專(zhuān)利名稱：Hcv感染的組合療法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含VX-497，利巴韋林和干擾素的治療組合。本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明的治療組合治療患者HCV感染或緩解其一種或多種癥狀的方法。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明治療組合的藥盒。本發(fā)明還提供給予本發(fā)明治療組合的藥物方案。
背景技術(shù)：
HCV是一種RNA病毒，屬黃病毒家族。HCV急性感染引發(fā)一般緩和的、通常無(wú)癥狀的急性肝炎。然而，至少85％感染HCV的患者沒(méi)有完全清除該病毒并發(fā)展成肝臟慢性感染。一旦建立慢型丙型肝炎，該病毒很少發(fā)生自發(fā)清除，而且多數(shù)慢性丙型肝炎的患者緩慢發(fā)展成進(jìn)行性肝病。被感染二十年后，大多數(shù)患者有明顯的慢性肝炎并且至少20％已經(jīng)肝硬化。慢性丙型肝炎的長(zhǎng)期后遺癥包括肝硬化，肝功能衰竭，和肝細(xì)胞癌。據(jù)估計(jì)HCV感染了全世界1億7千萬(wàn)人。十年之后，隨著更大比例目前被感染的患者進(jìn)入他們感染的第三個(gè)十年，由丙型肝炎引起的死亡數(shù)目預(yù)期有較大增長(zhǎng)。
HCV感染的典型癥狀包括ALT升高，抗-HCV抗體化驗(yàn)陽(yáng)性，HCV-RNA化驗(yàn)陽(yáng)性證明有HCV存在，慢性肝疾病的臨床特征，或者肝細(xì)胞損傷。
1999年之前，被歐盟(EU)認(rèn)可的用于慢性HCV感染的療法為干擾素α(IFN-α)，例如，IntronA，Viraferon或Infergen。應(yīng)答率較差，在六個(gè)月治療之后，只有20％的患者達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)。SVR是指治療終止六個(gè)月后檢測(cè)不到HCV RNA的患者的數(shù)目。持久抗病毒應(yīng)答的缺乏伴隨著對(duì)注射的需求、以及藥物的多種副作用(包括流感樣綜合征，惡心，食欲缺乏，失眠和抑郁)限制了該療法的使用。
利巴韋林，一種廣譜抗病毒劑，據(jù)報(bào)道對(duì)慢性丙型肝炎有活性。單獨(dú)使用的時(shí)候，利巴韋林在治療期間降低大多數(shù)患者肝酶水平。然而，當(dāng)治療停止肝酶回到基準(zhǔn)值。另外，利巴韋林治療只是最低程度和短暫的降低血清HCV RNA水平。利巴韋林和IFN-α聯(lián)用已經(jīng)獲得了更加可喜的效果。在兩項(xiàng)大型有對(duì)照的利巴韋林1000-1200mg/天口服與IFN-α3MIU每周3次皮下給藥相組合的試驗(yàn)中，未接受過(guò)治療的丙型肝炎患者證明該組合的SVR與單獨(dú)使用IFN-α相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的增加。在6個(gè)月的治療之后，組合療法的SVR為29-32％，單獨(dú)使用IFN-α?xí)r為6-17％(后者代表48周的治療)。經(jīng)過(guò)48周較長(zhǎng)療程的組合治療，導(dǎo)致稍高比例未接受過(guò)治療的患者表現(xiàn)出SVR(37-42％)。該組合療法于1999年通過(guò)EMEA規(guī)章批準(zhǔn)并通過(guò)Schering Plough公司上市。利巴韋林療法的局限性包括發(fā)展成藥物-誘發(fā)的溶血性貧血。經(jīng)過(guò)治療療程多數(shù)患者顯示血色素平均降低2-3g/dL。在大約8％的接受組合療法的患者中觀察到血色素濃度降低到少于10g/dL，迫使減少利巴韋林用量。利巴韋林治療還與非特異性體質(zhì)上的癥狀有關(guān)，例如疲勞，失眠，抑郁和眩暈。最新的試驗(yàn)報(bào)告中，小部分接受利巴韋林與IFN-α組合的患者需要減少劑量或停止治療以控制毒性，這通常是由于溶血性貧血。另外，已經(jīng)提示溶血可能通過(guò)增加鐵吸收損傷肝臟。
