專利名稱：作為治療纖維蛋白溶解系統(tǒng)損傷和血栓形成的pai－1抑制劑的4－(1－苯并呋喃－3－基 ...的制作方法
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背景本發(fā)明一般涉及取代的苯并呋喃肟和使用它們的方法。
絲氨酸蛋白酶抑制劑PAI-1是纖維蛋白溶解系統(tǒng)的主要抑制劑之一。纖維蛋白溶解系統(tǒng)包括通過(guò)兩種組織類型纖溶酶原激活劑之一t-PA或u-PA轉(zhuǎn)化為活性酶的酶原纖溶酶原。PAI-1是t-PA和u-PA的主要的生理抑制劑。纖維蛋白溶解系統(tǒng)中纖溶酶的主要功能之一是在血管損傷部位消化纖維蛋白。但是，纖維蛋白溶解系統(tǒng)不僅負(fù)責(zé)從循環(huán)中除去纖維蛋白，而且還參于幾個(gè)其它的生物學(xué)過(guò)程，包括排卵、胚胎發(fā)育、內(nèi)膜增生、血管發(fā)生、腫瘤發(fā)生和動(dòng)脈粥樣硬化。
高PAI-1水平與與多種疾病和病癥有關(guān)，包括與纖維蛋白溶解系統(tǒng)損傷有關(guān)的那些疾病。例如，高PAI-1水平涉及血栓形成疾病，例如特征為局部阻塞血管血流或分開(detaches)和發(fā)生栓塞(embolizes)阻塞血流下游的形成血栓的疾病。(Krishnamurti，Blood，69，798(1987)；Reilly，Arteriosclerosis and Thrombosis，11，1276(1991)；Carmeliet，Journal of Clinical Investigation，92，2756(1993)，Rocha，F(xiàn)ibrinolysis，8，294，1994；Aznar，Haemostasis 24，243(1994))。抗體抑制PAI-1活性導(dǎo)致促使內(nèi)源性血栓溶解和再灌注(Biemond，Circulation，91，1175(1995)；Levi，Circulation 85，305，(1992))。高PAI-1水平還涉及疾病例如多囊性卵巢綜合征(Nordt，Journal of Clinical Endocrinology andMetabolism，85，4，1563(2000))、雌激素缺乏引起的骨質(zhì)流失(Daci，Journal of Bone and Mineral Research，15，8，1510(2000))、囊性纖微化、糖尿病、慢性牙周炎、淋巴瘤、與胞外基質(zhì)蓄積有關(guān)的疾病、癌和與新血管形成有關(guān)的疾病、炎性疾病、與感染有關(guān)的血管損傷和與uPA水平升高有關(guān)的疾病，例如乳腺和卵巢癌。
鑒于上述原因，需要鑒定PAI-1活性抑制劑和在患者中用已鑒定的抑制劑調(diào)節(jié)PAI-1表達(dá)或活性，以治療與高PAI-1水平有關(guān)病癥的方法。
概述本發(fā)明提供取代的苯并呋喃肟和使用它們的方法。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的取代的苯并呋喃肟包括那些下式化合物 式1其中R1是連接A的直接鍵、C1-C4亞烷基或-O-C1-C4亞烷基；R2和R3獨(dú)立是氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、芳基、雜芳基、-O(CH2)p-芳基、-O(CH2)p-雜芳基、-NH(CH2)p-芳基、-NH(CH2)p-雜芳基、-NH(CO)-芳基、-NH(CO)-雜芳基、-O(CO)-芳基、-O(CO)-雜芳基、-NH(CO)-CH＝CH-芳基或-NH(CO)-CH＝CH-雜芳基；
p是0-6的整數(shù)；R4是氫、C1-C8烷基或C3-C6環(huán)烷基；A是-COOH或酸類似物(acid mimic)；X是C1-C8亞烷基、C3-C6亞環(huán)烷基、-(CH2)mO-或-(CH2)mNH-；m是1-6的整數(shù)；和R5是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、雜芳基、-CH2-雜芳基、芳基或芐基；R6和R7獨(dú)立是氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、-O-C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-O(CH2)n-芳基、-O(CH2)n-雜芳基、芳基或雜芳基；和n是0-6的整數(shù)。
在某些示例性實(shí)施方案中，R1是連接A的直接鍵或C1-C3亞烷基。R2可以是氫、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、芳基、雜芳基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-O(CH2)p-芳基、-NH(CO)-芳基或-NH(CO)-雜芳基。R3可以是氫、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、芳基、雜芳基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-O(CH2)p-芳基、-NH(CO)-芳基或-NH(CO)-雜芳基。R4可以氫或C1-C4烷基。R5可以是氫、C1-C8烷基或C3-C6環(huán)烷基；R6可以氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、-O-C1-C6全氟烷基或C1-C6烷氧基。R7可以是氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、-O-C1-C6全氟烷基或C1-C6烷氧基。A可以是-COOH或四唑。X可以是-CH2-、-CH2-CH2-O-或-CH2-CH2-CH2-O-。
R7和R8適宜均為氫。R5適宜為C1-C4烷基例如正丁基。R4適宜為氫。R2和R3各自適宜選自氫、羥基、鹵代苯基和4-三氟苯基。
尤其是，本發(fā)明還提供式1-4化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
尤其是，本發(fā)明還提供使用取代的苯并呋喃肟的方法。在本發(fā)明的一方面，給予患者治療有效量的一種或多種本發(fā)明化合物以治療PAI-1相關(guān)病癥，例如通過(guò)抑制患者中PAI-1活性。PAI-1活性與多種疾病和病癥有關(guān)。例如在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，PAI-1活性與纖維蛋白溶解系統(tǒng)損害有關(guān)。在其它實(shí)施方案中，PAI-1活性與例如以下的血栓形成有關(guān)靜脈血栓形成、動(dòng)脈血栓形成、腦血栓形成和深靜脈血栓形成、心房纖維性顫動(dòng)、肺纖維化、手術(shù)血栓栓塞并發(fā)癥、心血管病，例如心肌缺血、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成；慢性阻塞性肺病、腎纖維化、多囊卵巢綜合征、阿爾茨海默氏病或癌癥。
詳述A.總覽本發(fā)明提供抑制PAI-1活性的化合物，制備此類化合物的方法，含此類化合物的藥用組合物以及在醫(yī)學(xué)治療中使用此類化合物的方法。這些化合物具有可用于治療(包括預(yù)防和抑制)多種疾病和病癥的性質(zhì)，這些疾病涉及PAI-1產(chǎn)生和/或作用的那些。這些疾病包括由纖維蛋白溶解系統(tǒng)損傷導(dǎo)致的疾病，它們包括但不限于血栓形成、冠心病、腎纖維化、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、肺病、心肌缺血、心房纖維性顫動(dòng)、凝血綜合征、手術(shù)的血栓栓塞并發(fā)癥、外周動(dòng)脈閉塞和肺纖維化。其它病癥包括但不限于多囊卵巢綜合征、阿爾茨海默氏病和癌癥。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”和“亞烷基”，無(wú)論單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分使用均指取代的或未取代的脂族烴鏈，區(qū)別是烷基本質(zhì)上是單價(jià)(即端基)，而亞烷基是雙價(jià)，因而通常用作連接鍵(linker)。除另有說(shuō)明外，兩者均包括但不限于含1-約12個(gè)碳原子例如1-8個(gè)碳原子，優(yōu)選1-6個(gè)碳原子，更優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈。例如術(shù)語(yǔ)“烷基”包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和叔丁基。那些任選取代的脂族烴鏈尤其包括在“烷基”定義中。代表性的任選取代基包括但不限于羥基、酰氧基、烷氧基、氨基、1-6個(gè)碳原子的1或2個(gè)烷基取代的氨基、氨酰基、酰氨基、1-6個(gè)碳原子的硫代烷氧基、取代的1-6個(gè)碳原子的硫代烷氧基和三鹵甲基。
用于本文定義中的碳數(shù)目是指碳骨架和碳分支，但不包括取代基的碳原子，例如烷氧基取代等。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”，無(wú)論單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分使用均指取代的或未取代的脂族烴鏈，包括但不限于(除另有說(shuō)明外)具有2-約10個(gè)碳原子的直鏈和支鏈并含至少一個(gè)雙鍵。優(yōu)選鏈烯基部分具有1或2個(gè)雙鍵。此類鏈烯基部分可存在E或Z構(gòu)象，而本發(fā)明化合物包括兩種構(gòu)象。尤其包括在“鏈烯基”定義中的是那些任選取代的脂族烴鏈。代表性的任選取代基包括但不限于羥基、酰氧基、烷氧基、氨基、1-6個(gè)碳原子的1或2個(gè)烷基取代的氨基、氨?；Ⅴ０被?、1-6個(gè)碳原子的硫代烷氧基、取代的1-6個(gè)碳原子的硫代烷氧基和三鹵代甲基。雜原子例如與鏈烯基連接的O或S不應(yīng)與連接雙鍵的碳原子連接。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“炔基”無(wú)論單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分使用均指取代的或未取代的脂族烴鏈，包括但不限于(除另有說(shuō)明外)具有2-約10個(gè)碳原子的直鏈和支鏈并含至少一個(gè)三鍵。優(yōu)選炔基部分具有約3-6個(gè)碳原子。在某些實(shí)施方案中，炔基可含有一個(gè)以上三鍵，在此類情形中，炔基必須含至少3個(gè)碳原子。尤其包括在“炔基”定義中的是那些任選取代的脂族烴鏈。代表性的任選取代基包括但不限于羥基、酰氧基、烷氧基、氨基、1-6個(gè)碳原子的1或2個(gè)烷基取代的氨基、氨酰基、酰氨基、1-6碳個(gè)原子的硫代烷氧基、取代的1-6個(gè)碳原子的硫代烷氧基和三鹵代甲基。雜原子例如與炔基連接的O或S不應(yīng)與連接三鍵的碳原子連接。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”無(wú)論單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分均指取代的或未取代的具有3-約20個(gè)碳原子，優(yōu)選3至約6個(gè)碳原子(除另有說(shuō)明外)?！碍h(huán)烷基”定義特別包括那些被任選取代的脂環(huán)烴基。例如，在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，環(huán)烷基環(huán)可任選被1-3個(gè)選自以下的基團(tuán)取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2。
