl2稀釋，用1M NaOH(3×15mL)洗滌。將有機相用4M HCl(20mL)酸化，用EtOAc(3×25mL)萃取。將合并的有機物用鹽水洗滌、用MgSO4干燥、過濾并蒸發(fā)，得到中間體5，5-二甲基-己-2-烯酸，為淺棕色油狀物(3.16g，22.21mmol，99％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.94(s，9H)，2.11(d，2H，J＝8.0Hz)，5.82(d，1H，J＝16.0Hz)，7.12(dt，1H，J＝16.0，8.0Hz)。
通過實施例26步驟B中所述的方法將5，5-二甲基-己-2-烯酸還原成5，5-二甲基-己酸。
用實施例21中所述的方法將5，5-二甲基-己酸轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.80(s，9H)，1.18(m，2H)，1.21(d，J＝6.8Hz，3H)，1.43-1.52(m，2H)，2.40(dd，J＝4.8，16Hz，1H)，2.61(m，1H)，2.76(dd，J＝9.6，15.6Hz，1H)，3.11(m，2H)，3.52-3.65(m，8H)，4.10(m，1H)，6.64(m，2H)，6.98(m，2H)。HPLC-MSC24H36F3N3O4(M+H+)的計算值488.3，實測值488.2。
實施例26.4，4-二甲基-2-(R)-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-戊酸[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-酰胺
步驟A將二乙基磷酰基乙酸甲酯(13.35mL，73.6mmol，1.05eq.)溶解在THF(30mL)中，在丙酮-干冰浴中冷卻至-78℃。歷經(jīng)20分鐘緩慢加入n-BuLi(1.6M在己烷中的溶液)(45.8mL，73.2mmol，1.05eq.)。向反應(yīng)中加入三甲基乙醛(6.0g，69.6mmol，1.0eq.)，在-78℃下攪拌20分鐘，升溫至室溫并攪拌過夜。加入水(30mL)淬滅，用乙醚(3×100mL)萃取。將合并的有機物用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到4，4-二甲基-戊-2-烯酸甲酯，為無色液體(8.52g，60.0mmol，86％)，將其直接用在下一步反應(yīng)中。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.89(s，9H)，3.64(s，3H)，5.64(d，1H，J＝16.0Hz)，6.88(d，1H，J＝16.0Hz)。
步驟B將4，4-二甲基-戊-2-烯酸甲酯(8.52g，60.0mmol)溶解在MeOH(30mL)和乙酸乙酯(30mL)中。向反應(yīng)中加入披鈀炭(10wt％)(～50mg)并置于氫氣囊下(1atm)。將反應(yīng)攪拌12小時，用氮氣沖洗，通過硅藻土墊過濾。蒸發(fā)，得到4，4-二甲基-戊酸甲酯(7.0g，48.5mmol，81％)，為無色油狀物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.89(s，9H)，1.53-1.57(m，2H)，2.26-2.30(m，2H)，3.67(s，3H)。
步驟C將4，4-二甲基-戊酸甲酯(7.0g，48.5mmol，1.0eq.)用NaOH(4.0g，100mmol，2.1eq.)在水(5mL)中的溶液處理。將該均相溶液攪拌4-5小時。將反應(yīng)用CH2Cl2稀釋，用CH2Cl2(50mL×3)萃取水層。將水層用6M HCl酸化至pH～1.5，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將合并的乙酸乙酯部分用MgSO4干燥、過濾并蒸發(fā)，得到4，4-二甲基-戊酸(5.35g，41.1mmol，85％)，為無色油狀物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.89(s，9H)，1.53-1.57(m，2H)，2.26-2.30(m，2H)。
使用實施例21中所述的方法將4，4-二甲基-戊酸轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.90(s，9H)，1.18(d，J＝6.8Hz 3H)，1.20-1.29(m，2H)，1.77(dd，J＝9.2，14Hz，1H)，2.39(dd，J＝6.4，15.6Hz，1H)，2.61(dd，J＝8.4，15.6Hz，1H)，2.82(m，1H)，2.99-3.05(m，1H)，3.21(dd，J＝6.8，12.8Hz，1H)，3.50-3.65(m，8H)，4.04(m，1H)，6.63-6.66(m，2H)，6.96-6.99(m，2H)。HPLC-MSC23H34F3N3O4(M+H+)的計算值474.3，實測值474.2.
實施例27.2-(R)-環(huán)戊基甲基-4-嗎啉-4-基-4-氧代-N-{1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丁基}-丁酰胺 根據(jù)實施例21合成該化合物。HPLC-MSC26H38F3N3O4(M+H+)的計算值514.3，實測值514.5。
實施例28.2-(R)-環(huán)己基甲基-N-{3-甲磺酰基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺。
根據(jù)實施例6合成該化合物。HPLC-MSC27H40F3N3O6S(M+H+)的計算值592.3，實測值592.5。
實施例29.2-(R)-環(huán)己基甲基-N-{3-甲磺?；?1-(R)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺
作為小量的非對映體從實施例28的合成中分離得到該化合物。
HPLC-MSC27H40F3N3O6S(M+H+)的計算值592.3，實測值592.5。
實施例30.2-(R)-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-5-苯基-戊酸{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]丙基}-酰胺 根據(jù)實施例21合成了該化合物。HPLC-MSC29H38F3N3O4(M+H+)的計算值550.3，實測值550.5。
實施例31.2-(R)-環(huán)戊基甲基-N-{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺 根據(jù)實施例21合成了該化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.96(d，J＝6.8Hz，3H)，0.98(d，J＝6.8Hz，3H)，1.03-1.93(m，12H)，2.39(dd，J＝4.4，15.2Hz，1H)，2.70-2.76(m，1H)，3.11(dd，J＝8.4，12.8Hz，1H)，3.26(dd，J＝4.0，12.4Hz，1H)，3.52-3.66(m，8H)，3.87(m，1H)，6.59-6.63(m，2H)，6.98-7.00(m，2H)。HPLC-MSC26H38F3N3O4(M+H+)的計算值514.3，實測值514.2。
實施例32.N-{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(R)-苯乙基-丁酰胺
根據(jù)實施例21合成該化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.97(d，J＝6.8Hz，3H)，1.0(d，J＝6.8Hz，3H)，1.70-1.94(m，3H)，2.43(dd，J＝3.2，14.8Hz，1H)，2.55-2.60(m，2H)，2.80(m，1H)，3.14(dd，J＝9.2，13.2Hz，1H)，3.28(m，1H)，3.51-3.63(m，8H)，3.93(m，1H)，4.61(bs，1H)，6.60(m，2H)，6.95(m，2H)，7.05-7.18(m，5H)。HPLC-MSC28H36F3N3O4(M+H+)的計算值536.3，實測值536.5。
實施例33.2-(R)-(2-環(huán)戊基-乙基)-N-{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺 根據(jù)實施例25使用烯丙基環(huán)戊烯合成該化合物。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.97(d，J＝6.8Hz，3H)，1.0(d，J＝6.8Hz，3H)，1.30-1.69(m，12H)，1.90(m，1H)，2.38(m，1H)，2.75-2.82(m，2H)，3.11(dd，J＝8.4，12.4Hz，1H)，3.26(dd，J＝4.4，12.4Hz，1H)，3.54-3.67(m，8H)，3.89(m，1H)，6.59-6.65(m，2H)，6.97-7.00(m，2H)。HPLC-MSC27H40F3N3O4(M+H+)的計算值528.3，實測值528.5。
實施例34.N-{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(S)-苯基-丁酰胺
根據(jù)實施例21合成該化合物。HPLC-MSC26H32F3N3O4(M+H+)的計算值508.2，實測值508.4。
實施例35.2-(S)-環(huán)己基-N-{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺 根據(jù)實施例21合成該化合物。HPLC-MSC26H38F3N3O4(M+H+)的計算值514.3，實測值514.4。
實施例36.2-(R)-(2-環(huán)戊基-乙基)-4-嗎啉-4-基-4-氧代-N-{1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-丁酰胺 根據(jù)實施例25合成該化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.13(t，J＝6.8Hz，3H)，1.14-1.84(m，14H)，2.55(dd，J＝3.6，14.8Hz，1H)，2.87-2.95(m，2H)，3.31(d，J＝6.8Hz)，3.69-3.81(m，8H)，4.05(m，1H)，6.82-6.85(m，2H)，7.15-7.17(m，2H)。HPLC-MSC26H38F3N3O4(M+H+)的計算值514.3，實測值514.3。
實施例37.2-(R)-(2-環(huán)戊基-乙基)-4-嗎啉-4-基-4-氧代-N-{3-苯基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-丁酰胺
根據(jù)實施例25合成該化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.15(m，2H)，1.47-2.10(m，14H)，5.57(m，1H)，2.70-2.99(m，3H)，3.12-3.35(m，2H)，3.69-3.84(m，8H)，4.20(m，1H)，6.80-6.82(m，2H)，7.14-7.16(m，2H)，7.31-7.40(m，5H)。HPLC-MSC32H42F3N3O4(M+H+)的計算值590.3，實測值590.3。
實施例38.4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(R)-苯乙基-{1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-丁酰胺 根據(jù)實施例21合成該化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.98(t，J＝7.2Hz，3H)，1.45-1.90(m，4H)，2.40-2.50(m，1H)，2.58-2.62(m，2H)，2.80-2.82(m，2H)，3.19(d，J＝6.8Hz，2H)，3.51-3.65(m，8H)，3.95(m，1H)，6.68-6.70(m，2H)，6.98-6.99(m，2H)，7.00-7.21(m，5H)。HPLC-MSC27H34F3N3O4(M+H+)的計算值522.3，實測值522.2。
實施例39.4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(S)-苯基-N-{1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丁基}-丁酰胺 根據(jù)實施例21合成該化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.81(t，J＝7.2Hz，3H)，1.20-1.43(m，4H)，2.52(dd，J＝4.8，16Hz，1H)，2.85-2.95(m，2H)，3.11(dd，J＝10，16Hz，1H)，3.38-3.50(m，8H)，3.86(m，1H)，3.92(dd，J＝4.8，10.4Hz，1H)，6.34-6.36(m，2H)，6.78-6.80(m，2H)，7.15-7.26(m，5H)。HPLC-MSC26H32F3N3O4(M+H+)的計算值508.3，實測值508.2。
實施例40.4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(S)-苯基-N-{3-苯基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-丁酰胺 根據(jù)實施例21合成該化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.76-1.90(m，2H)，2.58-2.65(m，2H)，2.72-2.77(m，1H)，3.00-3.10(m，2H)，3.24-3.30(m，1)，3.49-3.66(m，8H)，3.97(m，1H)，4.09(dd，J＝4.8，10.4Hz，1H)，5.43-6.46(m，2H)，6.87-6.89(m，2H)，7.1 8-7.40(m，10H)。HPLC-MSC31H34F3N3O4(M+H+)的計算值570.3，實測值570.2。