為了進(jìn)一步提高利巴韋林與IFN-α組合的SVR率，最近的研發(fā)集中于療法的干擾素組分。經(jīng)過(guò)一個(gè)被稱為聚乙二醇化的過(guò)程，聚乙二醇(PEG)分子與干擾素蛋白共價(jià)結(jié)合。聚乙二醇化導(dǎo)致蛋白質(zhì)半衰期延長(zhǎng)，繼之以降低的腎清除率和蛋白分解。聚乙二醇化干擾素α(PEG-IFN-α)與標(biāo)準(zhǔn)IFN-a相比，血清濃度表現(xiàn)出較小的可變性，導(dǎo)致更加一致的對(duì)病毒的抗病毒壓。已經(jīng)研究過(guò)兩種不同PEG-IFN-α產(chǎn)品。PEG-IFN-α2a(Pegasys，Roche Laboratories)結(jié)合40kDa PEG分子，所得血清半衰期大約80小時(shí)。PEG-IFN-α2b(PEG-IntronTM或ViraferonPEGTM；Schering Plough)結(jié)合12kDa PEG分子，血清半衰期大約31小時(shí)。
已經(jīng)完成了III期研究，其中評(píng)價(jià)了PEG-IFN-α2a(Pegasys)+利巴韋林在對(duì)未接受過(guò)治療的丙型肝炎患者給予48周治療療程之后的抗病毒活性。研究登記了1,149名患者，接受180μg PEG-IFN-α2a+利巴韋林，180μg PEG-IFN-α2a+安慰劑或PEG-IFN-α2b+利巴韋林。PEG-IFN-α2a+利巴韋林組的SVR(56％)與PEG-IFN-α2a(30％)和IFN-α2b+利巴韋林(45％)相比證明有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著增加。當(dāng)時(shí)Pegasys與利巴韋林的組合還沒(méi)有被FDA或EMEA規(guī)章通過(guò)。
在未接受過(guò)治療的患者的III期研究中，評(píng)價(jià)了PEG-IFN-α2b(PEG-IntronTM/ViraferonPEGTM)+利巴韋林組合的抗病毒活性。研究登記了總共1,530名患者并隨機(jī)分入三個(gè)治療組之一；1.5μg/kgPEG-IFN-α2b皮下每周一次加上800mg/天利巴韋林治療48周，1.5μg/kg PEG-IFN-α2b皮下每周一次加上1000-1200mg/天利巴韋林治療4周，隨后0.5μg/kg PEG-IFN-2b皮下每周一次加上1000-1200mg/天利巴韋林治療44周，或者IFN-α2b+利巴韋林治療48周。SVR率分別為54％，47％和47％。PEG-IntronTM與利巴韋林的組合于2001年獲得U.S.和E.U.管理機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。
使用利巴韋林和干擾素α治療HCV感染的方法被公開(kāi)于，例如，美國(guó)專(zhuān)利US 6,299,872，美國(guó)專(zhuān)利US 6,387,365，美國(guó)專(zhuān)利US6,172,046，美國(guó)專(zhuān)利US 6,472,373，所公開(kāi)的內(nèi)容引用在此作為參考。
聚乙二醇化干擾素與利巴韋林的組合盡管有效還有缺陷。SVR率在50-55％范圍伴隨有這兩種藥物的毒性，表明了對(duì)其他提高安全性的有效療法的需要。需要一種針對(duì)HCV感染的有效療法，減少副作用并增強(qiáng)療效。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種包含VX-497，利巴韋林和干擾素的治療組合。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種治療患者HCV感染或減輕一種或多種其癥狀的方法，包含對(duì)所述患者給予本發(fā)明的組合物。
本發(fā)明還有另一個(gè)目的在于提供一種治療患者HCV感染的藥物方案。
發(fā)明詳細(xì)內(nèi)容這里所用的定義如下“Peg-Intron”表示PEG-Intron，聚乙二醇干擾素α-2b，可從Schering Corporation，Kenilworth，NJ獲得；“Intron”表示Intron-A，干擾素α-2b，可從ScheringCorporation，Kenilworth，NJ獲得；“利巴韋林”表示利巴韋林(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)，可從ICN Pharmaceutical Inc.，Costa Mesa，CA獲得；記載于Merck Index，entry 8365，Twelfth Edition；也可使用Schering Corporation，Kenilworth，NJ的Rebetol，或者Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ的Copegus；“Pagasys”表示Pegasys，聚乙二醇干擾素α-2a，可從Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ獲得；“Roferon”表示Roferon，重組干擾素α-2a，可從Hoffmann-LaRoche，Nutley，NJ獲得；“Berefor”表示Berefor，干擾素α2，可從BoehringerIngelheim Pharmaceutical，Inc.