術(shù)語(yǔ)“芳基”用于本文時(shí)，無(wú)論是單獨(dú)或是作為另一個(gè)基團(tuán)的部分使用，都定義為取代或未被取代的芳族烴環(huán)基團(tuán)，其含有5至約50個(gè)碳原子，優(yōu)選從約6至約14個(gè)碳原子?！胺蓟笨删哂袉苇h(huán)或多稠環(huán)。術(shù)語(yǔ)“芳基”包括但不限于苯基、α-萘基、β-萘基、聯(lián)苯基、蒽基、四氫萘基、芴基、茚滿基、亞聯(lián)苯基和苊基?！胺蓟倍x特別包括那些被任選取代的芳基。因此，本文中所述的芳基是指未取代的或取代的芳基。例如，術(shù)語(yǔ)苯基是指取代的和未取代的苯基。在本發(fā)明的代表性實(shí)施方案中，任選“芳基”被1-5個(gè)選自以下的取代基取代酰氧基、羥基、?；?、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、氨基、1-6個(gè)碳原子的1或2個(gè)烷基取代的氨基、氨酰基、酰氨基、疊氮基、氰基、鹵素、硝基、1-6個(gè)碳原子的硫代烷氧基、取代的1-6個(gè)碳原子的硫代烷氧基和三鹵甲基。本文中芳基上的示例性取代基包括烷基、烷氧基、鹵素、氰基、硝基、三鹵素甲基和硫代烷氧基。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，可任選芳基環(huán)被1-3個(gè)選自以下的基團(tuán)取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、-O-C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-CN、芳基、-O-芳基、-NH-芳基、-NH-CO-烷基或-NH-CO-芳基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”用于本文時(shí)，無(wú)論是單獨(dú)或是作為另一個(gè)基團(tuán)的部分使用，都定義為取代或未被取代的芳族雜環(huán)系統(tǒng)(單環(huán)或雙環(huán))。雜芳基可具有例如從約3至約50個(gè)碳原子(除非另外明確指定)，優(yōu)選從約4至約10個(gè)。在一些實(shí)施方案中，雜芳基是具有約4至約14個(gè)環(huán)原子的芳族雜環(huán)系統(tǒng)，且含有碳原子和1、2、3或4個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子。代表性的雜芳基是呋喃、噻吩、吲哚、氮雜吲哚、唑、噻唑、異唑、異噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1，3，4-二唑、1，2，4-三唑、1-甲基-1，2，4-三唑、1H-四唑、1-甲基四唑、苯并唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并異唑、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、氮雜苯并咪唑、吲唑、喹唑啉、喹啉和異喹啉。雙環(huán)芳族雜芳基包括與下列環(huán)稠合的苯基、吡啶、嘧啶或噠嗪(pyridizine)環(huán)(a)具有一個(gè)氮原子的6元芳族(不飽和)雜環(huán)；(b)具有二個(gè)氮原子的5元或6元芳族(不飽和)雜環(huán)；(c)具有一個(gè)氮原子和一個(gè)氧或一個(gè)硫原子的5元芳族(不飽和)雜環(huán)；或(d)具有一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的5元芳族(不飽和)雜環(huán)。“雜芳基”定義特別包括那些被1至5個(gè)取代基取代的芳族雜環(huán)，這些取代基選自酰氧基、羥基、?；?、1至6個(gè)碳原子的烷基、1至6個(gè)碳原子的烷氧基、2至6個(gè)碳原子的烯基、2至6個(gè)碳原子的炔基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的烯基、取代的炔基、氨基、1-6個(gè)碳原子的1或2個(gè)烷基取代的氨基、氨?；?、酰氨基、疊氮基、氰基、鹵素、硝基、從1至6個(gè)碳原子的硫代烷氧基、從1至6個(gè)碳原子的取代的硫代烷氧基和三鹵代甲基。在本發(fā)明示例性實(shí)施方案中，雜芳基環(huán)可任選被選自以下的1-3個(gè)基團(tuán)取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、-O-C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-CN、芳基、-O-芳基、-NH-芳基、-NH-CO-烷基或-NH-CO-芳基。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指-O-Ra基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基。
在上述烷基、鏈烯基、炔基、硫代烷氧基和烷氧基上的示例性取代基包括但不限于鹵素、-O-C1-C6烷基、-NH-C1-C6烷基、-CN、-OH和氨基。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“芳基烷基”無(wú)論單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分使用均指-Ra-Rb基團(tuán)，其中Ra是被Rb取代的以上定義的烷基、以上定義的芳基。芳基烷基部分的實(shí)例包括但不限于芐基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基等。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“烷基雜芳基”無(wú)論單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分使用均指-Rc-Ra基團(tuán)，其中Rc是被以上定義的Ra烷基取代的以上定義的雜芳基。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”無(wú)論單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分使用均指穩(wěn)定的含碳原子和選自氮、磷、氧和硫的1-3個(gè)雜原子的3-8元環(huán)。本發(fā)明雜環(huán)可以是單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)，且可以是飽和或部分飽和的。雜環(huán)基包括但不限于吖啶基、氮雜環(huán)丁烷基、1，4-二氧六環(huán)基、六氫吖庚因基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異唑基、二氫異噻唑基、二氫二唑基、二氫唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環(huán)丁烷基、二氫-1，4-二氧六環(huán)基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫喹啉基和四氫異喹啉基。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“全氟烷基”無(wú)論單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分使用均指具有1-約6個(gè)碳原子和2個(gè)或更多個(gè)氟原子的飽和脂烴，且包括但不限于直鏈或支鏈，例如-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3和-CH(CF3)2。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“鹵代”是指氯、溴、氟和碘。
在本發(fā)明中，″n″可以是0、1、2、3、4、5或6?！錷″可以是1、2、3、4、5或6。
術(shù)語(yǔ)“治療”或“醫(yī)治”是指任何成功緩解損傷、病變或病癥的標(biāo)記，它包括任何目的或客觀參數(shù)，例如消除；減輕；減少癥狀或使患者可更耐受損傷、病變或病癥；減慢變性或衰退的速度；使變性的終點(diǎn)較少衰退；或改善患者的身體或精神健康?？筛鶕?jù)目的或客觀參數(shù)進(jìn)行治療或緩解癥狀；這些目的或客觀參數(shù)包括體檢結(jié)果、神經(jīng)學(xué)檢查和/或精神病學(xué)評(píng)價(jià)?！爸委煛被颉爸委烶AI-1相關(guān)病癥”包括預(yù)防可能易感染PAI-1相關(guān)疾病，但尚未經(jīng)歷或出現(xiàn)所述疾病癥狀的患者的癥狀發(fā)生(預(yù)防性治療)、抑制疾病癥狀(減緩或阻止其發(fā)展)、提供緩解疾病的癥狀或副作用(包括緩解治療)和/或解除疾病癥狀(導(dǎo)致消退)。因此，術(shù)語(yǔ)“治療”包括給予患者本發(fā)明的化合物或藥物，預(yù)防或延遲、緩解或阻止，或抑制與PAI-1相關(guān)疾病例如與癌癥有關(guān)的腫瘤生長(zhǎng)的病癥或癥狀發(fā)展。熟練的醫(yī)務(wù)專業(yè)人員將知道如何使用標(biāo)準(zhǔn)方法，例如通過(guò)檢查患者或通過(guò)確定疑似患有已知與PAI-1相關(guān)的疾病的個(gè)體的血漿或組織中的PAI-1水平，將疑似患有PAI-1相關(guān)疾病的個(gè)體的血漿或組織中的PAI-1水平與健康個(gè)體的血漿或組織中的PAI-1水平作比較，以確定患者是否患有與高PAI-1的水平和/或活性有關(guān)的疾病。升高的PAI-1水平是這些疾病的指征。因此，本發(fā)明尤其提供給予患者本發(fā)明化合物的方法和測(cè)定患者中PAI-1水平的方法。在給予該化合物前和/或后，可測(cè)定患者中的PAI-1水平。
在健康個(gè)體中，發(fā)現(xiàn)血漿中的PAI-1水平低(例如約5-26ng/mL)，但它在許多PAI-1相關(guān)疾病中升高，這些疾病包括例如動(dòng)脈粥樣硬化(Schneiderman J.等，Proc Natl Acad Sci 896998-7002，1992)、深靜脈血栓形成(Juhan-Vague I，等，Thromb Haemost 5767-72，1987)和非胰島素依賴型糖尿病(Juhan-Vague I，等，Thromb Haemost 78565-660，1997)。PAI-1穩(wěn)定動(dòng)脈和靜脈血栓、分別導(dǎo)致心肌梗死后冠脈栓塞(Hamsten A，等Lancet 23-9，1987)和整形外科手術(shù)恢復(fù)后形成靜脈血栓(Siemens HJ等，J Clin Anesthesia 11622-629，1999)。例如在絕經(jīng)后婦女中血漿PAI-1也升高，有人認(rèn)為，它在該類群體中增加心血管病疾病的發(fā)生率(Koh K等，N Engl J Med 336683-690，1997)。
術(shù)語(yǔ)“PAI-1相關(guān)疾病或疾病”是指與增加或增強(qiáng)PAI-1的表達(dá)和活性有關(guān)的，或與增加或增強(qiáng)或基因編碼PAI-1的表達(dá)和活性有關(guān)的任何疾病或病癥。這種增加活性或表達(dá)的實(shí)例可包括以下一種或多種蛋白活性或基因編碼蛋白表達(dá)增加超過(guò)正常受試者的水平；在正常受試者中不能正常檢出其器官、組織或細(xì)胞中的蛋白活性或基因編碼蛋白表達(dá)(即改變蛋白質(zhì)的空間分布或基因編碼蛋白的表達(dá))；當(dāng)?shù)鞍谆钚曰蚧蚓幋a蛋白表達(dá)存在于器官、組織或細(xì)胞的時(shí)間比在正常受試者中長(zhǎng)時(shí)，蛋白活性或基因編碼蛋白表達(dá)增加(即蛋白活性或基因編碼蛋白表達(dá)期延長(zhǎng))。正?；蚪】凳茉囌呤俏椿加蠵AI-1相關(guān)疾病和疾病的受試者。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的賦型劑”表示通常是安全、無(wú)毒和需要的可用于制備藥用組合物的賦型劑，包括獸用和人的藥用可接受的賦型劑。此類賦型劑可以是固體、液體、半固體，或在氣霧劑組合物的情況下為氣態(tài)。
“藥學(xué)上可接受的鹽和酯”是指藥學(xué)上可接受的且具有需要的藥理性質(zhì)的鹽和酯。此類鹽包括例如其中存在于化合物中的酸性質(zhì)子能與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)可形成的鹽。適宜的無(wú)機(jī)鹽包括例如與堿金屬或堿土金屬例如鈉和鉀、鎂、鈣和鋁形成的那些無(wú)機(jī)鹽。適宜的有機(jī)鹽包括例如與有機(jī)堿例如胺堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等形成的那些有機(jī)鹽。藥學(xué)上可接受的鹽還可包括由母體化合物中的堿性部分例如胺與無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸和氫溴酸)和有機(jī)酸(例如乙酸、檸檬酸、馬來(lái)酸和烷烴-和芳烴-磺酸例如甲磺酸和苯磺酸)反應(yīng)形成的酸加成鹽。藥學(xué)上可接受的酯包括由存在于所述化合物中的羧基、磺酰氧基和膦酰氧基形成的酯，例如C1-6烷基酯。當(dāng)有兩個(gè)酸性基團(tuán)存在時(shí)，藥學(xué)上可接受的鹽和酯可以是單酸單鹽和單酯或雙鹽或雙酯；同樣當(dāng)有兩個(gè)以上的酸性基團(tuán)存在時(shí)，某些或所有此類基團(tuán)可以成鹽或酯化。在本發(fā)明中提及的化合物可存在未成鹽或未酯化形式，或成鹽和/或酯化形式，提及的此類化合物應(yīng)包括原始(未成鹽或未酯化)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯。在本發(fā)明中命名的某些化合物也可存在1個(gè)以上的立體異構(gòu)形式，因而提及的此類化合物應(yīng)包括此類立體異構(gòu)體的所有單一立體異構(gòu)體和所有混合物(無(wú)論外消旋或其它)。