實施例41.2-(S)-(4-氟-苯基)-N-{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺 根據(jù)實施例21合成該化合物。HPLC-MSC26H31F4N3O4(M+H+)的計算值526.2，實測值526.5。
實施例42.2-(S)-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺
根據(jù)實施例21合成該化合物。HPLC-MSC26H31ClF3N3O4(M+H+)的計算值542.2，實測值542.5。
實施例43.2-(R)-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺 作為少量副產(chǎn)物從實施例42的合成中分離得到該化合物。
HPLC-MSC26H31ClF3N3O4(M+H+)的計算值542.2，實測值542.5。
實施例44.4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(S)-苯基-N-[1-(S)-苯基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-丁酰胺 根據(jù)實施例21合成該化合物。HPLC-MSC29H30F3N3O4(M+H+)的計算值542.2，實測值542.5。
實施例45.2-(R)-環(huán)己基甲基-4-嗎啉-4-基-4-氧代-N-[1-(S)-苯基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-丁酰胺
根據(jù)實施例6合成該化合物。HPLC-MSC30H38F3N3O4(M+H+)的計算值562.3，實測值562.5。
實施例46.2-(R)-(2-環(huán)戊基-乙基)-4-嗎啉-4-基-4-氧代-N-[1-(S)-苯基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-丁酰胺 根據(jù)實施例25合成該化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.15-1.64(m，2H)，1.42-1.85(m，12H)，2.44(dd，J＝3.6，10.8Hz，1H)，2.83-2.92(m，2H)，3.55-3.65(m 9H)，5.28(t，J＝7.2Hz，1H)，6.77-6.80(m，2H)，7.12-7.14(m，2H)，7.39-7.53(m，5H)。HPLC-MSC30H38F3N3O4(M+H+)的計算值562.3，實測值562.5。
實施例47.2-(R)-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-戊-4-烯酸{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-酰胺 根據(jù)實施例21合成該化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.97(d，J＝6.8Hz，3H)，0.98(d，J＝6.8Hz，3H)，1.88-1.93(m，1H)，2.15-2.32(m，2H)，2.40(dd，J＝4，16Hz，1H)，2.73-2.82(m，1H)，2.85-2.90(m，1H)，31.0-3.13(m，1H)，3.24-3.31(m，1H)，3.51-3.67(m，8H)，3.90(m，1H)，4.97-5.08(m，2H)，5.74-5.81(m，1H)，6.61-6.63(m，2H)，6.98-7.01(m，2H)。HPLC-MSC23H32F3N3O4(M+H+)的計算值472.3，實測值472.2。
實施例48.2-(S)-(4-氯-苯基)-4-嗎啉-4-基-4-氧代-N-[1-(S)-苯基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-丁酰胺 根據(jù)實施例21合成該化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ2.63(dd，J＝4.4，15.6Hz，1H)，3.26(dd，J＝10.0，16Hz，1H)，3.42-3.69(m，9H)，4.14-4.21(m，1H)，5.13(dd，J＝6，8.8Hz，1H)，6.50-6.53(m，2H)，6.97-7.00(m，2H)，7.27-7.52(m，10H)。HPLC-MSC29H29ClF3N3O4(M+H+)的計算值576.2，實測值576.1。
實施例49.(R)-5，5-二甲基-2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-己酸[2-(5-甲基-異唑-3-基氨基)-乙基]-酰胺 C20H34N4O4；HPLC-MS395.5(M+H+)。
實施例50.2-(R)-環(huán)己基甲基-4-(順式-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-N[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-氧代-丁酰胺 根據(jù)實施例6使用順式-2，6-二甲基嗎啉合成該化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.79-0.85(m，2H)，1.06-1.21(m，14H)，1.42-1.82(m，6H)，2.22-2.40(m，2H)，2.61-2.76(m，3H)，3.01-3.13(m，2H)，3.36-3.55(m，2H)，3.77-3.81(m，1H)，4.05(m，1H)，4.26-4.29(m，1H)，6.62-6.65(m，2H)，6.95-6.97(m，2H)。HPLC-MSC27H40F3N3O4(M+H+)的計算值528.3，實測值528.6。
實施例51.2-(R)-環(huán)己基甲基-N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-氧代-4-硫代嗎啉-4-基-丁酰胺 根據(jù)實施例6使用硫代嗎啉合成該化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.81-0.85(m，2H)，1.08-1.23(m，5H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，1.42-1.83(m，6H)，2.35(dd，J＝4.4，15.6Hz，1H)，2.50-2.76(m，6H)，3.09(dd，J＝5.6，12.4Hz，1H)，3.20(dd，J＝7.6，12.8Hz，1H)，3.66-3.85(m，4H)，4.01-4.07(m，1H)，6.73-6.75(m，2H)，7.01-7.03(m，2H)。HPLC-MSC25H36F3N3O4(M+H+)的計算值516.2，實測值516.5。
實施例52.4-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-(R)-環(huán)己基甲基-N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-氧代-丁酰胺 根據(jù)實施例6使用1-乙?；?哌嗪合成該化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.74-0.78(m，2H)，0.98-1.16(m，5H)，1.11(d，J＝6.8Hz，3H)，1.36-1.76(m，6H)，2.01(s，3H)，2.30-2.35(m，1H)，2.59-2.72(m，2H)，2.98(dd，J＝6.0，12.8Hz，1H)，3.07-3.09(m，2H)，3.35-3.54(m，8H)，3.96-4.01(m，1H)，6.59-6.61(m，2H)，6.90-6.92(m，2H)。HPLC-MSC27H39F3N3O4(M+H+)的計算值541.3，實測值541.6。
實施例53.2-(S)-(4-甲氧基-苯基)-N-{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺 根據(jù)實施例21合成該化合物。HPLC-MSC27H34F3N3O5(M+H+)的計算值538.3，實測值538.5。
實施例54.2-(R)-環(huán)己基甲基-N-[2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺 HPLC-MSC28H42FN3O3(M+1)＝488.4。
實施例55.N-{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(S)-(4-三氟甲基-苯基)-丁酰胺 根據(jù)實施例21合成該化合物。HPLC-MSC27H31F6N3O4(M+H+)的計算值576.2，實測值576.5。
實施例56.N-{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(R)-(4-三氟甲基-苯基)-丁酰胺
在實施例55的合成中作為少量副產(chǎn)物合成了該化合物。HPLC-MSC27H31F6N3O4(M+H+)的計算值576.2，實測值576.5。
實施例57.N-{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(S)-對甲苯基-丁酰胺 根據(jù)實施例21合成該化合物。HPLC-MSC27H34F3N3O4(M+H+)的計算值522.3，實測值522.5。
實施例58.2-(R)-環(huán)己基甲基-4-(1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基)-N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-氧代-丁酰胺 用與實施例6類似的方法合成了該化合物。用過硫酸氫鉀制劑(OXONE)氧化實施例51的標(biāo)題化合物，得到砜。使用在McCarthy，J.R.等Org.Synth.，CV9，446中所述的方法。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.73-0.79(m，2H)，1.00-1.19(m，7H)，1.10(d，J＝6.8Hz)，1.34-1.75(m，6H)，2.34-2.37(m，1H)，2.64-2.71(m，2H)，2.94-3.08(m，7H)，3.79-4.01(m，5H)，6.53-6.56(m，2H)，6.87-6.89(m，2H)。HPLC-MSC25H36F3N3O5S(M+H+)的計算值548.2，實測值548.2。
實施例59.2-(R)-(3-乙基-3-羥基-環(huán)己基甲基)-N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺 1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.70(t，J＝7.6Hz，3H)，0.95-1.57(m，13H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)，2.30(dd，J＝4.4，15.6Hz，1H)，2.58-2.64(m，1H)，2.72(m，1H)，3.00(dd，J＝5.2，12.4Hz，1H)，3.07(dd，J＝7.6，12.4Hz，1H)，3.38-3.57(m，8H)，4.02-4.04(m，1H)，6.58-6.61(m，2H)，6.91-6.93(m，2H)。HPLC-MSC27H40F3N3O5(M+H+)的計算值544.3，實測值544.2。
實施例60.N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(S)-(4-三氟甲基-苯基)-丁酰胺 根據(jù)實施例21合成該化合物。HPLC-MSC25H27F6N3O4(M+H+)的計算值548.2，實測值548.4。
實施例61.N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基1-4-氧代-2-(S)-苯基-丁酰胺 根據(jù)實施例21合成該化合物。HPLC-MSC24H28F3N3O4(M+H+)的計算值480.2，實測值480.4。
實施例62.2-(S)-(4-氟-苯基)-N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺 根據(jù)實施例21合成該化合物。HPLC-MSC24H27F4N3O4(M+H+)的計算值498.2，實測值498.4。
實施例63.2-(S)-(4-甲氧基-苯基)-N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺 根據(jù)實施例21合成該化合物。HPLC-MSC25H30F3N3O5(M+H+)的計算值510.2，實測值510.4。
實施例64.2-(S)-(4-氟-苯基)-N-{1-(S)-[(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-2-甲基-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺 步驟A將2-(S)-(4-氟-苯基)-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酸(2.00g，7.11mmol，1.0eq.)、2-(S)-氨基-3-甲基-丁烷-1-醇(1.59g，7.33mmol，1.03eq.)和HATU(2.41g，7.33mmol，1.03mmol)溶解在CH2Cl2中并在室溫下進(jìn)行攪拌。通過注射器加入二異丙基乙基胺(3.9mL，21.98mmol，3.1eq.)，通過LC/MS監(jiān)測反應(yīng)。反應(yīng)完全后，蒸發(fā)反應(yīng)，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用0.5M HCl(2×30mL)、飽和NaHCO3和鹽水萃取。將有機層用MgSO4干燥、過濾并蒸發(fā)。用柱色譜法進(jìn)行處理，用(0-100％)EtOAc的己烷溶液梯度洗脫，得到2-(S)-(4-氟-苯基)-N-(1-(S)-羥甲基-2-甲基-丙基)-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺，為澄清的油狀物(1.06g，2.89mmol，41％)。HPLC-MSC19H27FN2O4(M+H+)的計算值367.2，實測值367.4；TLC(1∶1己烷/EtOAc)Rf＝0.15。