，Ridgefield，CT獲得；Sumiferon，一種天然α干擾素的精制摻合物，例如Sumiferon，可從Sumitomo Japan獲得；Wellferon，干擾素αn1，可從Glaxo_Wellcome LTd.，GreatBritain獲得；Alferon，Inteferon Science制備的一種天然α干擾素混合物，可從Purdue Frederick Co.，CT獲得；“VX-497”表示具有下列結(jié)構(gòu)式的化合物
或者它的藥學(xué)上可接受的鹽。
VX-497是由Vertex Pharmaceuticals Inc.鑒定的一種有效的IMPDH抑制劑，并且記載于美國(guó)專(zhuān)利US 6,541,496。
“bid”表示每日兩次；“tid”表示每日三次；“qid”表示每日四次；“biw”表示每周兩次；“tiw”表示每周三次。
這里使用的術(shù)語(yǔ)“治療組合”表示一種或多種活性藥物物質(zhì)的組合，即有治療作用的化合物。典型地，本發(fā)明治療組合中的每一種化合物都存在于包含該化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物中。本發(fā)明治療組合中的化合物可以作為方案的一部分同時(shí)給予，或者單獨(dú)給予。
按照一種實(shí)施方式，本發(fā)明提供了包含VX-497和利巴韋林的治療組合。
按照另一種實(shí)施方式，本發(fā)明提供了包含IMPDH抑制劑(例如VX-497)，利巴韋林和干擾素的治療組合。
治療組合中的第一種組分，即VX-497，被包含在一種組合物內(nèi)。這樣一種組合物包含VX-497(“VX-497組合物”)和藥學(xué)上可接受的輔料或載體。
優(yōu)選地，VX-497組合物包含足以達(dá)到至少約60mg/天劑量的VX-497。
按照另一種實(shí)施方式，VX-497組合物包含足以達(dá)到約60mg/天至約220mg/天之間劑量的VX-497。
按照另一種實(shí)施方式，VX-497組合物包含足以達(dá)到約60mg/天至約150mg/天之間劑量的VX-497。
按照另一種實(shí)施方式，VX-497組合物包含足以達(dá)到約70mg/天至約120mg/天之間劑量的VX-497。
按照另一種實(shí)施方式，VX-497組合物包含足以達(dá)到約80mg/天至約100mg/天之間劑量的VX-497。
按照另一種實(shí)施方式，VX-497組合物包含足以達(dá)到約85mg/天至約90mg/天之間劑量的VX-497。
按照另一種實(shí)施方式，VX-497組合物包含足以達(dá)到約90mg/天至約220mg/天之間劑量的VX-497。
按照另一種實(shí)施方式，VX-497組合物包含足以達(dá)到約90mg/天至約120mg/天之間劑量的VX-497。
按照另一種實(shí)施方式，VX-497組合物包含足以達(dá)到約100mg/天至約110mg/天之間劑量的VX-497。
按照另一種實(shí)施方式，VX-497組合物包含足以達(dá)到約100mg/天劑量的VX-497。
按照另一種實(shí)施方式，VX-497組合物包含足以達(dá)到約150mg/天至約220mg/天之間劑量的VX-497。
按照另一種實(shí)施方式，VX-497組合物包含足以達(dá)到約170mg/天至約210mg/天之間劑量的VX-497。
按照另一種實(shí)施方式，VX-497組合物包含足以達(dá)到約180mg/天至約210mg/天之間劑量的VX-497。
按照另一種實(shí)施方式，VX-497組合物包含足以達(dá)到約200mg/天劑量的VX-497。
按照一種實(shí)施方式，VX-497組合物在適合于每日一次，bid，tid，qid，每日五次，或每日六次給藥的制劑中包含VX-497。例如，如果VX-497組合物包含約100mg/天劑量的VX-497，并且需要bid給藥，那么VX-497組合物將在含有約50mg VX-497的制劑、例如片劑中包含VX-497。
按照另一種實(shí)施方式，VX-497組合物在適合于bid給藥的制劑中包含VX-497。
或者，VX-497組合物在適合于tid給藥的制劑中包含VX-497。