表達(dá)或活性的“抑制劑”、“激活劑”和“調(diào)節(jié)劑”分別指用于表示用體外和體內(nèi)的表達(dá)或活性測(cè)定鑒定的抑制、激活或調(diào)節(jié)分子。本發(fā)明抑制劑是抑制PAI-1表達(dá)或結(jié)合、部分或完全阻斷刺激、減少、防止、延遲激活、鈍化、脫敏或下調(diào)PAI-1活性的組合物?？捎帽景l(fā)明組合物處理含PAI-1的樣品或進(jìn)行測(cè)定，并與無(wú)本發(fā)明組合物的對(duì)照樣品對(duì)比?？蓪?duì)照樣品(未用本發(fā)明組合物處理)定為相對(duì)活性值100％。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)相對(duì)于對(duì)照的活性值為約80％或更低，任選50％或25、10％、5％或1％時(shí)，實(shí)現(xiàn)抑制PAI-1。
當(dāng)它們指組合物、載體、稀釋劑和試劑時(shí)，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”、“生理上可耐受的”及其各種語(yǔ)法形式可互換使用，代表可給予人而無(wú)不需要的在某種程度上妨礙給予化合物的生理作用例如惡心、頭暈、反胃等的物質(zhì)。
“治療有效量”或“藥物有效量”表示給予患者時(shí)產(chǎn)生使用它而引起的作用的量。例如，當(dāng)給予患者抑制PAI-1活性時(shí)，“治療有效量”足以抑制PAI-1活性。當(dāng)給予患者治療疾病時(shí)，“治療有效量”足以有效治療該疾病。
除注明外，術(shù)語(yǔ)“受試者”或“患者”互換使用，且指哺乳動(dòng)物例如人類患者和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物以及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物例如兔、大鼠、小鼠和其它動(dòng)物。因此，本文中使用的術(shù)語(yǔ)“受試者”或“患者”表示本發(fā)明化合物可給予的任何哺乳動(dòng)物患者或受試者。在本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，為鑒定按本發(fā)明方法治療的患者，使用公認(rèn)的篩選方法以確定與靶標(biāo)的或疑似的疾病或病癥有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素，或測(cè)定患者現(xiàn)有疾病或病癥的狀態(tài)。這些篩選方法包括例如常規(guī)病情檢查，以確定可與靶標(biāo)的或疑似的疾病或病癥有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素。這些和其它常規(guī)方法使得臨床醫(yī)師選擇需要用本發(fā)明方法和制劑治療的患者。
本發(fā)明提供取代的苯并呋喃肟。優(yōu)選給予此類化合物以抑制患者中的PAI-1表達(dá)或活性，最終治療患者的與PAI-1活性增加有關(guān)的疾病或病癥，例如PAI-1相關(guān)疾病。
B.取代的苯并呋喃肟本發(fā)明提供取代的苯并呋喃肟。優(yōu)選給予此類化合物抑制患者的PAI-1表達(dá)或活性，最終治療患者的與PAI-1活性增加有關(guān)的疾病或病癥，例如PAI-1相關(guān)病癥。
取代的苯并呋喃肟包括那些下式化合物 式1其中R1是連接A的直接鍵、C1-C4亞烷基或-O-C1-C4亞烷基；R2和R3獨(dú)立是氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、芳基、雜芳基、-O(CH2)p-芳基、-O(CH2)p-雜芳基、-NH(CH2)p-芳基、-NH(CH2)p-雜芳基、-NH(CO)-芳基、-NH(CO)-雜芳基、-O(CO)-芳基、-O(CO)-雜芳基、-NH(CO)-CH＝CH-芳基或-NH(CO)-CH＝CH-雜芳基；p是0-6的整數(shù)；R4是氫、C1-C8烷基或C3-C6環(huán)烷基；A是-COOH或酸類似物；X是C1-C8亞烷基、C3-C6亞環(huán)烷基、-(CH2)mO-或-(CH2)mNH-；m是1-6的整數(shù)；和
R5是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、吡啶基、-CH2-吡啶基、苯基或芐基；R6和R7獨(dú)立是氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、-O-C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-O(CH2)n-芳基、-O(CH2)n-雜芳基、芳基或雜芳基；和n是0-6的整數(shù)。
本發(fā)明化合物還包括式1的前藥、立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
用于本發(fā)明的R1可以是連接A的直接鍵、C1-C4亞烷基或-O-C1-C4亞烷基。式2的代表性R1基團(tuán)包括但不限于C1-C4亞烷基、C1-C3亞烷基-O-C1-C3亞烷基或任選被選自C1-C4烷基、芳基或芐基的1-3個(gè)基團(tuán)取代的-O-C1-C4亞烷基，在某些實(shí)施方案中，R1是直接鍵或甲基。在此類實(shí)施方案中，本文中R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、A、p、m和n如同對(duì)式2的定義。
R2可以是氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、芳基、雜芳基、-O(CH2)p-芳基、-O(CH2)p-雜芳基、-NH(CH2)p-芳基、-NH(CH2)p-雜芳基、-NH(CO)-芳基、-NH(CO)-雜芳基、-O(CO)-芳基、-O(CO)-雜芳基、-NH(CO)-CH＝CH-芳基或-NH(CO)-CH＝CH-雜芳基。式2的代表性R2基團(tuán)包括但不限于芳基、雜芳基、-O(CH2)p-芳基、-O(CH2)p-雜芳基、-NH(CH2)p-芳基、-NH(CH2)p-雜芳基、-NH(CO)-芳基或-NH(CO)-雜芳基，它們?nèi)芜x被1-3個(gè)選自以下的基團(tuán)取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2或-CN。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，R2是氫、鹵素、-OH、CF3取代的芳基或叔丁基取代的-NHC(O)-芳基。在此類實(shí)施方案中，R1、R3、R4、R5、R6、R7、X、A、p、m和n如同本文對(duì)式1的定義。
R3可以是氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、芳基、雜芳基、-O(CH2)p-芳基、-O(CH2)p-雜芳基、-NH(CH2)p-芳基、-NH(CH2)p-雜芳基、-NH(CO)-芳基、-NH(CO)-雜芳基、-O(CO)-芳基、-O(CO)-雜芳基、-NH(CO)-CH＝CH-芳基或-NH(CO)-CH＝CH-雜芳基。式2的代表性R3基團(tuán)包括但不限于-O(CH2)p-芳基、-O(CH2)p-雜芳基、芳基、雜芳基、-NH(CH2)p-芳基、-NH(CH2)p-雜芳基、-NH(CO)-芳基或-NH(CO)-雜芳基，其中任選芳基和雜芳基環(huán)被1-3個(gè)選自以下的基團(tuán)取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2或-CN。在某些化合物中，R3是氫、鹵素、-OH、CF3取代的芳基或叔丁基取代的-NHC(O)-芳基。在此類化合物中，R1、R2、R4、R5、R6、R7、X、A、p、m和n如同本文對(duì)式1的定義。
R4是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基或芳基。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，R4是氫。在此類實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R5、R6、R7、X、A、p、m和n如同本文對(duì)式1的定義。
R5可以是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、雜芳基、-CH2-雜芳基、芳基或芐基。式1的代表性R5包括但不限于C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、吡啶基、-CH2-吡啶基、苯基或芐基，其中環(huán)烷基、吡啶基、苯基和/或芐基的環(huán)被選自以下的1-3個(gè)基團(tuán)取代鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2或-CN。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，R5是烷基或氫。在此類實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R6、R7、X、A、p、m和n如同本文對(duì)式1的定義。
R6可以是氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、-O-C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-O(CH2)n-芳基、-O(CH2)n-雜芳基、芳基或雜芳基。式1的代表性R6基團(tuán)包括但不限于-O(CH2)n-芳基、-O(CH2)n-雜芳基、芳基或雜芳基，其中芳基和/或雜芳基的環(huán)被選自以下的1-3個(gè)基團(tuán)取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2或-CN。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，R6是烷基或氫。在此類實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R7、X、A、p、m和n如同本文對(duì)式1的定義。
R7可以是氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、-O-C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-O(CH2)n-芳基、-O(CH2)n-雜芳基、芳基或雜芳基。式1的代表性R7基團(tuán)包括但不限于-O(CH2)n-芳基、-O(CH2)n-雜芳基、芳基或雜芳基，其中芳基和/或雜芳基的環(huán)任選被選自以下的1-3個(gè)基團(tuán)取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2或-CN。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，R7是烷基或氫。在此類實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、A、p、m和n如同本文對(duì)式1的定義。
X可以是C1-C8烷基、-(CH2)mO-或-(CH2)mNH-。式1的代表性X基團(tuán)包括但不限于C1-C6亞烷基、C1-C6支鏈亞烷基和C3-C6亞環(huán)烷基。在某些實(shí)施方案中，X是-CH2-、-CH2-CH2-O、-CH2-CH2-CH2-O-。在此類實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、A、p、m和n如同本文對(duì)式1的定義。
A可以是COOH或酸類似物。式1的代表性A基團(tuán)包括但不限于-COOH、四唑、-SO3H、-PO3H2、-PO3H-C1-C4-烷基、特窗酸、?；卮八?、方形酸、二唑二酮(oxadiazolidenedione)和噻唑烷二酮(thiazolidenedione)。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，取代的苯并呋喃肟包括以下化合物
式2 式3 式4其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、A、p、m和n如同本文對(duì)式1的定義。