步驟B將2-(S)-(4-氟-苯基)-N-(1-(S)-羥甲基-2-甲基-丙基)-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺(2.31g，6.30mmol，1.0eq.)溶解在CH2Cl2(32mL)中并在室溫下進(jìn)行攪拌。一次性加入Dess-Martin過碘烷(2.67g，6.30mmol，1.0eq.)，通過LC/MS和TLC監(jiān)測反應(yīng)。反應(yīng)完全后，用EtOAc(200mL)稀釋反應(yīng)，用1M Na2S2O3(100mL)、NaHCO3(100mL)和鹽水萃取。將有機相用MgSO4干燥、過濾并蒸發(fā)，得到2-(S)-(4-氟-苯基)-N-(1-(S)-甲?；?2-甲基-丙基)-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺(1.41g，3.89mmol，62％)，將其直接用在下一步中。HPLC-MSC19H25FN2O4(M+H+)的計算值365.2，實測值365.4。
步驟C在室溫下，將2-(S)-(4-氟-苯基)-N-(1-(S)-甲?；?2-甲基-丙基)-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺(350mg，0.96mmol，1.0eq.)和5-氨基-2-甲氧基-吡啶(240μL，1.92mmol，2.0eq.)溶解在MeOH(2.5mL)中，通過注射器加入乙酸(106mL，1.92mmol，2.0eq.)。一次性加入氰基硼氫化鈉(121mg，1.92mmol，2.0eq.)，通過LC/MS監(jiān)測反應(yīng)。反應(yīng)完全后，蒸發(fā)溶劑并溶解在EtOAc(100mL)中，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)。通過制備型質(zhì)譜指導(dǎo)的HPLC純化，在蒸發(fā)和冷凍干燥后得到標(biāo)題化合物，為白色固體(2.6mg，5.6□mol，0.6％)。HPLC-MSC25H33FN4O4(M+H+)的計算值473.3，實測值473.5。
實施例65.N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(R)-螺[2.5]辛-6-基甲基-丁酰胺
步驟A使用來自Della，E.W.等J.Org.Chem.1993，58，2110的方法，用可商購獲得的4-氧代-環(huán)己烷甲酸乙酯為原料合成了4-亞甲基-環(huán)己烷甲酸乙酯(9.0g，65.1mmol，91％)，將其直接用在下一步反應(yīng)中。1H NMR(CHCl3，400MHz)δ1.23-1.27(m，3H)，1.55-1.62(m，2H)，1.97-2.09(m，4H)，2.31-2.46(m，3H)，4.09-4.19(m，2H)，4.64(s，2H)。
步驟B用LAH進(jìn)行的4-亞甲基-環(huán)己烷甲酸乙酯的還原反應(yīng)如上述參考文獻(xiàn)中所述。通過蒸餾純化產(chǎn)物，得到(4-亞甲基-環(huán)己基)-甲醇，為澄清的油狀物(3.67g，29.09mmol，步驟A和B的總產(chǎn)率為50％)。
步驟C如Boehm，M.F.等J.Med.Chem.1995，38，3146中所述將(4-亞甲基-環(huán)己基)-甲醇進(jìn)行環(huán)丙烷化，得到螺[2.5]辛-6-基-甲醇(340mg，2.42mmol，75％)，為淡黃色油狀物。1H NMR(CHCl3，400MHz)δ0.17-0.27(m，4H)，0.88-0.91(m，2H)，1.09-1.25(m，2H)，1.52-1.54(m，2H)，1.69-1.75(m，3H)，3.49-3.51(m，2H)。
步驟D將螺[2.5]辛-6-基-甲醇(2.57g，18.3mmol，1.0eq.)溶解在CH2Cl2(30mL)中并放在0℃的冰-水浴中。加入重鉻酸吡啶鹽(PCC)(7.9g，36.6mmol，2.0eq.)，在攪拌下使反應(yīng)升溫至室溫達(dá)4小時。將粗反應(yīng)通過硅藻土墊過濾，用CH2Cl2洗滌并蒸發(fā)。將粗品物質(zhì)溶解在乙醚中，通過硅藻土過濾，用乙醚洗滌數(shù)次。蒸發(fā)溶劑，得到螺[2.5]辛烷-6-甲醛，為棕色油狀物(2.98g，定量)，將其直接使用。1H NMR(CHCl3，400MHz)δ0.17-0.27(m，4H)，0.88-0.91(m，2H)，1.09-1.25(m，2H)，1.52-1.54(m，2H)，1.69-1.75(m，3H)，9.44(d，1H，J＝1.2Hz)。
根據(jù)實施例26中所述的方法制備4-(4-(S)-芐基-2-氧代-唑烷-3-基)-4-氧代-3-(R)-螺[2.5]辛-6-基甲基-丁酸叔丁酯。使用Trzeciak，A.等Synthesis 1996，1443中所述方法的改進(jìn)方法將該叔丁酯脫保護(hù)。在氮氣氛下，將4-(4-(S)-芐基-2-氧代-唑烷-3-基)-4-氧代-3-(R)-螺[2.5]辛-6-基甲基-丁酸叔丁酯(40mg，0.09mmol，1.0eq.)溶解在干燥的二烷(5mL)中，隨后通過注射器加入Et3N(200μL，1.43mmol，16eq.)和TMS-Otf(200μL，1.11mmol，12.3eq.)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后加熱至65℃達(dá)1.5小時。反應(yīng)完全后，加入2mL水，蒸發(fā)揮發(fā)物。將產(chǎn)物用乙醚稀釋，用水和鹽水萃取。將有機層用MgSO4干燥、過濾并蒸發(fā)，得到4-(4-(S)-芐基-2-氧代-唑烷-3-基)-4-氧代-3-(R)-螺[2.5]辛-6-基甲基-丁酸(50mg，定量)，為白色固體，將其直接用在下一步中。HPLC-MSC23H29NO5(M+Na+)的計算值422.2，實測值422.1。根據(jù)實施例21中所述的方法將4-(4-(S)-芐基-2-氧代-唑烷-3-基)-4-氧代-3-(R)-螺[2.5]辛-6-基甲基-丁酸轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(R)-螺[2.5]辛-6-基甲基-丁酰胺1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.05-.10(m，4H)，0.63-1.63(m，10H)，1.05(d，J＝4.0Hz，3H)，2.23(dd，J＝4.8，15.6Hz，1H)，2.55(dd，J＝9.6，15.6Hz，1H)，2.65(m，1H)，2.92(dd，J＝6.0，12.8Hz，1H)，3.02(dd，J＝7.2，12.4Hz，1H)，3.32-3.51(m，8H)，3.92-3.96(m，1H)，6.50-6.53(m，2H)，6.81-6.85(m，2H)。HPLC-MSC27H38F3N3O4(M+H+)的計算值526.3，實測值526.5。
實施例66.N-[2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(S)-(4-三氟甲基-苯基)-丁酰胺 HPLC-MSC28H33F4N3O3(M+1)536.4。
實施例67.2-(S)-(4-氟-苯基)-N-{1-(S)-[(3-甲磺?；?苯基氨基)-甲基]-2-甲基-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺 根據(jù)實施例64合成該化合物。HPLC-MSC26H34FN3O5S(M+H+)的計算值520.2，實測值520.5。
實施例68.N-[1-(S)-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基甲基)-2-甲基-丙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(S)-(4-三氟甲基-苯基)-丁酰胺 根據(jù)實施例21合成該化合物。HPLC-MSC30H37F4N3O3(M+H+)的計算值564.3，實測值564.5。
實施例69.N-[1-(S)-環(huán)丙基-2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(S)-(4-三氟甲基-苯基)-丁酰胺 1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.32-0.44(m，2H)，0.45-0.58(m，2H)，0.88(s，3H)，0.92-1.01(m，1H)，1.07(s，3H)，1.17-1.30(m，1H)，2.64(dd，1H，J＝8.7，17.3)，2.74(d，1H，J＝8.4)，2.91(d，1H，J＝8.8)，3.02(dd，1H，J＝3.8，13.8)，3.15-3.28(m，2H)，3.42-3.68(m，10H)，4.11(dd，1H，J＝4.6，9.8)，6.27(dd，1H，J＝4.4，8.0)，6.56-6.63(m，2H)，7.44(d，2H，J＝8.0)，7.50(d，2H，J＝8.4)；HPLC-MSC30H35F4N3O3(M+H+)的計算值562.3，實測值562.5。
實施例70.N-[1-(S)-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(S)-(4-三氟甲基-苯基)-丁酰胺 1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.43(d，J＝8.5Hz，2H)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，6.74-6.79(m，2H)，6.30-6.36(m，2H)，4.00(dd，J＝10.1，4.6Hz，1H)，3.30-3.57(m，8H)，3.17-3.26(m，1H)，3.00-3.15(m，3H)，2.53(dd，J＝16.2，4.6Hz，1H)，0.80-0.90(m，1H)，0.38-0.45(m，1H)，0.28-0.36(m，1H)，0.13-0.23(m，2H)；HPLC-MSC27H29F6N3O4(M+H+)的計算值574.5，實測值574.4。
實施例71.2-(R)-(4-甲磺?；?苯基)-N-{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺 根據(jù)實施例21合成該化合物，其作為小量的非對映體被分離得到。
HPLC-MSC27H34F3N3O6S(M+H+)的計算值586.2，實測值586.4。
實施例72.(S，S)-嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)己基-1-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-1-甲基-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.02(d，J＝8.6Hz，2H)，6.75(dt，J＝9.1，3.5Hz，2H)，4.2(dd，J＝9，6.8Hz，1H)，4.08(dt，J＝13，6.8Hz，1H)，3.6(m，4H)，3.36(m，4H)，3.15(m，2H)，1.68(m，5H)，1.49(m，2H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，1.16(m，3H)，0.89(m，2H)。HPLC-MSC24H38N4O4(M+1)＝447.3。
實施例73.嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)戊基-1-(S)-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-1-(S)-甲基-乙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 HPLC-MSC23H36N4O4(M+1)＝433.3。
實施例74.嗎啉-4-甲酸(2-環(huán)己基-1-(S)-{3-甲磺?；?1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基氨基甲?；鶀-乙基)-酰胺 根據(jù)實施例17合成該化合物。HPLC-MSC26H39F3N4O6S(M+H+)的計算值593.3，實測值593.5。
實施例75.嗎啉-4-甲酸(2-環(huán)己基-1(S)-{1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺
根據(jù)實施例17合成該化合物。HPLC-MSC25H37F3N4O4(M+H+)的計算值515.3，實測值515.5。
實施例76.嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)己基-1-(S)-[2-甲基-1-(S)-(吡啶-3-基氨基甲基)-丙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺 根據(jù)實施例64合成該化合物。HPLC-MSC24H39N5O3(M+H+)的計算值446.3，實測值446.4。
實施例77.嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)己基-1-(S)-[1-(S)-甲基-2-(5-甲基-異唑-3-基氨基)-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺；C21H35N5O4；HPLC-MS422.5(M+H+)。
實施例78.嗎啉-4-甲酸{1-(S)-[2-(苯并噻唑-2-基氨基)-1-(S)-甲基-乙基氨基甲?；鵠-2-環(huán)己基-乙基}-酰胺；C24H35N5O3S；HPLC-MS474.5(M+H+)。