按照另一種實(shí)施方式，VX-497組合物包含足以達(dá)到約90mg/天至約120mg/天之間劑量的VX-497，其中所述的VX-497被配制成bid給藥的制劑。
按照另一種實(shí)施方式，VX-497組合物包含足以達(dá)到約100mg/天至約110mg/天之間劑量的VX-497，其中所述的VX-497被配制成bid給藥的制劑。
按照另一種實(shí)施方式，VX-497組合物包含足以達(dá)到約100mg/天劑量的VX-497，其中所述的VX-497被配制成bid給藥的制劑。
本發(fā)明的治療組合中，VX-497可以用現(xiàn)有技術(shù)中已知的其它IMPDH抑制劑替代。優(yōu)選地，這類(lèi)其它IMPDH抑制劑使用的劑量為提供在患者體內(nèi)(例如，在血清血漿里)與相應(yīng)VX-497劑量的暴露水平相比相當(dāng)?shù)谋┞端?。這類(lèi)其它的IMPDH抑制劑的例子包括，例如，Cellcept，VX-944，VX-148，和mizorubin。
治療組合的第二種組分，即利巴韋林，被包含在一種組合物內(nèi)(“利巴韋林組合物”)。典型地，這樣一種組合物包含利巴韋林和藥學(xué)上可接受的輔料或載體。
按照一種實(shí)施方式，利巴韋林組合物包含足以達(dá)到約400mg/天至約1200mg/天之間劑量的利巴韋林。
按照另一種實(shí)施方式，利巴韋林組合物包含足以達(dá)到約800mg/天至約1200mg/天之間劑量的利巴韋林。
按照另一種實(shí)施方式，利巴韋林組合物包含足以達(dá)到約1000mg/天至約1200mg/天之間劑量的利巴韋林。
按照另一種實(shí)施方式，利巴韋林組合物包含足以達(dá)到約1000mg/天或約1200mg/天劑量的利巴韋林。
按照另一種實(shí)施方式，利巴韋林組合物包含足以達(dá)到約300mg/天至800mg/天之間劑量的利巴韋林，進(jìn)一步優(yōu)選在約300mg/天至約700mg/天之間?；蛘?，更進(jìn)一步優(yōu)選地，它的含量足以達(dá)到500mg/天至約700mg/天之間的劑量?；蛘?，還更進(jìn)一步優(yōu)選地，它的含量足以達(dá)到400mg/天至約600mg/天之間的劑量。
按照另一種實(shí)施方式，利巴韋林是Rebetol或者Copegus。
按照一種實(shí)施方式，利巴韋林組合物在適合于每日一次，bid，tid，qid，每日五次，或每日六次的制劑中包含利巴韋林。例如，如果治療組合包含約1000mg/天劑量的利巴韋林，并且需要每日五次給藥，那么治療組合將在含有例如約200mg利巴韋林的制劑(例如片劑)中包含利巴韋林。
或者，利巴韋林組合物在適合于至少bid給藥的制劑中包含利巴韋林。進(jìn)一步優(yōu)選地，利巴韋林被配制成bid，tid，qid或每日五次給藥。優(yōu)選地，利巴韋林被配制成bid或tid給藥。更進(jìn)一步優(yōu)選地，利巴韋林被配制成bid給藥。
這里所述的術(shù)語(yǔ)“干擾素”表示為一類(lèi)高度同源的種屬-特異性蛋白質(zhì)家族的成員，它們抑制病毒復(fù)制和細(xì)胞增殖，以及調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，例如干擾素α，干擾素β或者干擾素γ。Merck Index，entry 5015，Twelfth Edition。
按照另一種實(shí)施方式，本發(fā)明的治療組合利用天然α干擾素2a?；蛘?，本發(fā)明的治療組合利用天然α干擾素2b。優(yōu)選地，本發(fā)明的治療組合利用重組α干擾素2a或2b。進(jìn)一步優(yōu)選地，該干擾素是聚乙二醇化α干擾素2a或2b。本發(fā)明適用的干擾素包括(a)Intron，(b)Peg-Intron，(c)Pegasys，(d)Roferon，(e)Berofor，(f)Sumiferon，(g)Wellferon，(h)共有α-干擾素，可從Amgen，Inc.，Newbury Park，CA獲得，
(i)Alferon；(j)Viraferon；(k)Infergen。
按照另一種實(shí)施方式，治療組合包含VX-497和選自Intron，Peg-Intron，Pegasys，Roferon，Berofor，Sumiferon，Wellferon，共有α干擾素，或Alferon中的干擾素。
按照另一種實(shí)施方式，治療組合包含VX-497和Intron，Roferon，Peg-Intron，或Pegasys中的一種。