本發(fā)明的實(shí)例性取代的苯并呋喃肟包括但不限于4-[3-({[(1E)-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)亞甲基]氨基}氧基)丙氧基]-2-[(4-叔丁基苯甲?；?氨基]-苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；{4-[3-({[(1E)-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)亞甲基]氨基}氧基)丙氧基]苯基}乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；4-[3({[(1E)-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)亞甲基(methylidene)]氨基}氧基)丙氧基]-2-羥基苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；4-[2-({[(1E)-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙氧基]-3-氯苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；2-溴-4-[({[(1E)-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)亞甲基]氨基}氧基)甲基]苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式；和6-[3-({[(1E)-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)亞甲基]氨基}氧基)丙氧基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯(lián)苯基-3-羧酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
本發(fā)明還提供含取代的苯并呋喃肟包括那些式1-4化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽和一種和多種藥學(xué)上可接受的載體、賦型劑或稀釋劑的組合物。此類組合物包括用于治療或控制與PAI-1活性增加有關(guān)的疾病狀態(tài)或病癥。在某些實(shí)施方案中，這些組合物含一種或多種取代的苯并呋喃肟的混合物。
某些式1-4的化合物含stereogenic碳原子或其它手性元素，因而產(chǎn)生立體異構(gòu)體，包括對(duì)映體和非對(duì)映體。本發(fā)明包括所有式1-4的立體異構(gòu)體和這些立體異構(gòu)體的混合物。在本申請(qǐng)全文中，其中未注明不對(duì)稱中心的絕對(duì)構(gòu)型的產(chǎn)物名稱應(yīng)包括單一立體異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的混合物。
當(dāng)優(yōu)選對(duì)映體時(shí)，在某些實(shí)施方案中，可提供基本上無(wú)相對(duì)對(duì)映體的對(duì)映體。因此，基本無(wú)對(duì)比對(duì)映體的對(duì)映體是指通過(guò)分離技術(shù)分離或分開的化合物，或制備的無(wú)相對(duì)對(duì)映體的化合物。本文中使用的″基本無(wú)″表示化合物由顯著較高比例的一種對(duì)映體組成。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述化合物由至少約90％重量?jī)?yōu)選的對(duì)映體組成。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，所述化合物由至少約99％重量?jī)?yōu)選的對(duì)映體組成?？赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法包括高效液相色譜(HPLC)和形成和結(jié)晶手性鹽，由外消旋混合物分離優(yōu)選的對(duì)映體，或可通過(guò)本文中所述方法制備優(yōu)選的對(duì)映體。例如在Jacques等，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等，Tetrahedron 332725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268頁(yè)(E.L.Eliel編輯，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)中描述的用于制備優(yōu)選的對(duì)映體的方法。
本文中化合物的示例性鹽的形式包括但不限于鈉鹽和鉀鹽。這些化合物的其它示例性鹽形式包括但不限于用本領(lǐng)域中已知的藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)和有機(jī)堿形成的那些鹽。用無(wú)機(jī)堿制備的鹽形式包括理論上可接受的堿金屬或堿土金屬例如鈉、鉀、鋰、鎂、鈣等的氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽?？山Y(jié)束的有機(jī)堿包括胺，例如芐胺、單、二和三烷基胺，優(yōu)選具有1-6個(gè)碳原子，更優(yōu)選1-3個(gè)碳原子的烷基的那些胺，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、單、二-和三乙醇胺。示例性鹽還包括含至多6個(gè)碳原子的亞烷基二胺，例如六亞甲基二胺；含至多6個(gè)碳原子的飽和或不飽和環(huán)狀堿，包括吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪及其N-烷基和N-羥烷基衍生物，例如N-甲基嗎啉和N-(2-羥乙基)-哌啶或吡啶。還可形成季鹽，例如四烷基形式，例如四甲基形式、烷基-鏈烷醇形式，例如甲基-三乙醇或三甲基-一乙醇形式和環(huán)狀銨鹽形式，例如N-甲基吡啶、N-甲基-N-(2-羥乙基)-嗎啉、N，N-二甲基嗎啉、N-甲基-N-(2-羥乙基)-嗎啉或N，N-二甲基-哌啶鹽形式。可用式1-4的酸性化合物和本領(lǐng)域已知方法制備這些鹽形式。
本發(fā)明化合物的示例性酯形式包括但不限于具有從1至6個(gè)碳原子的直鏈烷基酯或含有1至6個(gè)碳原子的支鏈烷基酯，包括甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基酯、環(huán)烷基酯、烷芳基酯、苯甲基酯等。其它的示例性酯包括但不限于那些式-COOR12的酯，其中R12選自下式 其中R8、R9、R10、R11獨(dú)立地選自氫、從1至10個(gè)碳原子的烷基、從6至12個(gè)碳原子的芳基、從6至12個(gè)碳原子的芳基烷基；雜芳基或烷基雜芳基，其中所述雜芳基環(huán)通過(guò)1至6個(gè)碳原子的烷基鏈連接。
根據(jù)本發(fā)明，酸和酸類似物被定義為供給質(zhì)子或氫的基團(tuán)。本發(fā)明的示例性酸類似物或酸模擬物(mimetics)包括藥學(xué)上有用的羧酸和本領(lǐng)域已知的酸類似物或酸模擬物，例如那些在R.Silverman，TheOrganic Chemistry of Drug Design and Drug Action(藥物設(shè)計(jì)和藥物作用的生物化學(xué))，Academic Press(1992)及其它中描述的酸。示例性酸類似物或酸模擬物包括四唑、特窗酸、?；卮八岷途哂邢率降幕鶊F(tuán) 其中R13是C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-(C3-C6環(huán)烷基)、C3-C6環(huán)烯基、-CH2-(C3-C6環(huán)烯基)、任選取代的芳基或雜芳基，或任選取代的芳基(C1-C6)烷基或雜芳基(C1-C6)烷基，芳基和雜芳基的定義同本文。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物抑制PAI-1活性。因此，這些化合物可用于治療包括防止、抑制和/或緩解患者的PAI-1相關(guān)疾病，包括例如治療非胰島素依賴型糖尿病；治療心血管病和治療與冠狀動(dòng)脈和腦血管病有關(guān)的血栓形成事件。在使用本發(fā)明方法中，熟練醫(yī)學(xué)從業(yè)者會(huì)懂得如何給予患有任何與PAI-1活性或表達(dá)增加有關(guān)的疾病例如糖尿病或心血管病的患者取代的苯并呋喃肟包括式1-4代表的那些化合物，以有效治療該疾病。
在一示例性實(shí)施方案中，給予患者取代的苯并呋喃肟以便治療涉及血栓形成和促血栓形成狀態(tài)的疾病過(guò)程，血栓形成和促血栓形成狀態(tài)包括但不限于形成動(dòng)脈粥樣硬化噬斑、靜脈和動(dòng)脈血栓形成、心肌缺血、房顫、深靜脈血栓形成、凝血綜合征、肺血栓、腦血栓、手術(shù)(例如關(guān)節(jié)和髖置換)所致血栓栓塞并發(fā)癥和外周動(dòng)脈閉塞。
可用取代的苯并呋喃肟治療患者與PAI-1活性或表達(dá)增加有關(guān)的任何疾病。示例性疾病和病癥包括中風(fēng)，例如與房顫有關(guān)或由房顫導(dǎo)致的中風(fēng)；與胞外基質(zhì)蓄積有關(guān)的疾病，包括但不限于腎纖維化、慢性阻塞性肺病、多囊卵巢綜合征、再狹窄、腎血管病(renovascular)和器官移植排斥；與新血管形成有關(guān)的疾病，包括但不限于糖尿病性視網(wǎng)膜??；阿爾茨海默氏病，例如通過(guò)使患者中血纖維蛋白溶酶濃度水平增加或恢復(fù)正常；骨髓完全發(fā)育時(shí)的骨髓纖維變性，例如通過(guò)調(diào)節(jié)基質(zhì)細(xì)胞增生和在胞外基質(zhì)蛋白增加。
可用本發(fā)明化合物治療例如糖尿病性腎病和與腎病有關(guān)的腎透析；惡性腫瘤和癌癥，包括但不限于白血病、乳腺癌和卵巢癌；腫瘤，包括但不限于脂肉瘤和上皮瘤；敗血癥；肥胖；胰島素抵抗；增殖性疾病包括但不限于銀屑??；與異常凝血體內(nèi)平衡有關(guān)的病癥；低級(jí)血管炎癥；腦血管病；高血壓；癡呆；骨質(zhì)疏松；關(guān)節(jié)炎；呼吸疾病，例如哮喘；心力衰竭；心律失常；絞痛包括但不限于心絞痛；動(dòng)脈粥樣硬化和后遺癥；腎衰竭；多發(fā)性硬化癥；骨質(zhì)疏松；骨質(zhì)減少；癡呆；外周血管??；外周動(dòng)脈??；急性血管綜合征；微血管病包括但不限于腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病和腎病綜合征；高血壓；I和II型糖尿病和相關(guān)疾病；高血糖；高胰島素血；惡性損害(malignant lesions)；惡性前損害(premalignant lesions)；胃腸惡性腫瘤；冠心病，包括但不限于一級(jí)和二級(jí)預(yù)防心肌梗死、穩(wěn)定性和非穩(wěn)定性絞痛、一級(jí)預(yù)防冠心病發(fā)作、二級(jí)預(yù)防心血管事件；和炎性疾病，它們包括但不限于敗血癥休克和與感染有關(guān)的血管損傷。
本發(fā)明化合物也可與第二種治療藥物聯(lián)合給予患者，它們包括但不限于促血栓溶解(prothrombolytic)、溶解纖維蛋白和抗凝血藥物，或與其它療法例如含蛋白酶抑制劑的高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)聯(lián)合治療由感染HIV-1患者的纖維蛋白溶解損害和超凝固性產(chǎn)生的疾病。在某些實(shí)施方案中，可與涉及維持血管開放的過(guò)程或方法聯(lián)合給予和/或按照涉及維持血管開放的過(guò)程或方法給予本發(fā)明化合物，這些方法包括但不限于血管手術(shù)、血管移植物和移植片固定模開放、器官、組織和細(xì)胞植入和移殖。本發(fā)明化合物也可用于處理用于透析、流體相血液儲(chǔ)存、尤其離體血小板凝集的血液和血液制品。本發(fā)明化合物也可作為激素替代藥物給予患者，或減少炎性標(biāo)記物或C-活性蛋白?？山o予這些化合物以改善凝血的體內(nèi)平衡，改善內(nèi)皮功能，或用作局部使用治愈損傷例如防止結(jié)疤?？山o予患者本發(fā)明化合物，以減少經(jīng)歷心肌換血管術(shù)方法的風(fēng)險(xiǎn)。在醫(yī)院環(huán)境中進(jìn)行血化學(xué)分析時(shí)，也可將本發(fā)明化合物加入人血漿中測(cè)定其纖維蛋白溶解能力。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可用作鑒定轉(zhuǎn)移性腫瘤的顯影劑。