實施例79.嗎啉-4-甲酸{1-(S)-[2-(苯并唑-2-基氨基)-1-(S)-甲基-乙基氨基甲酰基]-2-環(huán)己基-乙基}-酰胺；C24H35N5O4；HPLC-MS458.5(M+H+)。
實施例80.(S，S)-嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)己基-1-[2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-甲基-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺 HPLC-MSC27H41FN4O3(M+1)＝489.3。
實施例81.嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)己基-1-(S)-[1-(S)-環(huán)丙基-2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺 1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，6.70(m，2H)，6.44(m，1H)，6.26(d，J＝8.0Hz，1H)，4.27(m，1H)，3.62(m，3H)，3.53(m，1H)，3.26-3.38(m，7H)，3.09(dd，J＝8.4，3.1Hz，1H)，3.04(d，J＝8.4Hz，1H)，1.57-1.76(m，5H)，1.27(s，3H)，1.23(s，3H)，1.04-1.50(m，6H)，0.96(m，1H)，0.76-0.89(m，2H)，0.56(m，1H)，0.45(m，1H)，0.34(m，2H)；HPLC-MSC29H43FN4O3(M+H+)的計算值515.7，實測值515.5。
實施例82.嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)己基-1-(S)-[1-(S)-環(huán)丙基-2-(5-氟-3，3-螺環(huán)丙基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺 1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.85(d，J＝8.7Hz，1H)，6.65(ddd，J＝9.3，9.3，2.6Hz，1H)，6.40(dd，J＝8.5，4.1Hz，1H)，6.31(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，6.23(d，J＝7.9Hz，1H)，4.26(m，1H)，3.62(m，4H)，3.50(m，2H)，3.36(m，10H)，3.14(dd，J＝13.8，4.6Hz，1H)，1.66(m，4H)，1.43(m，1H)，1.34(m，1H)，1.15(m，2H)，0.819-1.08(m，6H)，0.56(m，1H)，0.46(m，1H)，0.34(m，2H)；HPLC-MSC29H42FN4O3(M+H+)的計算值513.7，實測值513.5。
實施例83.[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯 HPLC-MSC24H35F3N3O5(M+H+)的計算值502.3，實測值502.4。
實施例84.[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-氨基甲酸3，3-二甲基-1-(S)-(嗎啉-4-羰基)-丁酯 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00(d，J＝8.6Hz，2H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，5.38(d，J＝9.9Hz，1H)，4.04-4.20(m，1H)，3.87-3.97(m，1H)，3.42-3.80(m，8H)，3.10-3.20(m，1H)，1.81(dd，J＝15.0，10.1Hz，1H)，1.42-1.50(m，1H)，1.24(d，J＝6.7 Hz，3H)，0.95(s，9H)；HPLC-MSC22H33F3N3O5(M+H+)的計算值476.5，實測值476.3。
實施例85.[2-(4-二氟甲氧基-苯基氨基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸3，3-二甲基-1-(S)-(嗎啉-4-羰基)-丁酯 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.92-6.96(m，2H)，6.53-6.58(m，2H)，6.358(dd，J＝42.6，42.6Hz，1H)，5.35-5.41(m，1H)，3.98-4.13(m，1H)，3.84-3.98(m，1H)，3.40-3.80(m，8H)，3.10-3.20(m，1H)，1.81(dd，J＝14.9，10.2Hz，1H)，1.42-1.50(m，1H)，1.24(d，J＝6.7Hz，3H)，0.95(s，9H)；HPLC-MSC22H34F2N3O5(M+H+)的計算值458.5，實測值458.3。
實施例86.{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯 根據(jù)實施例5中所述合成該化合物。HPLC-MSC26H38F3N3O5(M+H+)的計算值530.3，實測值530.5。
實施例87.{3-苯基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯
根據(jù)實施例5中所述合成該化合物。HPLC-MSC31H40F3N3O5(M+H+)的計算值592.3，實測值592.6。
實施例88.{1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丁基}-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯 根據(jù)實施例5中所述合成該化合物。HPLC-MSC26H38F3N3O5(M+H+)的計算值530.3，實測值530.5。
實施例89.[2-(4-乙?；被酋；?苯基氨基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯；C25H38N4O7S；HPLC-MS539.5(M+H+)。
實施例90.[2-(5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯；
C27H40FN3O4；HPLC-MS490.6(M+H+)。
實施例91.[1-(S)-甲基-2-(5-甲基-異唑-3-基氨基)-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯； C21H34N4O5；HPLC-MS423.5(M+H+)。
實施例92.(S，S)-[1-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基-甲基)-丙基]-氨基甲酸1-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.74(m，2H)，6.38(s，1H)，5.33(d，J＝7.86 Hz，1H)，4.98(s，1H)，3.94(m，1H)，3.68(m，5H)，3.57(m，3H)，3.22(d，J＝8.35Hz，1H)，3.22(d，J＝8.35Hz，1H)，3.1(m，2H)，2.99(dd，J＝13.6，6.8Hz，1H)，1.7(m，7H)，1.44(m，2H)，1.26(m，10H)，1.14(m，3H)，0.91(m，2H)。HPLC-MSC27H41FN4O3(M+1)＝504.3。(118636)實施例93.[2-(5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-(2，6-順式-二甲基-嗎啉-4-基)-2-氧代-乙酯；
C29H44FN3O4；HPLC-MS518.6(M+H+)；1H-NMR(400MHz)□(DMSO-D6)7.23(m，1H)，6.79(m，1H)，6.68(m，1H)，6.35(m，1H)，5.19(m，1H)，4.11(m，1H)，3.66(m，2H)，2.79(m，1H)，2.62(m，4H)，2.19(m，1H)，1.70(m，1H)，1.53(m，4H)；1.24(m，3H)；1.02(m，18H)，0.88(m，2H)。
實施例94.(S，S)-[2-(5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-1-環(huán)己基甲基-2-氧代-乙酯；C29H43FN4O4；HPLC-MS531.7(M+H+)。
實施例95.[2-(5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-2-氧代-乙酯；C28H43FN4O5S；HPLC-MS567.6(M+H+)。
實施例96.[2-(5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-氧代-2-硫代嗎啉-4-基-乙酯；C27H40FN3O3S；HPLC-MS506.5(M+H+)。
實施例97.[2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-(2，6-順式-二甲基-嗎啉-4-基)-2-氧代-乙酯；C29H44FN3O4；HPLC-MS518.6(M+H+)。
實施例98.[2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸2-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-1-(S)-環(huán)己基甲基-2-氧代-乙酯；C29H43FN4O4；HPLC-MS531.7(M+H+)。
實施例99.[2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基]-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-2-氧代-乙酯；C28H43FN4O5S；HPLC-MS567.6(M+H+)。
實施例100.[2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-氧代-2-硫代嗎啉-4-基-乙酯；C27H40FN3O3S；HPLC-MS506.5(M+H+)。
實施例101.[2-(5-氟-3，3-螺-環(huán)丙基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ6.66(m，1H)，6.41(dd，J＝8.5，4.1Hz，1H)，6.32(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，5.24(m，1H)，3.83(m，1H)，3.45-3.77(m，10H)，3.41(d，J＝8.6Hz，1H)，3.15(dd，J＝13.7，7.0Hz，1H)，3.00(dd，J＝13.7，5.8Hz，1H)，1.59-1.81(m，6H)，1.37-1.50(m，2H)，1.21(d，J＝6.8Hz.3H)，1.12-1.26(m，3H)，0.95(m，6H)；HPLC-MSC27H39FN3O4(M+H+)的計算值488.6，實測值488.4。
實施例102.[2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙酯；C28H42FN3O3；HPLC-MS488.5(M+H+)。
實施例103.[2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙酯；C27H40FN3O3；HPLC-MS474.5(M+H+)。
實施例104.[2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸2-環(huán)己基-1-(S)-二甲基氨基甲?；?乙酯；C25H38FN3O3；HPLC-MS448.5(M+H+)。
實施例105.[2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-2-氧代-乙酯；C27H40FN3O5S；HPLC-MS538.5(M+H+)。
實施例106.[2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸2-環(huán)己基-1-(S)-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-乙酯；C27H42FN3O4；HPLC-MS491.5(M+H+)。
實施例107.[2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-(S)-環(huán)己基甲基-2-氧代-乙酯；C26H38FN3O3；HPLC-MS460.5(M+H+)。
實施例108.[1-(S)-環(huán)丙基-2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.67-6.74(m，2H)，6.34-6.41(m，1H)，5.27-5.33(m，1H)，5.03-5.09(m，1H)，3.40-3.75(m，8H)，3.13-3.26(m，4H)，1.55-1.81(m，6H)，1.30-1.46(m，2H)，1.26(s，3H)，1.24(s，3H)，1.03-1.25(m，3H)，0.78-0.99(m，3H)，0.43-0.58(m，2H)，0.27-0.41(m，2H)；HPLC-MSC29H43FN3O4(M+H+)的計算值516.3，實測值516.5。
實施例109.[1-(S)-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基甲基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸2-嗎啉-4-基-2-氧代-1-(R，S)-苯基-乙酯。
根據(jù)實施例5中所述使用(L)-扁桃酸合成該化合物。以非對映體混合物的形式分離得到該化合物。HPLC-MSC28H36FN3O4(M+H+)的計算值498.3，實測值498.3。