按照另一種實(shí)施方式，治療組合包含足以達(dá)到每周約4 000 000IU至約12 000 000IU劑量的Intron或者Roferon。優(yōu)選地，Intron或Roferon的含量足以達(dá)到約6 000 000IU至約10 000 000IU的劑量。進(jìn)一步優(yōu)選地，Intron或Roferon的含量足以達(dá)到約8 000 000IU至約9 000 000IU的劑量。更進(jìn)一步優(yōu)選地，Intron或Roferon的含量足以達(dá)到約9 000 000IU的劑量。
本發(fā)明治療組合中Peg-Intron或Pegasys的量依賴于接受治療的患者的體重。
按照一種實(shí)施方式，治療組合包含足以達(dá)到約0.5μg/kg/周至約2μg/kg/周劑量的Peg-Intron或Pegasys。按照另一種實(shí)施方式，Peg-Intron或Pegasys的含量足以達(dá)到約1μg/kg/周至約2μg/kg/周的劑量?；蛘?，Peg-Intron或Pegasys的含量足以達(dá)到約1.5μg/kg/周的劑量。
可用于配制每一VX-497和利巴韋林的藥物載體和輔料在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。包含VX-497的制劑在美國(guó)專(zhuān)利US 6,541,496中已經(jīng)披露，所公開(kāi)的內(nèi)容引用在此作為參考。包含利巴韋林的制劑在美國(guó)專(zhuān)利US4,211,771中已經(jīng)披露。
按照另一種實(shí)施方式，本發(fā)明提供了用于治療患者HCV感染的藥盒。本發(fā)明的藥盒包含任意一種本發(fā)明的治療組合。藥盒還包含應(yīng)用治療組合的說(shuō)明。藥盒可以滿足不同種類(lèi)或類(lèi)型患者或者其他臨床相關(guān)因素的需要，例如年齡，體重，伴發(fā)的疾病/病癥，HCV感染的嚴(yán)重性和階段，對(duì)在先治療的反應(yīng)性或未反應(yīng)性，副作用傾向等等。例如，藥盒里的治療組合可以被設(shè)計(jì)為適合于體重例如75kg的患者的劑量?；蛘?，藥盒里的治療組合可以被設(shè)計(jì)為適合于體重例如小于或等于75kg的患者的劑量。或者，藥盒里的治療組合可以被設(shè)計(jì)成兒科用途，其中兒童劑量因諸如年齡、體重、疾病嚴(yán)重性等因素而異。
按照另一種實(shí)施方式，本發(fā)明提供了藥盒，包含(i)多個(gè)VX-497組合物；(ii)多個(gè)利巴韋林組合物；(iii)多個(gè)干擾素組合物；以及(iv)應(yīng)用上述組合物的說(shuō)明。
按照另一種實(shí)施方式，藥盒包含VX-497組合物，其中每種組合物含有根據(jù)任意一種上述實(shí)施方式的劑量的VX-497。在一種實(shí)施方式中，每種所述組合物含有至少，及優(yōu)選的，約50mg的VX-497。在一種實(shí)施方式中，每種所述組合物含有至少，及優(yōu)選的，約1000mg的VX-497。
按照另一種實(shí)施方式，藥盒包含利巴韋林組合物，其中每種組合物含有如上所述優(yōu)選劑量的利巴韋林。按照另一種實(shí)施方式，每種所述組合物含有約200mg的利巴韋林。優(yōu)選地，每種所述組合物在膠囊劑中含有約200mg的利巴韋林。
按照另一種實(shí)施方式，藥盒包含干擾素α組合物，其中每種組合物含有如上所述劑量的干擾素。優(yōu)選地，藥盒中的干擾素為Intron，Peg-Intron，Roferon，或者Pegasys。進(jìn)一步優(yōu)選地，干擾素是Peg-Intron或者Pegasys。
按照另一種實(shí)施方式，藥盒在單次劑量瓶或者多倍劑量瓶中包含干擾素α制劑。優(yōu)選地，干擾素α為適合于注射的制劑。
按照另一種實(shí)施方式，本發(fā)明提供了治療患者HCV感染或者緩解其一種或多種癥狀的方法，包括對(duì)該患者給予根據(jù)本發(fā)明的治療組合的步驟。按照一種實(shí)施方式，患者患有HCV基因型1感染。
按照另一種實(shí)施方式，本發(fā)明的方法可用于治療未接受過(guò)治療的患者的HCV感染或者緩解其一種或多種癥狀，也就是沒(méi)有接受過(guò)任何在先的HCV感染治療的患者。
按照另一種實(shí)施方式，本發(fā)明的方法可用于治療對(duì)干擾素單一療法無(wú)反應(yīng)性的患者的HCV感染或者緩解其一種或多種癥狀。
按照另一種實(shí)施方式，本發(fā)明的方法可用于治療對(duì)使用利巴韋林和干擾素的組合療法無(wú)反應(yīng)性的患者的HCV感染或者緩解其一種或多種癥狀。