C.合成取代的苯并呋喃肟有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員可用使用易得試劑和原料的常規(guī)方法制備本發(fā)明化合物?？捎靡韵潞铣闪鞒讨苽浔景l(fā)明的代表性化合物。在以下合成流程中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和A選自以上定義的基團(tuán)。熟練的從業(yè)者會(huì)懂得如何利用各種形式的這些方法步驟，它們本身在本領(lǐng)域中是眾所周知的。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，可用流程1或2制備代表性的取代的苯并呋喃肟。
流程1 在文獻(xiàn)(Chim.Ther.1966，221-227)中闡述由適當(dāng)?shù)?-烷基苯并呋喃制備2-烷基-苯并呋喃3-甲醛1。在溶劑混合物如乙醇/水中，醛1可與鹽酸羥胺、堿例如氫氧化鈉反應(yīng)生成肟2。在堿如碳酸銫或碳酸鉀的存在下，在溶劑如丙酮中，肟2可與多種烷基二溴化物反應(yīng)。得到溴化物3。在堿如碳酸銫或碳酸鉀的存在下，在溶劑如丙酮中，溴化物3與酚4反應(yīng)生成酯5。將酯5皂化，得到相應(yīng)的酸衍生物(當(dāng)X＝(CH2)mO)時(shí)。
流程2或者在流程II中，在堿如碳酸銫或碳酸鉀的存在下，在溶劑如丙酮中，肟2可與適當(dāng)取代的溴化物6反應(yīng)生成酯7。將酯7皂化，得到相應(yīng)的酸衍生物。
D.取代的苯并呋喃肟藥用組合物本發(fā)明提供取代的苯并呋喃肟藥物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，將苯并呋喃肟配制成藥物，例如通過(guò)抑制患者中的PAI-1活性治療與PAI-1活性增加有關(guān)的疾病。
一般而言，可通過(guò)本領(lǐng)域中任何已知給予治療藥物的方法給予作為藥物組分的取代的苯并呋喃肟，這些給藥方法包括口服、含服、局部、全身(例如透皮、鼻內(nèi)或通過(guò)栓劑)或腸胃外(例如肌內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi)注射)。這些組合物可采用片劑、丸劑、膠囊劑、半固體、粉末、緩釋劑型、溶液、混懸液、乳液、糖漿、酏劑、氣霧劑或任何其它適當(dāng)組合物的形式；且含有與至少一種藥學(xué)上可接受的賦型劑聯(lián)合的至少一種本發(fā)明化合物。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知適宜的賦型劑，可在此類標(biāo)準(zhǔn)參考書如Alfonso ARRemington’sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，EastonPA，1985中找到這些賦型劑以及配制組合物的方法。尤其用于注射溶液的適宜的液體載體包括水、鹽水溶液、葡萄糖水溶液和二醇。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，適用于實(shí)施本發(fā)明的取代的聯(lián)苯氧酸可單獨(dú)或與至少一種本發(fā)明的其它化合物聯(lián)合給予。適用于實(shí)施本發(fā)明的取代的聯(lián)苯氧酸也可與至少一種用于治療所述疾病的其它常規(guī)藥物一起給予。
本發(fā)明含水混懸液可含與適宜制備含水混懸液的賦型劑混合的取代聯(lián)苯氧酸。此類賦型劑可包括懸浮劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪膠、阿拉伯膠和分散劑或濕潤(rùn)劑如自然生成的磷脂(例如卵磷脂)、環(huán)氧烷與脂肪酸的縮合物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂族醇的縮合物(例如十七乙烯氧基鯨蠟醇)、環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的縮合物(例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合物(例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)。水混懸液也可含一種或多種防腐劑例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑，例如蔗糖、阿司帕坦或糖精?？烧{(diào)節(jié)劑型的克分滲透壓濃度。
可通過(guò)使取代聯(lián)苯氧酸懸浮在植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中，或懸浮在礦物油例如液體石蠟中；或懸浮在它們的混合物中配制油混懸液。油混懸液可含增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？杉尤胩鹞秳├绺视?、山梨醇或蔗糖提供爽口的口服制劑?？赏ㄟ^(guò)加入抗氧劑例如抗壞血酸保存這些劑型。參見(jiàn)Minto，J.Pharmacol.Exp.Ther.28193-102，1997中的一個(gè)注射油溶媒的實(shí)例。本發(fā)明的藥用劑型也可是水包油乳液形式。油相可以是上述植物油或礦物油或它們的混合物。適宜的乳化劑包括天然產(chǎn)生的膠例如阿拉伯膠和黃芪膠、天然產(chǎn)生的磷脂例如大豆卵磷脂、衍自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯如山梨醇酐單油酸酯及這些偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯，如在糖漿和酏劑劑型中也可含甜味劑和矯味劑。此類劑型也可含緩和劑、防腐劑或著色劑。
可選擇單獨(dú)化合物或與其它適宜的成分聯(lián)合制備成通過(guò)吸入給藥的氣霧劑制劑(即它們可以是“霧狀”)。可將氣霧劑制劑置于加壓的可接受的拋射劑例如二氯二氟甲烷、丙烷、氮?dú)獾戎小?br> 用于腸胃外例如通過(guò)關(guān)節(jié)內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)和皮下途徑給藥的制劑包括水和非水等滲無(wú)菌注射液，它可含抗氧劑、緩沖劑、抑菌劑、使劑型與預(yù)定接受者血液等滲的溶質(zhì)和可包含懸浮劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、穩(wěn)定劑和防腐劑的水和非水無(wú)菌混懸液。在可使用的可接受的溶媒和溶劑中，有水、林格氏液、等滲氯化鈉。此外，通常可將無(wú)菌固定油用作溶劑或懸浮溶媒。為此目的，可使用任何調(diào)和固定油包括合成單或二甘油酯。此外，脂肪酸例如油酸同樣可用于注射制劑。這些溶液是無(wú)菌，通常不含不需要的物質(zhì)。當(dāng)化合物足夠可溶時(shí)，可使用或不使用合適的有機(jī)溶劑例如丙二醇和聚乙二醇將它們直接溶于正常鹽水。可在水溶性淀粉或羧甲基纖維素鈉，或在適宜的油例如花生油中制備細(xì)分散的化合物分散體?？赏ㄟ^(guò)常規(guī)的、熟知的消毒技術(shù)將這些制劑消毒。需要時(shí)，所述劑型可含接近生理?xiàng)l件的藥學(xué)上可接受的輔助物質(zhì)例如pH調(diào)節(jié)、緩沖劑、毒性(toxicity)調(diào)節(jié)劑例如乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉等。取代的聯(lián)苯氧酸在這些制劑中的濃度可大不相同，主要根據(jù)流體體積、粘性、體重等，按照具體選擇的給藥途徑和患者的需要選擇。用于IV給藥的制劑可以是無(wú)菌注射制劑，例如無(wú)菌注射水或油混懸液。可按已知技術(shù)，用那些適宜的分散劑、濕潤(rùn)劑和懸浮劑配制混懸液。無(wú)菌注射制劑也可以是無(wú)菌注射液，或無(wú)毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑例如1，3-丁二醇溶液的混懸液。推薦所述劑型可以以密封的單位劑量或多個(gè)劑量容器例如安瓿和小瓶中呈現(xiàn)。
可由前述種類的無(wú)菌粉末、顆粒和片劑制備注射液和混懸液。
可口服適用于實(shí)施本發(fā)明的取代的苯并呋喃肟。根據(jù)組合物的種類、單位劑量大小、賦型劑種類和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的其它因素，組合物中本發(fā)明化合物的量可以很不相同。一般而言，最終組合物可含例如0.000001％重量(％w)-10％w取代的苯并呋喃肟，優(yōu)選0.00001％w-1％w，其余是賦型劑。
可用本領(lǐng)域中熟知的適用于口服給予的劑型，用藥學(xué)上可接受的載體配制口服給藥的藥物制劑。此類載體可使藥物制劑配制成單位劑型，例如適宜患者消化的片劑、丸劑、散劑、糖錠劑、膠囊劑、液體、錠劑、凝膠劑、糖漿劑、結(jié)晶漿液、混懸液等。適宜口服的制劑可包括以下劑型(a)溶液，例如懸浮于稀釋劑例如水、鹽水或PEG 400的有效量的包裝核酸；(b)各自含為液體、固體、顆?；蛎髂z的預(yù)定量活性成分的膠囊、小藥囊或片劑；(c)適當(dāng)液體的混懸液；和(d)合適的乳液。
可通過(guò)使本發(fā)明化合物和固體賦型劑混和，任選粉碎得到的混合物，處理顆?；旌衔铮们榧尤脒m宜的其它化合物后得到片劑或糖衣錠劑核，得到口服使用的藥用制劑。適宜的固體賦型劑是糖類或蛋白質(zhì)填充劑，包括但不限于糖包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；玉米、小麥、大米、馬鈴薯或其它植物的淀粉；纖維素例如甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥基丙基甲基-纖維素或羧甲基纖維素鈉；和膠質(zhì)包括阿拉伯膠和黃芪膠；以及蛋白質(zhì)例如明膠和膠原。如果需要，加入崩解劑或增溶劑，例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、藻酸或其鹽例如藻酸鈉。片劑形式可包括一種或多種乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、磷酸鈣、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、微晶纖維素、明膠、膠體二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸和其它賦型劑、著色劑、填充劑、粘合劑、稀釋劑、緩沖劑、潤(rùn)濕劑、防腐劑、矯味劑、染料、崩解劑和藥學(xué)上可接受的可配伍的載體。錠劑形式可包括在矯味劑例如蔗糖中的活性成分、在惰性基質(zhì)例如明膠和甘油或蔗糖中含活性成分的錠劑、含除活性成分之外的本領(lǐng)域中已知的載體的阿拉伯膠乳液、凝膠等。
也可以以用于直腸給藥的栓劑形式給予本發(fā)明的取代的苯并呋喃肟?？赏ㄟ^(guò)將藥物與適宜的非刺激性賦型劑混和制備這些制劑，這些賦型劑在常溫下為固體，而在直腸溫度下為液體，因而在直腸中熔化而釋放出藥物。此類物質(zhì)是可可豆脂和聚乙二醇。
也可通過(guò)鼻內(nèi)、眼內(nèi)、陰道內(nèi)和直腸內(nèi)途徑，包括栓劑、吸入劑、粉末和氣霧劑制劑(例如類固醇吸入劑，參見(jiàn)RohatagiJ.Clin.Pharmacol.351187-1193，1995；Tjwa，Ann.Allergy Asthma Immunol.75107-111，1995)給予本發(fā)明化合物。
可通過(guò)局部途徑將配制成涂藥棒、溶液、懸浮液、乳液、凝膠、霜?jiǎng)＼浉?、糊劑、凝膠、涂劑、粉末和氣霧劑的本發(fā)明取代的苯并呋喃肟透皮遞藥。
微囊化物質(zhì)也可和本發(fā)明化合物一起使用，術(shù)語(yǔ)“組合物”應(yīng)包括與微囊化物質(zhì)聯(lián)合的含或不含其它載體的活性成分的制劑。例如，本發(fā)明化合物也可以作為用于體內(nèi)緩釋的微球傳遞。在一個(gè)實(shí)施方案中，可通過(guò)透皮注射在皮下緩慢釋放的含藥物的微球(參見(jiàn)Rao，J.Biomater Sci.Polym.第7版623-645，1995；作為可生物降解的和可注射的凝膠制劑(參見(jiàn)例如Gao，Pharm.Res.12857-863，1995)；或作為口服的微球(參見(jiàn)例如Eyles，J.Pharm.Pharmacol.49669-674，1997)給予微球。透皮和皮內(nèi)途徑提供數(shù)周或數(shù)月的恒定釋藥。扁囊劑也可用于遞送本發(fā)明化合物例如抗動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，可通過(guò)使用與細(xì)胞膜融合或被胞飲(endocytosed)的脂質(zhì)體即通過(guò)使用與脂質(zhì)體連接，或直接和與在胞飲中產(chǎn)生的細(xì)胞的表面膜蛋白受體結(jié)合的寡核苷酸連接的配體遞送本發(fā)明化合物。通過(guò)使用脂質(zhì)體，尤其當(dāng)脂質(zhì)體表面攜帶靶細(xì)胞的特異性配體，或另外優(yōu)先導(dǎo)向?qū)Ｒ黄鞴贂r(shí)，可在體內(nèi)將化合物集中遞送到靶細(xì)胞中(參見(jiàn)例如Al-Muhammed，J.Microencapsul.13293-306，1996；Chonn，Curr.Opin.Biotechnol.6698-708，1995；Ostro，Am.J.Hosp.Pharm.461576-1587，1989)。