實施例110.[1-(S)-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基甲基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸2-嗎啉-4-基-2-氧代-1-(R)-苯基甲磺?；谆?乙酯。
步驟A如前按照Deechongkit，S.；You，S.-L.；Kelly，J.W.Org.Lett.2004，6，497中所述使用(S)-縮水甘油酸甲基110a和芐硫醇進(jìn)行該反應(yīng)。分離得到(R)-3-芐基硫基-2-羥基-丙酸甲酯110b(7.41g，31.41mmol，92％)，為粘稠的油狀物。MSC11H14O3S(M+H+)的計算值227.1，實測值227.3。
步驟B如前按照Deechongkit，S.；You，S.-L.；Kelly，J.W. Org.Lett.2004，6，497中所述使用(R)-3-芐基硫基-2-羥基-丙酸甲酯110b和氫氧化鋰進(jìn)行該反應(yīng)。分離得到(R)-3-芐基硫基-2-羥基-丙酸110c(3.08g，14.51mmol，46％)，為粘稠的油狀物。MSC10H12O3S(M+Na+)的計算值235.1，實測值235.3。
步驟C如前面實施例5中所述使用(R)-3-芐基硫基-2-羥基-丙酸110c進(jìn)行該反應(yīng)。分離得到(R)-3-芐基硫基-2-羥基-1-嗎啉-4-基-丙烷-1-酮110d(3.41g，11.87mmol，67％)，為粘稠的油狀物。MSC14H19NO3S(M+H+)的計算值282.1，實測值282.4。
步驟D將過硫酸氫鉀制劑(2KHSO5·KHSO4·K2SO4)(10.55g，17.17mmol，3.0eq.)溶解在H2O(25ml，0.7M)中，歷經(jīng)30分鐘將其加入到在0℃下的(R)-3-芐基硫基-2-羥基-1-嗎啉-4-基-丙烷-1-酮110d(1.61g，5.73mmol，1.0eq.)的甲醇溶液(25ml，0.3M)中。通過LC/MS監(jiān)測反應(yīng)至反應(yīng)完全。經(jīng)判斷反應(yīng)安全后(～12小時)，在真空下蒸發(fā)MeOH。將得到的溶液用H2O(30ml)稀釋，用CH2Cl2(3×50ml)萃取。合并有機層，用MgSO4干燥并過濾。在真空下去除有機溶劑，得到(R)-2-羥基-1-嗎啉-4-基-3-苯基甲磺?；?丙烷-1-酮110e，為粘稠的油狀物(1.60g，5.11mmol，89％)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。MSC14H19NO5S(M+H+)的計算值314.1，實測值314.3。
步驟E如前面實施例5中所述使用(R)-2-羥基-1-嗎啉-4-基-3-苯基甲磺?；?丙烷-1-酮110e進(jìn)行該反應(yīng)。用柱色譜法處理后，分離得到(R)-碳酸2-嗎啉-4-基-2-氧代-1-苯基甲磺酰基甲基-乙酯4-硝基-苯酯110f(1.98g，4.14mmol，81％)，為白色固體。MSC21H22N2O9S(M+H+)的計算值479.1，實測值479.3。
如實施例5中所述以混合碳酸酯為原料制備標(biāo)題化合物，其以白色固體形式被分離得到。HPLC-MSC30H40FN3O6S(M+H+)的計算值590.3，實測值590.2。
實施例111.[1-(S)-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基甲基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯。
根據(jù)實施例5中所述用(L)-四氫扁桃酸合成該化合物。HPLC-MSC28H42FN3O4(M+H+)的計算值504.3，實測值504.6。
B.組織蛋白酶抑制活性試驗組織蛋白酶S通過對熒光肽底物的組合庫進(jìn)行篩選確定了組織蛋白酶S的最佳底物—乙?；?組氨酸-脯氨酸-纈氨酸-賴氨酸-氨基氨基甲?；愣顾?Harris，J.L.，B.J.Backes等，Proc Natl Acad Sci USA 2000，97(14)，7754-9)。以30μl的總反應(yīng)體積在384-孔微量滴定板中進(jìn)行了動力學(xué)測量。將終濃度為0.3-3nM(活性部位)的組織蛋白酶S與十二種不同濃度的化合物一起在含有100mM NaAc(pH5.5)、1mM EDTA、100mM NaCl、0.01％卞澤-35的緩沖液中于室溫下孵育20分鐘。不存在抑制劑情況下的對照反應(yīng)一式24份地進(jìn)行。通過加入底物—乙?；?組氨酸-脯氨酸-纈氨酸-賴氨酸-氨基氨基甲酰基香豆素至50μM的終濃度引發(fā)反應(yīng)。通過在380nm的激發(fā)波長和450nm的發(fā)射波長下對熒光的增加進(jìn)行監(jiān)測來測量底物的水解速率，所述熒光是底物中的苯胺鍵被酶裂解而產(chǎn)生的。由酶進(jìn)行曲線確定化合物的表觀抑制常數(shù)(Kuzmic，P.，K.C.Elrod等，Anal Biochem 2000，286(1)，45-50)，然后用其來計算競爭性抑制劑的抑制常數(shù)。
組織蛋白酶K通過對熒光肽底物的組合庫進(jìn)行篩選確定了組織蛋白酶K的最佳底物—乙?；?賴氨酸-組氨酸-脯氨酸-賴氨酸-氨基氨基甲?；愣顾?Harris，J.L.，B.J.Backes等，Proc Natl Acad Sci USA 2000，97(14)，7754-9)。以30μl的總反應(yīng)體積在384-孔微量滴定板中進(jìn)行了動力學(xué)測量。將終濃度為3.5nM(活性部位)的組織蛋白酶K與十二種不同濃度的化合物一起在含有100mM NaAc(pH5.5)、1mM EDTA、100mM NaCl、0.01％卞澤-35的緩沖液中于室溫下孵育20分鐘。不存在抑制劑情況下的對照反應(yīng)一式24份地進(jìn)行。通過加入底物—乙?；?賴氨酸-組氨酸-脯氨酸-賴氨酸-氨基氨基甲酰基香豆素至40μM的終濃度引發(fā)反應(yīng)。通過在380nm的激發(fā)波長和450nm的發(fā)射波長下對熒光的增加進(jìn)行監(jiān)測來測量底物的水解速率，所述熒光是底物中的苯胺鍵被酶裂解而產(chǎn)生的。由酶進(jìn)行曲線確定化合物的表觀抑制常數(shù)(Kuzmic，P.，K.C.Elrod等，Anal Biochem 2000，286(1)，45-50)，然后用其來計算競爭性抑制劑的抑制常數(shù)。
組織蛋白酶L通過對熒光肽底物的組合庫進(jìn)行篩選確定了組織蛋白酶L的最佳底物—乙?；?組氨酸-賴氨酸-苯丙氨酸-賴氨酸-氨基氨基甲?；愣顾?Harris，J.L.，B.J.Backes等，Proc Natl Acad Sci USA 2000，97(14)，7754-9)。以30μl的總反應(yīng)體積在384-孔微量滴定板中進(jìn)行了動力學(xué)測量。將終濃度為0.1nM(活性部位)的組織蛋白酶L與十二種不同濃度的化合物一起在含有100mM NaAc(pH5.5)、1mM EDTA、100mM NaCl、0.01％卞澤-35的緩沖液中于室溫下孵育20分鐘。不存在抑制劑情況下的對照反應(yīng)一式24份地進(jìn)行。通過加入底物—乙?；?組氨酸-賴氨酸-苯丙氨酸-賴氨酸-氨基氨基甲酰基香豆素至20μM的終濃度引發(fā)反應(yīng)。通過在380nm的激發(fā)波長和450nm的發(fā)射波長下對熒光的增加進(jìn)行監(jiān)測來測量底物的水解速率，所述熒光是底物中的苯胺鍵被酶裂解而產(chǎn)生的。由酶進(jìn)行曲線確定化合物的表觀抑制常數(shù)(Kuzmic，P.，K.C.Elrod等，Anal Biochem 2000，286(1)，45-50)，然后用其來計算競爭性抑制劑的抑制常數(shù)。
組織蛋白酶B通過對熒光肽底物的組合庫進(jìn)行篩選確定了組織蛋白酶B的最佳底物—乙酰基-組氨酸-脯氨酸-纈氨酸-賴氨酸-氨基氨基甲?；愣顾?Harris，J.L.，B.J.Backes等，Proc Natl Acad Sci USA 2000，97(14)，7754-9)。以30μl的總反應(yīng)體積在384-孔微量滴定板中進(jìn)行了動力學(xué)測量。將終濃度為1.5nM(活性部位)的組織蛋白酶B與十二種不同濃度的化合物一起在含有100mM NaAc(pH5.5)、1mM EDTA、100mM NaCl、0.01％卞澤-35的緩沖液中于室溫下孵育20分鐘。不存在抑制劑情況下的對照反應(yīng)一式24份地進(jìn)行。通過加入底物—乙?；?組氨酸-脯氨酸-纈氨酸-賴氨酸-氨基氨基甲酰基香豆素至10μM的終濃度引發(fā)反應(yīng)。通過在380nm的激發(fā)波長和450nm的發(fā)射波長下對熒光的增加進(jìn)行監(jiān)測來測量底物的水解速率，所述熒光是底物中的苯胺鍵被酶裂解而產(chǎn)生的。由酶進(jìn)行曲線確定化合物的表觀抑制常數(shù)(Kuzmic，P.，K.C.Elrod等，Anal Biochem 2000，286(1)，45-50)，然后用其來計算競爭性抑制劑的抑制常數(shù)。
本發(fā)明化合物的優(yōu)選的組織蛋白酶S抑制常數(shù)小于10μM。本發(fā)明化合物的更優(yōu)選的抑制常數(shù)小于1.0μM。本發(fā)明化合物的最優(yōu)選的抑制常數(shù)小于0.1μM。
用本發(fā)明化合物的組織蛋白酶同工酶抑制常數(shù)與相同化合物的組織蛋白酶S抑制常數(shù)的比確定了在存在組織蛋白酶同工酶的情況下對組織蛋白酶S的選擇性。對組織蛋白酶S具有選擇性的本發(fā)明的優(yōu)選化合物的該比值大于10。對組織蛋白酶S具有選擇性的本發(fā)明更優(yōu)選的化合物的該比值大于100。對組織蛋白酶S具有選擇性的本發(fā)明最優(yōu)選的化合物的該比值大于1000。
表I組織蛋白酶S抑制劑的試驗數(shù)據(jù)
a式I化合物的組織蛋白酶S抑制常數(shù)+，＜10μM；++，＜1.0μM；+++，＜0.1μM。
b與另一種組織蛋白酶相比式I化合物對組織蛋白酶S的選擇性+，＞10；++，＞100；+++，＞1000。
盡管為了更清楚地進(jìn)行理解已經(jīng)通過舉例說明和實施例的方式對上述的本發(fā)明進(jìn)行了一定程度的詳細(xì)描述，但是顯而易見的是可以在所附權(quán)利要求的范圍那進(jìn)行某些變化和調(diào)整。此外，將本文所提供的各參考文獻(xiàn)全部引入作為參考，其程度就好象各參考文獻(xiàn)被各個引入作為參考一樣。
權(quán)利要求
1.式I的化合物 或其可藥用的鹽或前體藥物，其中Q為選自以下的雜環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基和二氫吲哚基，其被0-2個RQ取代，其中Q通過環(huán)氮原子與-C(＝O)-相連；和NR25R26；各個RQ獨立地選自O(shè)H、F、Cl、-S(＝O)2CH3-、乙酰基、＝O、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3和NR10R11；A選自-O-CR1R2-、-NH-CR1R2-、-CR3R4-O-和-CR3R4-CR1R2-；R1和R3各自獨立地選自H；C1-C6烷氧基；被0-2個R1a取代的C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基可以任選地含有選自-O-、-S-、-S(＝O)-和-S(＝O)2-的雜原子；C2-C6鏈烯基；C3-C6炔基；被0-2個RQ取代的C3-C7環(huán)烷基；和被0-2個RQ取代的C7-C11二環(huán)烷基；被0-3個R13取代的苯基；含有1-4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子的5-至6-元雜芳基，其中所述的雜芳基被0-3個R13取代；各個R1a獨立地選自被0-3個R13取代的C6-C10芳基；含有1-4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子的5-至6-元單環(huán)或8-至10-元二環(huán)雜芳基，其中所述的雜芳基被0-3個R13取代；被0-2個RQ取代的C3-C8環(huán)烷基；被0-2個RQ取代的C7-C11二環(huán)烷基；和C1-C3全氟代烷基；R2和R4各自獨立地選自H、F、OH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R5選自H；C(＝O)OR14；C(＝O)NR15R16；被0-2個R13取代的苯基；和含有1-4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子的5-至6-元雜芳基，其中所述的雜芳基被0-2個R13取代；C3-C7環(huán)烷基；被0-2個R21取代的C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基可以任選地含有選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-NR22-的雜原子；R6、R7、R8和R9各自獨立地選自H和C1-C6烷基；或者，R5和R7共同形成C5-C7環(huán)烷基，其中所述C5-C7環(huán)烷基中的亞甲基可以任選地被選自-O-、-S-、-S(＝O)-和-S(＝O)2-的雜原子替代；各個R10獨立地選自H、C1-C4烷基、(C1-C4烷基)-C(＝O)-和(C1-C4烷基)-S(＝O)2-；各個R11獨立地選自H和C1-C4烷基；各個R12獨立地選自H；C3-C8環(huán)烷基；被0-3個R13取代的苯基；含有1-4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子的5-至6-元雜芳基，其中所述的5-至6-元雜芳基被0-3個R13取代；和被0-1個R19取代的C1-C6烷基；各個R13獨立地選自H、OH、F、Cl、Br、CN、NO2、COOR17、C(＝O)NR17R18、S(＝O)2NR17R18、乙酰基、-SCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-NR10R11、C1-C6烷氧基、C1-C3全氟代烷基、C1-C3全氟代烷氧基和C1-C6烷基；各個R14獨立地選自H、C3-C7環(huán)烷基、被0-1個R19取代的C1-C4烷基和被0-3個R13取代的苯基；各個R15獨立地選自H、C3-C8環(huán)烷基、被0-3個R13取代的苯基和被0-1個R19取代的C1-C6烷基；各個R16獨立地選自H和C1-C4烷基；或者，在相同N原子上的R15和R16共同形成含有1-2個各自獨立地選自N、O和S的雜原子的C5-C7雜環(huán)；R17和R18各自獨立地選自H、C1-C4烷基和C3-C6環(huán)烷基；各個R19獨立地選自H、C3-C7環(huán)烷基、被0-3個R13取代的苯基和含有1-4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子的5-至6-元雜芳基，其中所述的5-至6-元雜芳基被0-3個R13取代；Ar選自被0-3個R20取代的苯基和含有1-4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子的5-至10-元雜芳基；其中所述的雜芳基被0-3個R20取代；各個R20獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OR12、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、S(＝O)2NR17R18、NR10R11、乙?