按照可選擇的實(shí)施方式，本發(fā)明提供了降低有此需要的患者的HCV-RNA水平的方法，包括對(duì)所述患者給予根據(jù)本發(fā)明的治療組合的步驟。優(yōu)選地，本發(fā)明的方法可將患者的HCV-RNA水平降低至低于可檢測(cè)到的水平。
本發(fā)明所使用的可檢測(cè)的HCV RNA水平表示通過(guò)定量多循環(huán)逆轉(zhuǎn)錄酶PCT方法測(cè)量每ml患者血清至少有100個(gè)HCV RNA副本。這類(lèi)方法在現(xiàn)有技術(shù)中是公知的。
按照另一種實(shí)施方式，本發(fā)明提供了藥物方案，包括對(duì)有此需要的患者給予根據(jù)本發(fā)明的治療組合達(dá)至少12周。在一種實(shí)施方式中，該藥物方案包含對(duì)需要的患者給予治療組合達(dá)約12周與約24周之間。或者，給予治療組合達(dá)至少24周。按照可選擇的實(shí)施方式，給予治療組合直到患者的HCV RNA水平低于可檢測(cè)水平。
按照另一種實(shí)施方式，該藥物方案包括對(duì)有此需要的患者給予至少約12周的(i)治療有效量的VX-497bid；(ii)治療有效量的利巴韋林bid；(iii)治療有效量的干擾素α每周一次。
按照一種實(shí)施方式，VX-497給藥至少40mg bid。或者，VX-497給藥在約40mg bid至約120mg bid之間。在另一種實(shí)施方式中，VX-497給藥約50mg bid。在另一種實(shí)施方式中，VX-497給藥約100mg bid。
按照另一種實(shí)施方式，利巴韋林的劑量選自400mg/天，600mg/天，800mg/天，1000mg/天，或者1200mg/天，其中每種每日劑量在一天中分成多次給藥。上述一日多次給藥中的每次給藥劑量?jī)?yōu)選為200mg，300mg，400mg，500mg，或者600mg。
按照另一種實(shí)施方式，干擾素α給藥一周一次。優(yōu)選地，Intron或者Roferon給藥一周一次?；蛘撸垡叶蓟蓴_素給藥一周一次。優(yōu)選地，聚乙二醇化干擾素包括Peg-Intron或者Pegasys。干擾素α在藥物方案中的優(yōu)選劑量已經(jīng)在上文提及。
實(shí)施例對(duì)31名對(duì)利巴韋林/Peg-Intron療法無(wú)反應(yīng)性的患者進(jìn)行一項(xiàng)24周的，雙盲的，隨機(jī)的，安慰劑對(duì)照研究。患者被分成三組。所有三組均接受利巴韋林/Peg-Intron療法。一組給予安慰劑，同時(shí)第二組給予VX-497 25mg bid。第三組給予根據(jù)本發(fā)明所述劑量的VX-497。
接受根據(jù)本發(fā)明所述劑量的利巴韋林，Peg-Intron，和VX-497的第三組中有超過(guò)80％的患者在24周結(jié)束時(shí)達(dá)到了不可檢測(cè)的HCVRNA水平。
權(quán)利要求
1.一種治療組合，它包含VX-497和利巴韋林。
2.一種治療組合，它包含VX-497，利巴韋林和干擾素。
3.如權(quán)利要求2所述的治療組合，其中所述的干擾素是干擾素α2a。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的治療組合，包含足以達(dá)到至少約為60mg/天劑量的VX-497。
5.如權(quán)利要求4所述的治療組合，包含足以達(dá)到約60mg/天至約220mg/天之間劑量的VX-497。
6.如權(quán)利要求5所述的治療組合，包含足以達(dá)到約60mg/天至約150mg/天之間劑量的VX-497。
7.如權(quán)利要求6所述的治療組合，包含足以達(dá)到約70mg/天至約120mg/天之間劑量的VX-497。
8.如權(quán)利要求7所述的治療組合，包含足以達(dá)到約80mg/天至約100mg/天之間劑量的VX-497。
9.如權(quán)利要求8所述的治療組合，包含足以達(dá)到約85mg/天至約90mg/天之間劑量的VX-497。
10.如權(quán)利要求4所述的治療組合，包含足以達(dá)到約90mg/天至約220mg/天之間劑量的VX-497。
11.如權(quán)利要求10所述的治療組合，包含足以達(dá)到約90mg/天至約120mg/天之間劑量的VX-497。
12.如權(quán)利要求11所述的治療組合，包含足以達(dá)到約100mg/天至約110mg/天之間劑量的VX-497。
13.如權(quán)利要求12所述的治療組合，包含足以達(dá)到約100mg/天劑量的VX-497。