在其它情形中，優(yōu)選的制劑可以是凍干粉末，該粉末在pH 4.5-5.5范圍內(nèi)可含例如以下任何一種成分或全部成分1mM-50mM組氨酸、0.1％-2％蔗糖、2％-7％甘露醇，臨用前與緩沖液混和。
除取代的聯(lián)苯氧酸外，本發(fā)明的組合物還可任選含至少一種可用于治療與PAI-1活性增加有關(guān)的疾病或病癥的其它治療藥物。
藥用組合物通常配制為無(wú)菌、基本上等滲并完全符合美國(guó)食品與藥品管理局的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。
E.確定取代的苯并呋喃肟的給藥方案本發(fā)明提供用取代的苯并呋喃肟抑制患者的PAI-1活性，治療與PAI-1活性增加有關(guān)的疾病或病癥的方法。在本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，熟練的從業(yè)者會(huì)用本發(fā)明化合物治療患有與高PAI-1水平和/或活性有關(guān)的疾病的患者。
用于治療目的時(shí)，可按單次大劑量遞藥，通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)遞藥(例如連續(xù)透皮、粘膜或靜脈遞藥)，或按重復(fù)給藥方案(例如每小時(shí)、每日或每周重復(fù)給藥方案)，給予患者本文中公開的組合物或化合物。可按例如每日一次或多次，每周三次或每周一次給予本發(fā)明的藥物制劑。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，每日一次或兩次通過(guò)口服給予本發(fā)明的藥物制劑。
在本文中，生物學(xué)活性藥物的治療有效劑量可包括能產(chǎn)生緩解與PAI-1活性增加有關(guān)的一種或多種癥狀或可檢測(cè)病癥的臨床顯著結(jié)果的在長(zhǎng)期治療方案中的重復(fù)劑量。在本文中，通常根據(jù)動(dòng)物模型研究，隨后通過(guò)人臨床試驗(yàn)確定有效劑量，并受測(cè)定明顯減少患者的目標(biāo)暴露癥狀和病癥的發(fā)生或嚴(yán)重程度的有效劑量和給藥方案的指導(dǎo)。該方面的適宜的模型包括例如小鼠、大鼠、豬、貓科動(dòng)物、非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物和本領(lǐng)域中已知的其它公認(rèn)的動(dòng)物模型受試者?；蛘撸行┝靠捎皿w外模型測(cè)定(例如免疫學(xué)和組織病理學(xué)測(cè)定法)。用此類模型，通常僅需要普通計(jì)算和調(diào)整以確定給予治療有效量的生物活性藥物(例如鼻內(nèi)有效、透皮有效、靜脈內(nèi)有效或肌內(nèi)有效發(fā)揮所需反應(yīng)的量)的適當(dāng)濃度和劑量。在備選的實(shí)施方案中，“有效量”或“有效劑量”的生物活性藥物可完全抑制或提高與上述疾病或病癥有關(guān)的一種或多種選擇的生物學(xué)活性，用于治療或診斷目的。
生物活性藥物實(shí)際劑量的變化當(dāng)然取決于因素例如暴露程度和患者的具體狀態(tài)(例如患者年齡、體重、健康狀況、癥狀的嚴(yán)重程度、敏感因素等)、給藥次數(shù)和途徑，及同時(shí)給予的其它藥物或治療?？烧{(diào)整劑量方案，提供最佳預(yù)防或治療反應(yīng)。在此“治療有效量”表示給予時(shí)可產(chǎn)生作用的劑量。更具體地說(shuō)，優(yōu)選本發(fā)明化合物的治療有效劑量緩解與PAI-1活性增加有關(guān)的疾病的癥狀、并發(fā)癥或生化指標(biāo)。確切的劑量取決于治療目的，本領(lǐng)域技術(shù)人員可用已知技術(shù)(見(jiàn)例如Lieberman，Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷，1992)；Lloyd，1999，The Art，Science，and Technology of Pharmaceutical Compounding；和Pickar，1999，Dosage Calculations)確定。治療有效劑量也是其中活性藥物的治療有益作用在臨床條件下超過(guò)其任何毒性和有害副作用的劑量。還要指出，應(yīng)評(píng)價(jià)用于每一具體患者的具體劑量方案，按個(gè)體需要和給予或監(jiān)督給予化合物的人的專業(yè)判斷隨時(shí)調(diào)整。
在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，制備用于標(biāo)準(zhǔn)給藥方案的化合物單位劑型。這樣在醫(yī)師的指導(dǎo)下，可容易將組合物細(xì)分為更小的劑量。例如，單位劑量可由袋裝粉末、小瓶或安瓿組成，且優(yōu)選為膠囊或片劑形式。根據(jù)患者的特殊需要，存在于這些組合物的單位劑型中的活性化合物的量可以為例如約1克-約15克或更多，以用于每日單次或多次給藥。通過(guò)用約1克的最小日劑量開始治療，可用PAI-1的血液水平和患者癥狀緩解分析來(lái)確定是否需要更大或更小的劑量。可按約0.1mg/kg/日-約1,000mg/kg/日的口服劑量有效給予本發(fā)明化合物。優(yōu)選給藥劑量為約10mg/kg/日-約600mg/kg/日，更優(yōu)選約25-約200mg/kg/日，而甚至更優(yōu)選約50mg/kg/日-約100mg/kg/日。在某些實(shí)施方案中，提供約1mg/kg-約250mg/kg的日劑量。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式1-4的化合物的前藥。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“前藥”表示可在體內(nèi)通過(guò)代謝方式(例如通過(guò)水解)轉(zhuǎn)化為式1-4化合物的化合物。本領(lǐng)域中已知各種形式的前藥，例如在例如Bundgaard，(編輯)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等(編輯)，Methods in Enzymology，第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等(編輯)。″Design and Application of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development，第5章，113-191(1991)，Bundgaard等，Journal of Drug Delivery Reviews，81-38(1992)，Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77285以及下列等等(1988)；和Higuchi和Stella(編輯)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，American Chemical Society(1975)中論述的那些前藥。
F.藥劑盒當(dāng)將含取代苯并呋喃肟的藥物在適宜的載體中配制后，可將其置于適當(dāng)?shù)娜萜髦校瑯?biāo)注用于治療PAI-1相關(guān)疾病例如白血病。此外，也可將另一種含至少一種用于治療PAI-1相關(guān)疾病的其它治療劑的藥物置于容器中，標(biāo)注所治療的適應(yīng)癥。或者，可將含取代苯并呋喃肟和至少一種用于治療PAI-1相關(guān)疾病的其它治療劑的單一藥物置于適當(dāng)?shù)娜萜髦校瑯?biāo)注治療用途。對(duì)于給予含有取代的聯(lián)苯氧酸的藥物以及在單一藥物中含有取代的聯(lián)苯氧酸和至少一種用于治療PAI相關(guān)疾病的其它治療劑的藥物，這種標(biāo)注應(yīng)包括例如關(guān)于給藥量、次數(shù)和方法的說(shuō)明書。同樣，對(duì)于給予用容器提供的多種藥物，這種標(biāo)注應(yīng)包括例如每種藥物的給藥量、給藥次數(shù)和方法的說(shuō)明書。
實(shí)施例實(shí)施例1合成4-[3-({[(1E)-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)亞甲基]氨基}氧基)丙氧基]-2-[(4-叔丁基-苯甲酰基)氨基]-苯甲酸步驟1向4-硝基-鄰氨基苯甲酸(2.200g，10.9mmol，1當(dāng)量)的苯/甲醇(4/1)(100mL)溶液中加入TMSCHN2(2M的己烷溶液)(12mL，24mmol，2.2當(dāng)量)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌30分鐘，然后真空濃縮。殘留物用乙酸乙酯/己烷(20/80)快速層析純化，得到4-硝基-鄰氨基苯甲酸甲酯(1.841g，86％)，為鮮黃色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)；δ8.00(d，1H)，7.50(d，1H)，7.40(dd，1H)，3.92(s，3H)。
步驟2向4-硝基-鄰氨基苯甲酸甲酯(5.060g，25.8mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液中加入三乙胺(8mL)和4-叔丁基苯甲酰氯，將反應(yīng)物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后將其傾入鹽水，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮。殘留物用乙酸乙酯/己烷(20/80)快速層析純化，得到2-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-4-硝基-苯甲酸甲酯(1.841g，86％)，為黃色固體。熔點(diǎn)(″mp″)＝146.0-148.4℃；質(zhì)譜(-ES，M-H)m/z 355。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.60(bs，1H)，9.35(d，1H)，8.20(d，1H)，8.02(dd，1H)，7.90(d，2H)，7.64(d，2H)，3.95(s，3H)，1.36(s，9H)。元素分析理論值C19H20N2O5C，64.04；H，5.66；N，7.86，實(shí)測(cè)值C，64.04；H，5.79；N，7.76。
步驟3向帕爾(Parr)搖瓶中加入10％Pd/C(0.346g)，然后加入乙酸乙酯(50mL)，隨后加入2-(4-叔丁基-苯甲?；被?-4-硝基-苯甲酸甲酯(3.041g，8.53mmol)的乙酸乙酯(200mL)溶液。使反應(yīng)物氫化過(guò)夜，通過(guò)高嶺土和硅膠過(guò)濾，用乙酸乙酯洗滌，真空濃縮。殘留物用乙酸乙酯/己烷(20/80)快速層析純化，得到4-氨基-2-(4-叔丁基-苯甲?；被?-苯甲酸甲酯(2.122，76％)，為黃色固體。
步驟4向冷卻至0℃的4-氨基-2-(4-叔丁基-苯甲?；被?-苯甲酸甲酯(0.711g，2.18mmol)的三氟乙酸溶液中加入NaNO2(0.182g，2.64mmol，1.21當(dāng)量)的水(4mL)溶液，攪拌反應(yīng)物5分鐘。然后在65℃將其滴加至30％H2SO4(50mL)溶液，攪拌15分鐘。用乙酸乙酯萃取，經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮。殘留物用乙酸乙酯/己烷(20/80)快速層析純化，得到2-(4-叔丁基-苯甲?；被?-4-羥基-苯甲酸甲酯(0.508，71％)，為白色固體。mp＝146.0-148.4℃；質(zhì)譜(-ES，M-H)m/z 326。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.95(bs，1H)，10.60(bs，1H)，8.26(d，1H)，7.88(m，3H)，7.62(d，2H)，6.58(dd，1H)，3.85(s，3H)，1.32(s，9H).