；?、-S(＝O)2NH(C＝O)CH3、C(＝O)NR17R18、CO2R17、C(＝NH)NH2、C1-C6烷基、CF3、OCF3和OCF2H；或者，R20和R9共同形成含有1-2個各自獨立地選自N、O和S的雜原子的5-至7-元雜環(huán)；其中所述的5-至7-元雜環(huán)與Ar單邊稠合；其中所述的5-至7-元雜環(huán)可以任選地被0-2個R24取代；各個R21獨立地選自H；OH；F；Cl；CN；NO2；C(＝O)OR14；C(＝O)NR15R16；NR22R23；C1-C3全氟代烷氧基；C1-C4烷氧基；C2-C4鏈烯基；C2-C4炔基；被0-3個R13取代的苯基；含有1-4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子的5-至6-元雜芳基，其中所述的雜芳基被0-3個R13取代；含有1-2個各自獨立地選自N、O和S的雜原子的C3-C8雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)被0-2個R13取代且為飽和的或部分不飽和的；和C3-C8環(huán)烷基；R22獨立地選自H、tBOC、Cbz、C3-C8環(huán)烷基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-、(C1-C6烷基)-S(＝O)2-、被0-1個R19取代的C1-C6烷基、被0-3個R13取代的苯基和含有1-4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子的5-至6-元雜芳基，其中所述的5-至6-元雜芳基被0-3個R13取代；各個R23獨立地選自H和C1-C4烷基；各個R24獨立地選自C1-C4烷基、F、Cl和C1-C4烷氧基、CF3和OCF3；或者，兩個R24可以組合形成C3-C6環(huán)烷基；R25和R26各自獨立地選自C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基可以任選地含有選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-NR22-的雜原子。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述的化合物具有下式 其中R1獨立地選自H；被0-1個R1a取代的C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基可以任選地含有選自-O-、-S-和-S(＝O)2-的雜原子；C2-C6鏈烯基；被0-2個RQ取代的C3-C7環(huán)烷基；和被0-2個RQ取代的C7-C11二環(huán)烷基；被0-3個R13取代的苯基；含有1-4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子的5-至6-元雜芳基，其中所述的雜芳基被0-3個R13取代；R4選自H、F、OH和C1-C6烷基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中所述的化合物具有下式 其中R1選自C1-C6烷基、被1個R1a取代的C1-C4烷基，其中所述的C1-C4烷基可以任選地含有選自-O-、-S-和-S(＝O)2-的雜原子；R1a選自被0-3個R13取代的苯基、被0-2個RQ取代的C3-C7環(huán)烷基和被0-2個RQ取代的C7-C11二環(huán)烷基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中所述的化合物具有下式 其中R3選自C1-C6烷基；被1個R1a取代的C1-C4烷基，其中所述的C1-C4烷基可以任選地含有選自-O-、-S-和-S(＝O)2-的雜原子；被0-2個RQ取代的C3-C7環(huán)烷基；和被0-2個RQ取代的C7-C11二環(huán)烷基；被0-3個R13取代的苯基；R1a選自被0-3個R13取代的苯基、被0-2個RQ取代的C3-C7環(huán)烷基和被0-2個RQ取代的C7-C11二環(huán)烷基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中所述的化合物具有下式 其中R1選自C1-C6烷基、被1個R1a取代的C1-C4烷基，其中所述的C1-C4烷基可以任選地含有選自-O-、-S-和-S(＝O)2-的雜原子；R1a選自被0-3個R13取代的苯基、被0-2個RQ取代的C3-C7環(huán)烷基和被0-2個RQ取代的C7-C11二環(huán)烷基；R5選自H；被0-2個R13取代的苯基；C3-C7環(huán)烷基；被0-1個R21取代的C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基可以任選地含有選自-O-、-S-、-S(＝O)2-的雜原子；各個R21獨立地選自H；OH；F；C(＝O)OR14；C(＝O)NR15R16；NR22R23；被0-3個R13取代的苯基；和C3-C7環(huán)烷基；Ar選自被0-3個R20取代的苯基；各個R20獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OR12、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、S(＝O)2NR17R18、NR10R11、乙?；?、C(＝O)NR17R18、CO2R17、C(＝NH)NH2、C1-C6烷基、CF3、OCF3；或者，R20和R9共同形成含有1個氮原子的5-元雜環(huán)，其中所述的5-元雜環(huán)與Ar單邊稠合；其中所述的5-元雜環(huán)可以任選地被0-2個R24取代。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中所述的化合物具有下式 其中R2為H；R3各自獨立地選自H、C1-C6烷基、被1個R1a取代的C1-C4烷基；R1a選自被0-2個RQ取代的C3-C7環(huán)烷基和被0-2個RQ取代的C7-C11二環(huán)烷基；R5選自H、被0-2個R13取代的苯基、C3-C7環(huán)烷基、被0-1個R21取代的C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基可以任選地含有選自-O-、-S-、-S(＝O)2-的雜原子；各個R21獨立地選自H、OH、C(＝O)OR14、C(＝O)NR15R16、NR22R23、被0-3個R13取代的苯基和C3-C8環(huán)烷基；Ar選自被0-3個R20取代的苯基；各個R20獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OR12、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、S(＝O)2NR17R18、NR10R11、乙?；?、-S(＝O)2NH(C＝O)CH3、C(＝O)NR17R18、CO2R17、C(＝NH)NH2、C1-C6烷基、CF3、OCF3和OCF2H；或者，R20和R9共同形成含有1個氮原子的5-元雜環(huán)；其中所述的5-元雜環(huán)與Ar單邊稠合；其中所述的5-元雜環(huán)可以任選地被0-2個R24取代。
7.權(quán)利要求2的化合物，其中R5選自H、被0-2個R13取代的苯基、C3-C7環(huán)烷基、被0-1個R21取代的C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基可以任選地含有選自-O-、-S-、-S(＝O)2-的雜原子；各個R21獨立地選自H、OH、C(＝O)OR14、C(＝O)NR15R16、NR22R23、被0-3個R13取代的苯基和C3-C7環(huán)烷基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R1獨立地選自被1個R1a取代的C1-C4烷基，其中所述的C1-C4烷基可以任選地含有選自-O-、-S-和-S(＝O)2-的雜原子；C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，被0-2個RQ取代的C3-C7環(huán)烷基，和被0-2個RQ取代的C7-C11二環(huán)烷基；被0-3個R13取代的苯基；各個R1a獨立地選自被0-3個R13取代的苯基、被0-2個RQ取代的C3-C8環(huán)烷基和被0-2個RQ取代的C7-C11二環(huán)烷基；R4為H、F、OH、甲基、乙基、丙基或丁基；Ar為被0-3個R20取代的苯基；和含有1-2個各自獨立地選自N、O和S的雜原子的5-至6-元雜芳基；其中所述的雜芳基被0-2個R20取代。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中Q為選自以下的雜環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-乙?；哙夯?-甲基磺?；哙夯?、嗎啉基、硫代嗎啉基、1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉基、2，6-二甲基嗎啉基和3，5-二甲基嗎啉基，其中Q通過環(huán)氮原子與-C(＝O)相連；R1獨立地選自環(huán)己基甲基、4，4-二甲基-環(huán)己基甲基、螺[2，5]辛-6-基甲基、螺[3，5]壬-7-基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、烯丙基、丁烯基、環(huán)戊基、環(huán)己基、叔丁基甲基、叔丁基乙基、4-乙基-4-羥基-環(huán)己基甲基、苯乙基、苯基丙基、苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基和4-甲基磺?；交籖4為H或甲基；R5選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、甲基磺?；谆?、甲基磺酰基乙基、羥基甲基、羥基乙基、苯乙基、芐基、苯基和芐氧基甲基；Ar為被0-3個R20取代的苯基、被0-2個R20取代的異唑基、被0-2個R20取代的吡啶基；各個R20獨立地選自H、F、Cl、OCH3、CH3、SCH3、S(＝O)2CH3、S(＝O)2NH2、乙?；?、C(＝O)NH2、CO2H、OCF3和OCHF2；或者，R20和R9共同形成含有1個氮原子的5-元雜環(huán)；其中所述的5-元雜環(huán)與Ar單邊稠合；其中所述的5-元雜環(huán)可以任選地被0-2個R24取代；各個R24獨立地選自甲基和F；或者，兩個R24可以組合形成環(huán)丙基和環(huán)丁基。
10.權(quán)利要求3的化合物，其中R5選自H、被0-2個R13取代的苯基、C3-C7環(huán)烷基、被0-1個R21取代的C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基可以任選地含有選自-O-、-S-、-S(＝O)2-的雜原子；各個R21獨立地選自H、OH、C(＝O)OR14、C(＝O)NR15R16、NR22R23、C1-C4烷氧基、被0-3個R13取代的苯基和C3-C8環(huán)烷基。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中Q為選自以下的雜環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-乙酰基哌嗪基、4-甲基磺?；哙夯?、嗎啉基、硫代嗎啉基、1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉基、2，6-二甲基嗎啉基和3，5-二甲基嗎啉基，其中Q通過環(huán)氮原子與-C(＝O)-相連；R1獨立地選自環(huán)己基甲基、4，4-二甲基-環(huán)己基甲基、螺[2.5]辛-6-基甲基、螺[3.5]壬-7-基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、叔丁基甲基、叔丁基乙基、苯基甲基磺?；谆推S基硫基甲基；R5選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、甲基磺酰基甲基、甲基磺?；一?、羥基甲基、羥基乙基、芐氧基甲基、苯乙基、芐基和苯基；Ar為被0-3個R20取代的苯基、被0-2個R20取代的吡啶基和被0-2個R20取代的異唑基；各個R20獨立地選自H、F、Cl、CH3、OCH3、SCH3、S(＝O)2CH3、S(＝O)2NH2、乙酰基、C(＝O)NH2、CO2H、OCF3和OCHF2；或者，R20和R9共同形成含有1個氮原子的5-元雜環(huán)；其中所述的5-元雜環(huán)與Ar單邊稠合；其中所述的5-元雜環(huán)可以任選地被0-2個R24取代；各個R24獨立地選自甲基、乙基和F；或者，兩個R24可以組合形成環(huán)丙基和環(huán)丁基。