14.如權(quán)利要求4所述的治療組合，包含足以達(dá)到約150mg/天至約220mg/天之間劑量的VX-497。
15.如權(quán)利要求14所述的治療組合，包含足以達(dá)到約180mg/天至約210mg/天之間劑量的VX-497。
16.如權(quán)利要求15所述的治療組合，包含足以達(dá)到約200mg/天劑量的VX-497。
17.如權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的治療組合，在適合于每日一次，每日兩次，每日三次，每日四次，每日五次，每日六次給藥的制劑中包含VX-497。
18.如權(quán)利要求17所述的治療組合，在適合于每日兩次給藥的制劑中包含VX-497。
19.如權(quán)利要求17所述的治療組合，在適合于每日三次給藥的制劑中包含VX-497。
20.如權(quán)利要求17所述的治療組合，包含足以達(dá)到約90mg/天至約120mg/天之間劑量的VX-497，其中所述的VX-497被配制成每日兩次給藥的制劑。
21.如權(quán)利要求20所述的治療組合，包含足以達(dá)到100mg/天至約110mg/天之間劑量的VX-497，其中所述的VX-497被配制成每日兩次給藥的制劑。
22.如權(quán)利要求21所述的治療組合，包含足以達(dá)到約100mg/天劑量的VX-497，其中所述的VX-497被配制成每日兩次給藥的制劑。
23.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的治療組合，包含足以達(dá)到400mg/天至約1200mg/天之間劑量的利巴韋林。
24.如權(quán)利要求23所述的治療組合，包含足以達(dá)到約800mg/天至約1200mg/天之間劑量的利巴韋林。
25.如權(quán)利要求24所述的治療組合，包含足以達(dá)到約1000mg/天至約1200mg/天之間劑量的利巴韋林。
26.如權(quán)利要求25所述的治療組合，包含足以達(dá)到約1000mg/天或約1200mg/天劑量的利巴韋林。
27.如權(quán)利要求26所述的治療組合，包含足以達(dá)到約300mg/天至約800mg/天之間，更優(yōu)選約300mg/天至約700mg/天之間劑量的利巴韋林。
28.如權(quán)利要求27所述的治療組合，包含足以達(dá)到約500mg/天至約700mg/天之間劑量的利巴韋林。
29.如權(quán)利要求28所述的治療組合，包含足以達(dá)到約400mg/天至約600mg/天之間劑量的利巴韋林。
30.如權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)所述的治療組合，其中所述的利巴韋林是Rebetol或Copegus。
31.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的治療組合，在適合于每日一次，每日兩次，每日三次，每日四次，每日五次，或每日六次給藥的制劑中包含利巴韋林。
32.如權(quán)利要求31所述的治療組合，在適合于至少每日兩次給藥的制劑中包含利巴韋林。
33.如權(quán)利要求1-32中任一項(xiàng)所述的治療組合，包含干擾素α2a。
34.如權(quán)利要求33所述的治療組合，其中所述的干擾素選自(a)Intron，(b)Peg-Intron，(c)Pegasys，(d)Roferon，(e)Berofor，(f)Sumiferon，(g)Wellferon，(h)共有α-干擾素，(i)Alferon；(j)Viraferon；或(k)Infergen。
35.如權(quán)利要求34所述的治療組合，其中所述的干擾素選自Intron，Peg-Intron，Pegasys，Roferon，Berofor，Sumiferon，Wellferon，共有α干擾素，或Alferon。
36.如權(quán)利要求34所述的治療組合，其中所述的干擾素是Intron，Roferon，Peg-Intron，或Pegasys。
37.如權(quán)利要求36所述的治療組合，其中Intron或Roferon的含量足以達(dá)到約4 000 000IU/周至約12 000 000IU/周的劑量。
38.如權(quán)利要求37所述的治療組合，其中Intron或Roferon的含量足以達(dá)到約6 000 000IU/周至10 000 000IU/周的劑量。
39.如權(quán)利要求38所述的治療組合，其中Intron或Roferon的含量足以達(dá)到約8 000 000IU/周至約9 000 000IU/周的劑量。