元素分析理論值C19H21NO4C，69.71；H，6.47；N，4.28，實(shí)測(cè)值C，69.20；H，6.54；N，4.17。
步驟5按類似于在Chim.Ther.1966，221-227中使用的方法，以2-丁基-苯并呋喃為原料，用二甲基甲酰胺和磷酰氯進(jìn)行甲?；?，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲醛。
步驟62-丁基-苯并呋喃-3-甲醛肟。向2-丁基-苯并呋喃-3-甲醛(10.0g，49.4mmol)的4∶1的乙醇∶水(125mL)溶液中加入鹽酸羥胺(5.63g，81.1mmol)和氫氧化鈉顆粒(2.06g，301.6mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至回流30分鐘，任其冷卻至室溫。將水(約500mL)加入反應(yīng)化合物直至開始形成沉淀。然后用2N鹽酸將混合物調(diào)至pH 6-7。用兩份乙酸乙酯萃取混合物。合并有機(jī)物，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。粗油通過(guò)硅膠快速層析純化，用乙酸乙酯/己烷(0/100-9/91梯度)洗脫，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲醛肟(10.0g，93％)，為澄清黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.18(s，1H)，8.35(s，1H)，7.93(m，1H)，7.53(m，1H)，7.28(m，2H)，2.90(t，2H)，1.63(m，2H)，1.31(m，2H)，0.88(t，3H).向NMR管中加入D2O導(dǎo)致δ11.18峰消失。
步驟7向2-丁基-苯并呋喃-3-甲醛肟(2.662g，12.22e)的丙酮(75mL)溶液中加入碳酸銫(16.6g，50.9mmol)和二溴丙烷(5.0mL，49.1mmol)，將反應(yīng)物在回流下加熱過(guò)夜。然后將其冷卻至室溫，使其在鹽水和乙酸乙酯之間分配。水層用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮。殘留物通過(guò)使用乙酸乙酯/己烷(10/90)的硅膠快速層析純化，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲醛O-(3-溴-丙基)-肟(1.086g，44％)，為白色固體。
1H NMR(300MHz CDCl3)；δ8.27(s，1H)，8.04(m，1H)，7.42(m，1H)，7.28(m，2H)，4.35(dd，2H)，3.58(t，2H)，2.82(dd，2H)，2.32(m，2H)，1.75(m，2H)，1.40(m，2H)，0.90(t，3H).
步驟8向2-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-4-羥基-苯甲酸甲酯(0.325g，0.99mmol)的丙酮(50mL)溶液中加入2-丁基-苯并呋喃-3-甲醛O-(3-溴-丙基)-肟(O.410g，1.21mmol)和碳酸銫(1.342g，4.1mmol)，將反應(yīng)物在回流下加熱過(guò)夜。然后將其冷卻至室溫，傾入鹽水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮。殘留物用乙酸乙酯/己烷(10/90-20/80)快速層析純化，得到4-[3-({[(1E)-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)亞甲基]氨基}氧基)丙氧基]-2-[(4-叔丁基-苯甲?；?氨基]-苯甲酸甲酯。
(+ES，M+H)m/z 585.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；.11.95(s，1H)，8.45(s，1H)，8.02(d，1H)，7.97(d，1H)，7.90(d，1H)，7.86(d，2H)7.62(d，2H)，7.52(d，1H)，7.45(m，1H)，7.22(m，1H)，6.82(dd，1H)，4.32(dd，2H)，4.23(dd，2H)，3.88(s，3H)，2.80(t，2H)，2.21(m，2H)，1.62(m，2H)，0.87(t，3H).
元素分析理論值C35H45N2O6C，71.9；H，6.9；N，4.79，實(shí)測(cè)值C，71.58；H，6.96；N，4.66。
步驟9向4-[3-({[(1E)-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)亞甲基]氨基}氧基)丙氧基]-2-[(4-叔丁基-苯甲?；?氨基]-苯甲酸甲酯(0.229g，0.47mmol)的乙醇/水/四氫呋喃(8/3/1)的溶液中加入2.5N NaOH(6mL，15mmol)，將反應(yīng)物在回流下加熱45分鐘直至所有原料耗盡。將其冷卻至室溫，真空濃縮至小體積，用2N HCl溶液酸化至pH 1。用乙酸乙酯萃取其，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘留物用乙酸乙酯/己烷(10/90-20/80)快速層析純化，得到標(biāo)題化合物(0.200g，70％)，為灰白色固體。mp＝180.9-182.5℃；質(zhì)譜(+ES，M+H)m/z 571。
(+ES，M+H)m/z 571.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ13.40(bs，1H)，12.60(bs，1H)，8.50(s，1H)，8.44(d，1H)，7.98(d，1H)，7.92(d，1H)，7.86(d，2H)7.60(d，2H)，7.53(d，1H)，7.29(m，1H)，7.23(m，1H)，6.77(dd，1H)，4.33(dd，2H)，4.23(dd，2H)，2.91(t，2H)，2.20(m，2H)，1.64(m，2H)，0.86(t，3H).
元素分析理論值C36H38N2O6C，71.56；H，6.71；N，4.91，實(shí)測(cè)值C，70.83；H，6.68；N，4.74。
實(shí)施例2合成{4-[3-({[(1E)-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)亞甲基]氨基}氧基)-丙氧基]-苯基}-乙酸用類似于實(shí)施例1步驟9和10的方法，由2-丁基-苯并呋喃-3-甲醛O-(3-溴-丙基)-肟和4-羥基苯乙酸甲酯制備標(biāo)題化合物(0.201g，39％)。mp＝180.9-182.5℃；質(zhì)譜(+ES，M+H)m/z 410。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ12.25(bs，1H)，8.48(s，1H)，7.92(d，1H)，7.54(d，1H)，7.30(m，1H)，7.24(m，1H)，7.14(d，2H)，6.88(d，2H)，4.30(dd，2H)，4.08(dd，2H)，3.46(2，3H)，2.92(t，2H)，2.15(m，2H)，1.64(m，2H)，1.31(m，2H)，0.87(t，3H).
元素分析理論值C24H27NO5C，70.4；H，6.65；N，3.42，實(shí)測(cè)值C，70.06；H，6.76；N，3.36。
實(shí)施例3合成4-[3({[(1E)-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)亞甲基]氨基}氧基)-丙氧基]-2-羥基苯甲酸用類似于實(shí)施例1步驟9和10的方法，由2-丁基-苯并呋喃-3-甲醛O-(3-溴-丙基)-肟和2，4-羥基苯乙酸甲酯制備標(biāo)題化合物(0.201g，39％)。mp＝140.3-141.5℃；質(zhì)譜(API-ES-，M-H)m/z 410。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ13.60(bs，1H)，11.60(b8，1H)，8.48(s，1H)，7.91(d，1H)，7.68(d，1H)，7.54(d，1H)，7.30(m，1H)，7.24(m，1H)，6.50(m，2H)，4.30(dd，2H)，4.18(dd，2H)，2.92(t，2H)，2.27(m，2H)，1.64(m，2H)，1.31(m，2H)，0.87(t，3H).
元素分析理論值C23H25NO6C，67.14；H，6.12；N，3.40，實(shí)測(cè)值C，67.17；H，6.76；N，3.27。
實(shí)施例4合成4-({[(1E)-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙氧基]-3-氯苯甲酸步驟1向3-氯-4-羥基-苯甲酸(6.047g，32.4mmol)的丙酮(60mL)溶液中加入碳酸鉀(9.60g，69.5mmol)和烯丙基溴(3.4mL，39.3mmol)。將反應(yīng)混合物在回流下加熱4小時(shí)，然后冷卻至室溫。使其在乙酸乙酯和鹽水之間分配，用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)物，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘留物用乙酸乙酯/己烷(5/95)快速層析純化，得到4-烯丙氧基-3-氯-苯甲酸甲酯(7.16g，98％)，為無(wú)色油狀物，靜置后固化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；δ8.00(d，1H)，7.84(dd，1H)，6.88(d，1H)，6.02(m，1H)，5.36(m，2H)，4.62(d，2H)，3.85(s，3H).