12.權(quán)利要求4的化合物，其中R5選自H、被0-2個R13取代的苯基、C3-C7環(huán)烷基、被0-1個R21取代的C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基可以任選地含有選自-O-、-S-、-S(＝O)2-的雜原子；各個R21獨立地選自H、OH、C(＝O)OR14、C(＝O)NR15R16、NR22R23、C1-C4烷氧基、被0-3個R13取代的苯基和C3-C8環(huán)烷基；R7為H。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中Q為選自以下的雜環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-乙?；哙夯?-甲基磺?；哙夯徇?、硫代嗎啉基、1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉基、2，6-二甲基嗎啉基和3，5-二甲基嗎啉基，其中Q通過環(huán)氮原子與-C(＝O)-相連；和NR25R26；R3獨立地選自環(huán)己基甲基、4，4-二甲基-環(huán)己基甲基、螺[2.5]辛-6-基甲基、螺[3.5]壬-7-基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、叔丁基甲基、叔丁基乙基、苯基、環(huán)己基、環(huán)戊基、4，4-二甲基環(huán)己基、苯基甲基磺酰基甲基和芐基硫基甲基；R5選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、甲基磺?；谆?、甲基磺?；一?、羥基甲基、羥基乙基、苯乙基、芐基、苯基和芐氧基甲基；Ar為被0-3個R20取代的苯基和被0-2個R20取代的異唑基；各個R20獨立地選自H、F、Cl、OCH3、CH3、SCH3、S(＝O)2CH3、S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C＝O)CH3、乙?；?、C(＝O)NH2、CO2H、OCF3和OCHF2；或者，R20和R9共同形成含有1個氮原子的5-元雜環(huán)；其中所述的5-元雜環(huán)與Ar單邊稠合；其中所述的5-元雜環(huán)可以任選地被0-2個R24取代；各個R24獨立地選自甲基和F；或者，兩個R24可以組合形成環(huán)丙基和環(huán)丁基；R25和R26各自獨立地選自C1-C4烷基；其中所述的C1-C6烷基可以任選地含有選自-O-的雜原子。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中所述的化合物選自嗎啉-4-甲酸(S)-2-環(huán)己基-1-[2-(5-氟-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙基氨基甲?；鵠-乙酯；嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)己基-1-(S)-[2-(5-氟-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)己基-1-(S)-[2-(4-氟-苯基氨基)-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)己基-1-(S)-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺；[2-(4-氟-苯基氨基)-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯；2-(R)-環(huán)己基甲基-N-[2-(4-氟-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；[4-(R)-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-四氫-呋喃-3-(R)-基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯；2-(R)-環(huán)己基甲基-N-[2-(5-氟-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；3-(R)-環(huán)己基甲基-N-[2-(4-氟-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；[1-(R)-芐氧基甲基-2-(5-氟-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯；嗎啉-4-甲酸2-環(huán)己基-1-(S)-[2-(5-氟-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基氨基甲?；鵠-乙酯；嗎啉-4-甲酸2-環(huán)己基-1-(S)-[2-(5-氟-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基氨基甲?；鵠-乙酯；2-(R)-環(huán)己基甲基-4-嗎啉-4-基-4-氧代-N-[2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-丁酰胺；2-(R)-環(huán)己基甲基-N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；2-(R)-環(huán)戊基甲基-N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；2-(R)-環(huán)戊基甲基-3-(R)-甲基-N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-芐基硫基-1-(R)-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{1-(R)-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基氨基甲?；鵠-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺；(R)-2-環(huán)己基甲基-N-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；2-(R)-環(huán)己基甲基-4-嗎啉-4-基-4-氧代-N-{1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丁基}-丁酰胺；2-(R)-(2-環(huán)己基-乙基)-N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；2-(R)-環(huán)己基甲基-4-嗎啉-4-基-4-氧代-N-{1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-丁酰胺；2-(R)-環(huán)己基甲基-4-嗎啉-4-基-4-氧代-N-{3-苯基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-丁酰胺；2-(R)-環(huán)己基甲基-N-{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；5，5-二甲基-2-(R)-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-己酸[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-酰胺；4，4-二甲基-2-(R)-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-戊酸[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-酰胺；2-(R)-環(huán)戊基甲基-4-嗎啉-4-基-4-氧代-N-{1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丁基}-丁酰胺；2-(R)-環(huán)己基甲基-N-{3-甲磺?；?1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；2-(R)-環(huán)己基甲基-N-{3-甲磺?；?1-(R)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；2-(R)-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-5-苯基-戊酸{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-酰胺；2-(R)-環(huán)戊基甲基-N-{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；N-{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(R)-苯乙基-丁酰胺；2-(R)-(2-環(huán)戊基-乙基)-N-{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；N-{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(S)-苯基-丁酰胺；2-(S)-環(huán)己基-N-{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；2-(R)-(2-環(huán)戊基-乙基)-4-嗎啉-4-基-4-氧代-N-{1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-丁酰胺；2-(R)-(2-環(huán)戊基-乙基)-4-嗎啉-4-基-4-氧代-N-{3-苯基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-丁酰胺；4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(R)-苯乙基-N-{1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-丁酰胺；4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(S)-苯基-N-{1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丁基}-丁酰胺；4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(S)-苯基-N-{3-苯基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-丁酰胺；2-(S)-(4-氟-苯基)-N-{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；2-(S)-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；2-(R)-(4-氯-苯基)-N-{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(S)-苯基-N-[1-(S)-苯基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-丁酰胺；2-(R)-環(huán)己基甲基-4-嗎啉-4-基-4-氧代-N-[1-(S)-苯基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-丁酰胺；2-(R)-(2-環(huán)戊基-乙基)-4-嗎啉-4-基-4-氧代-N-[1-(S)-苯基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-丁酰胺；2-(R)-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-戊-4-烯酸{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-酰胺；2-(S)-(4-氯-苯基)-4-嗎啉-4-基-4-氧代-N-[1-(S)-苯基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-丁酰胺；(R)-5，5-二甲基-2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-己酸[2-(5-甲基-異唑-3-基氨基)-乙基]-酰胺；2-(R)-環(huán)己基甲基-4-(順式-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-氧代-丁酰胺；2-(R)-環(huán)己基甲基-N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-氧代-4-硫代嗎啉-4-基-丁酰胺；4-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-(R)-環(huán)己基甲基-N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-氧代-丁酰胺；2-(S)-(4-甲氧基-苯基)-N-{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；2-(R)-環(huán)己基甲基-N-[2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；N-{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(S)-(4-三氟甲基-苯基)-丁酰胺；-{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(R)-(4-三氟甲基-苯基)-丁酰胺；N-{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(S)-對甲苯基-丁酰胺；2-(R)-環(huán)己基甲基-