40.如權(quán)利要求39所述的治療組合，其中Intron或Roferon的含量足以達(dá)到約9 000 000IU/周的劑量。
41.如權(quán)利要求36所述的治療組合，其中Peg-Intron或Pegasys的含量足以達(dá)到約0.5μg/kg/周至約2μg/kg/周之間的劑量。
42.如權(quán)利要求41所述的治療組合，其中Peg-Intron或Pegasys的含量足以達(dá)到約1μg/kg/周至約2μg/kg/周之間的劑量。
43.如權(quán)利要求42所述的治療組合，其中Peg-Intron或Pegasys的含量足以達(dá)到約1.5μg/kg/周的劑量。
44.一種藥盒，包含(i)根據(jù)權(quán)利要求1-43任一項(xiàng)所述的治療組合；和(ii)使用所述組合的說(shuō)明。
45.如權(quán)利要求44所述的藥盒，包含(i)多個(gè)VX-497制劑；(ii)多個(gè)利巴韋林制劑；(iii)多個(gè)干擾素制劑；和(iv)使用所述制劑的說(shuō)明。
46.一種治療患者HCV感染或者緩解其一種或多種癥狀的方法，包括對(duì)該患者給予如權(quán)利要求1-43任一項(xiàng)所述治療組合的步驟。
47.如權(quán)利要求46所述的方法，其中該HCV感染是基因型的。
48.如權(quán)利要求46或47所述的方法，其中所述的患者是未接受過(guò)治療的患者。
49.如權(quán)利要求46或47所述的方法，其中所述的患者是對(duì)干擾素單一療法無(wú)反應(yīng)性的。
50.如權(quán)利要求46-47所述的方法，其中所述的患者是對(duì)使用利巴韋林和干擾素的組合療法無(wú)反應(yīng)性的。
51.一種降低有此需要的患者的HCV-RNA水平的方法，包括對(duì)所述患者給予如權(quán)利要求1-43任一項(xiàng)所述治療組合的步驟。
52.如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述的患者的HCV-RNA水平被降低至低于可檢測(cè)到的水平。
53.一種藥物方案，包括對(duì)有此需要的患者給予如權(quán)利要求1-43任一項(xiàng)的治療組合直到患者的HCV RNA水平低于可檢測(cè)水平。
54.如權(quán)利要求53所述的藥物方案，其中給予所述的治療組合達(dá)至少12周。
55.如權(quán)利要求53所述的藥物方案，其中給予所述的治療組合達(dá)至少24周。
56.如權(quán)利要求53所述的藥物方案，包括對(duì)有此需要的患者給予至少約12周。
57.如權(quán)利要求53所述的藥物方案，包括對(duì)有此需要的患者給予VX-497每日兩次；利巴韋林每日兩次；和干擾素α一周一次。
58.如權(quán)利要求57所述的藥物方案，其中VX-497給藥劑量為至少40mg每日兩次。
59.如權(quán)利要求58所述的藥物方案，其中VX-497給藥劑量為約40mg每日兩次至約120mg每日兩次之間。
60.如權(quán)利要求59所述的藥物方案，其中所述的利巴韋林的劑量選自400mg/天，600mg/天，800mg/天，1000mg/天，或者1200mg/天，其中每種每日劑量在一天中分成多次給藥。
61.如權(quán)利要求57所述的藥物方案，其中所述的干擾素α每周給藥一次。
62.如權(quán)利要求61所述的藥物方案，其中所述的干擾素α是Intron或Roferon。
63.如權(quán)利要求61所述的藥物方案，其中所述的干擾素α是聚乙二醇化干擾素。
64.如權(quán)利要求63所述的藥物方案，其中所述的聚乙二醇化干擾素是Peg-Intron或Pegasys。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含VX－497、利巴韋林和干擾素的治療組合。本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明治療組合來(lái)治療患者HCV感染或者緩解其一種或多種癥狀的方法。本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明組合的藥盒。
文檔編號(hào)A61K38/21GK1882335SQ200480033584
公開(kāi)日2006年12月20日 申請(qǐng)日期2004年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月11日
發(fā)明者E·埃特, J·J·阿拉姆, R·S·考夫曼 申請(qǐng)人:沃泰克斯藥物股份有限公司