4-(1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基)-N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-氧代-丁酰胺；2-(R)-(3-乙基-3-羥基-環(huán)己基甲基)-N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(S)-(4-三氟甲基-苯基)-丁酰胺；N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(S)-苯基-丁酰胺；2-(S)-(4-氟-苯基)-N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；2-(S)-(4-甲氧基-苯基)-N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；2-(S)-(4-氟-苯基)-N-{1-(S)-[(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-2-甲基-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；N-[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(R)-螺[2.5]辛-6-基甲基-丁酰胺；N-[2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(S)-(4-三氟甲基-苯基)-丁酰胺；2-(S)-(4-氟-苯基)-N-{1-(S)-[(3-甲磺酰基-苯基氨基)-甲基]-2-甲基-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；N-[1-(S)-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基甲基)-2-甲基-丙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(S)-(4-三氟甲基-苯基)-丁酰胺；N-[1-(S)-環(huán)丙基-2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(S)-(4-三氟甲基-苯基)-丁酰胺；N-[1-(S)-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-4-嗎啉-4-基-4-氧代-2-(S)-(4-三氟甲基-苯基)-丁酰胺；2-(R)-(4-甲磺?；?苯基)-N-{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；(S，S)-嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)己基-1-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-1-甲基-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)戊基-1-(S)-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-1-(S)-甲基-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸(2-環(huán)己基-1-(S)-{3-甲磺?；?1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺；嗎啉-4-甲酸(2-環(huán)己基-1(S)-{1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基氨基甲?；鶀-乙基)-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)己基-1-(S)-[2-甲基-1-(S)-(吡啶-3-基氨基甲基)-丙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)己基-1-(S)-[1-(S)-甲基-2-(5-甲基-異唑-3-基氨基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{1-(S)-[2-(苯并噻唑-2-基氨基)-1-(S)-甲基-乙基氨基甲?；鵠-2-環(huán)己基-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{1-(S)-[2-(苯并唑-2-基氨基)-1-(S)-甲基-乙基氨基甲酰基]-2-環(huán)己基-乙基}-酰胺；(S，S)-嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)己基-1-[2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-甲基-乙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)己基-1-(S)-[1-(S)-環(huán)丙基-2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)己基-1-(S)-[1-(S)-環(huán)丙基-2-(5-氟-3，3-螺環(huán)丙基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯；[1-(S)-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙基]-氨基甲酸3，3-二甲基-1-(S)-(嗎啉-4-羰基)-丁酯；[2-(4-二氟甲氧基-苯基氨基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸3，3-二甲基-1-(S)-(嗎啉-4-羰基)-丁酯；{2-甲基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯；{3-苯基-1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯；{1-(S)-[(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-丁基}-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯；[2-(4-乙?；被酋；?苯基氨基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯；[2-(5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯；[1-(S)-甲基-2-(5-甲基-異唑-3-基氨基)-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯；(S，S)-[1-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基-甲基)-丙基]-氨基甲酸1-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯；[2-(5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-(2，6-順式-二甲基-嗎啉-4-基)-2-氧代-乙酯；(S，S)-[2-(5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸2-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-1-環(huán)己基甲基-2-氧代-乙酯；[2-(5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-2-氧代-乙酯；[2-(5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-氧代-2-硫代嗎啉-4-基-乙酯；[2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-(2，6-順式-二甲基-嗎啉-4-基)-2-氧代-乙酯；[2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸2-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-1-(S)-環(huán)己基甲基-2-氧代-乙酯；[2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-2-氧代-乙酯；[2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-氧代-2-硫代嗎啉-4-基-乙酯；[2-(5-氟-3，3-螺-環(huán)丙基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯；[2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙酯；[2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙酯；[2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸2-環(huán)己基-1-(S)-二甲基氨基甲?；?乙酯；[2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-2-氧代-乙酯；[2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸2-環(huán)己基-1-(S)-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基甲?；鵠-乙酯；[2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-1-(S)-甲基-乙基]-氨基甲酸2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-(S)-環(huán)己基甲基-2-氧代-乙酯；[1-(S)-環(huán)丙基-2-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯；[1-(S)-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基甲基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸2-嗎啉-4-基-2-氧代-1-(R，S)-苯基-乙酯；[1-(S)-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基甲基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸2-嗎啉-4-基-2-氧代-1-(R)-苯基甲磺?；谆?乙酯；和[1-(S)-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基甲基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸1-(S)-環(huán)己基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯。
15.一種藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1的化合物和賦形劑。
16.在需要其的哺乳動物中抑制組織蛋白酶S活性的方法，所述方法包括給所述的哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述的式I化合物的組織蛋白酶S抑制常數(shù)小于10μM。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述的式I化合物的組織蛋白酶S抑制常數(shù)小于1.0μM。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述的式I化合物的組織蛋白酶S抑制常數(shù)小于0.1μM。
20.權(quán)利要求16的方法，其中在存在至少一種其它組織蛋白酶的情況下組織蛋白酶S被選擇性地抑制。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述的式I化合物對所述的至少一種其它組織蛋白酶的抑制常數(shù)比所述的式I化合物的組織蛋白酶S抑制常數(shù)大至少10倍。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述的式I化合物對所述的至少一種其它組織蛋白酶的抑制常數(shù)比所述的式I化合物的組織蛋白酶S抑制常數(shù)大至少100倍。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述的式I化合物對所述的至少一種其它組織蛋白酶的抑制常數(shù)比所述的式I化合物的組織蛋白酶S抑制常數(shù)大至少1000倍。
24.權(quán)利要求16的方法，其中所述的化合物選自權(quán)利要求14的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了選擇性抑制組織蛋白酶S的化合物、組合物和方法。在一個優(yōu)選的方面，組織蛋白酶S在存在至少一種其它組織蛋白酶同工酶的情況下被選擇性地抑制。本發(fā)明還提供了通過選擇性抑制組織蛋白酶S來治療個體的疾病狀態(tài)的方法。
文檔編號A61K31/423GK1871216SQ200480030712
公開日2006年11月29日 申請日期2004年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月20日
發(fā)明者劉宏, A·查特吉, D·C·塔利, P·B·阿爾佩爾, B·布爾蘇拉亞, 郭建華, D·伍德曼西, D·穆特尼克, D·S·卡拉紐斯凱, 賀耘 申請人:Irm責(zé)任有限公司