步驟2將4-烯丙氧基-3-氯-苯甲酸甲酯(7.16g，31.5mmol)的甲醇/二氯甲烷(1/1)(120mL)溶液冷卻至-40℃，然后向反應(yīng)混合物中通入臭氧發(fā)泡15分鐘。然后向溶液中充入氮?dú)?0分鐘，加入氫硼化鈉(2.643g，69.86mmol)，使混合物升溫至室溫1小時(shí)。加入水(20mL)猝滅反應(yīng)，將混合物傾入鹽水，用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘留物用乙酸乙酯/己烷(40/60-50/50)快速層析純化，得到3-氯-4-(2-羥基-乙氧基)-苯甲酸甲酯(6.88g，94％)，為白色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)；δ8.05(d，1H)，7.91(dd，1H)，6.95(d，1H)，4.19(t，2H)，4.02(bt，2H)，3.89(s，3H)，2.38(bs，1H)。
步驟3向3-氯-4-(2-羥基-乙氧基)-苯甲酸甲酯(6.860g，29.7mmol)的二氯甲烷(85mL)溶液中加入四溴化碳(12.210g，36.8mmol)和三苯膦(10.229g，39.0mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后真空濃縮。殘留物用乙酸乙酯/己烷(10/90-25/75)快速層析純化，得到4-(2-溴-乙氧基)-3-氯-苯甲酸甲酯(8.613，99％)，為白色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)；δ8.07(d，1H)，7.92(dd，1H)，6.93(d，1H)，4.40(t，2H)，3.89(s，2H)，2.70(bs，2H)。
步驟4用類似于實(shí)施例1步驟9的方法，由2-丁基-苯并呋喃-3-甲醛O-(3-溴-丙基)-肟和4-(2-溴-乙氧基)-3-氯-苯甲酸甲酯制備4-({[(1E)-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)亞甲基]氨基}氧基)-乙氧基]-3-氯苯甲酸甲酯，為無(wú)色油狀物(0.354g，51％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.26(s，1H)，7.96(m，3H)，7.39(d，1H)，7.21(m，2H)，6.97(d，2H)，4.60(t，2H)，4.40(t，2H)，3.85(s，3H)，2.80(t，2H)，1.70(m，2H)，1.35(m，2H)，0.90(t，3H).
步驟5用類似于實(shí)施例1步驟10的方法，由4-({[(1E)-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)亞甲基]氨基}氧基)-乙氧基]-3-氯苯甲酸甲酯制備制備丙酮化合物，為白色固體。mp＝155.9-156.4℃；質(zhì)譜(+ES，M+H)m/z416。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ12.95(bs，1H)，8.53(s，1H)，7.95(d，1H)，7.86(m，2H)，7.54(d，1H)，7.30(m，3H)，4.54(t，2H)，4.48(t，2H)，2.92(t，2H)，1.63(m，2H)，1.30(m，2H)，0.87(t，3H).
元素分析理論值C22H22ClNO5C，63.54；H，5.33；N，3.37，實(shí)測(cè)值C，63.54；H，5.45；N，3.21。
實(shí)施例5合成2-溴-4-[({[(1E)-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)亞甲基]氨基}氧基)甲基]-苯甲酸步驟1向2-溴-4-甲基-苯甲酸(5.50g，25.6mmol)的甲醇(250mL)溶液中加入濃硫酸(1mL)。加熱反應(yīng)物至回流過(guò)夜(約16小時(shí))，任其冷卻至室溫，然后減壓濃縮至約1/4體積。再將殘留物在水和乙酸乙酯之間分配，分離各層，用另一份乙酸乙酯萃取水層。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌合并的有機(jī)物一次，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，通過(guò)硅膠塞過(guò)濾，減壓濃縮。得到2-溴-4-甲基-苯甲酸甲酯油狀物(4.95g，85％)。向該油(2.50g，10.9mmol)的四氯化碳(100mL)溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(2.04g，11.5mmol)和苯甲酰基過(guò)氧化物(benzoyl peroxide)(0.106g，0.44mmol)。加熱反應(yīng)物至回流。約1小時(shí)后，反應(yīng)混合物變無(wú)色。此時(shí)，移去熱源，讓混合物冷卻至室溫，過(guò)濾混合物。減壓濃縮濾液。粗混合物經(jīng)HPLC(40％二氯甲烷/己烷)純化，得到2-溴-4-溴甲基-苯甲酸甲酯(1.50g，45％)，為白色粉末。1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.75(d，1H)，7.66(s，1H)，7.35(d，1H)，4.39(s，2H)，3.90(s，3H)。
步驟2向2-溴-4-溴甲基-苯甲酸甲酯(0.50g，1.62mmol)和2-丁基-苯并呋喃-3-甲醛肟(0.37g，1.70mmol)的丙酮(50mL)溶液中加入碳酸銫(2.12g，6.49mmol)。將混合物加熱至回流4小時(shí)，任其冷卻至室溫。使混合物在乙酸乙酯和鹽水之間分配，然后分離各層。用另一份乙酸乙酯萃取水層，合并有機(jī)物，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。粗物質(zhì)通過(guò)硅膠快速層析純化，用乙酸乙酯/己烷(0/100-4/50梯度)洗脫，得到2-溴-4-[({[(1E)-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)亞甲基]氨基}氧基)甲基]-苯甲酸甲酯(0.57g，79％)，為澄清無(wú)色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDC13)；δ8.30(1H，s)，7.90(1H，m)，7.79(1H，d)，7.74(1H，s)，7.39(2H，m)，7.24(2H，m)，5.19(2H，s)，3.90(3H，s)，2.80(2H，t)，1.70(2H，m)，1.36(2H，m)，0.91(3H，t).
步驟3向2-溴-4-[({[(1E)-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)亞甲基]氨基}氧基)甲基]-苯甲酸甲酯(0.57g，1.28mmol)的1∶0.5∶0.3(3.33∶1.67∶1)的四氫呋喃∶乙醇∶水(36mL)溶液中加入2.5M氫氧化鈉溶液(6mL)。將混合物加熱至回流3小時(shí)，然后任其冷卻至室溫。濃縮混合物至約1/4體積，使其在乙酸乙酯和水之間分配。用1N鹽酸溶液將水層酸化至約pH 1。然后分離各層。用另一份乙酸乙酯萃取水層。合并有機(jī)物，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。干燥粗固體脫水，然后在二氯己烷/己烷重結(jié)晶一次，得到標(biāo)題化合物(0.48g，86％)，為白色粉末。mp＝143.5-144.5℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ13.38(bs，1H)，8.57(s，1H)，7.86(d，1H)，7.79(s，1H)，7.76(d，1H)，7.54(d，1H)，7.52(d，1H)，7.31(t，1H)，7.27(t，1H)，5.24(s，2H)，2.93(t，2H)，1.64(m，2H)，1.30(m，2H)，0.88(t，3H).
質(zhì)譜(+ESI)m/z 430，(-ESI，M-H)m/z 428。元素分析理論值C21H20BrNO4C，58.62；H，4.68；N，3.26。實(shí)測(cè)值C，58.33；H，4.76；N，3.08。
實(shí)施例6合成6-[3-({[(1E)-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)亞甲基]氨基}氧基)丙氧基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯(lián)苯基-3-甲酸步驟1在氮?dú)夥障?，用?丙酮浴將4-羥基-苯甲酸甲酯(10.0g，65.7mmol)的乙腈(110mL)溶液冷卻至-5℃，向其中緩慢加入四氟硼酸(54％重量的乙醚溶液，6.35g，72.3mmol)，同時(shí)保持溫度低于-5℃。加入完成后，將N-溴琥珀酰亞胺(12.9g，72.3mmol)溶于乙腈(55mL)的溶液緩慢加入反應(yīng)混合物中，以使溫度上升不超過(guò)10℃。然后移去冰浴，任反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌3小時(shí)。加入飽和亞硫酸氫鈉溶液猝滅反應(yīng)直至黃色消失。用兩份乙醚萃取反應(yīng)混合物。合并的有機(jī)物用一份鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。粗物質(zhì)通過(guò)硅膠快速層析純化，用二氯甲烷/己烷(80/20-100/0梯度)洗脫，得到3-溴-4-羥基-苯甲酸甲酯(13.5g，89％)，為白色粉末。1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.18(s，1H)，7.91(d，1H)，7.04(d，1H)，6.02(bs，1H)，3.88(s，3H)。
步驟2向圓底燒瓶中加入2M碳酸氫鉀溶液(29.2mL，58.4mmol)、二氧六環(huán)(75mL)、3-溴-4-羥基-苯甲酸甲酯(4.50g，19.5mmol)、4-三氟甲基苯硼酸(4.07g，21.4mmol)和第二份二氧六環(huán)(75mL，加入的總體積150mL)。然后通過(guò)向混合物中通入干燥氮?dú)獍l(fā)泡5分鐘將混合物脫氣。脫氣后，加入含二氯甲烷的[1，1′-二(二苯膦基)-二茂鐵]二氯合鈀(II)與絡(luò)合物1∶1(DPPF；0.40g，0.49mmol)，在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。然后將混合物加熱至回流5小時(shí)，任其冷卻至環(huán)境溫度保持14小時(shí)，然后再回流5小時(shí)。冷卻至環(huán)境溫度后，使混合物在1M鹽酸(100mL)和乙酸乙酯之間分配。分離各層，將水層調(diào)至pH 3。用另外兩份乙酸乙酯萃取水層。合并有機(jī)物。經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，通過(guò)Celite過(guò)濾，減壓濃縮。粗物質(zhì)通過(guò)硅膠快速層析純化，用乙醚/己烷(0/100-20/80梯度)洗脫，得到6-羥基-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-甲酸甲酯(3.40g，76％)，為白色粉末。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ10.76(s，1H)，7.87(s，1H)，7.84(d，1H)，7.76(s，4H)，7.06(d，1H)，3.79(s，3H)。
步驟3向6-羥基-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-甲酸甲酯(1.20g，4.05mmol)和1，3-二溴丙烷(4.09g，20.3mmol)的丙酮(125mL)溶液中加入碳酸鉀(2.80g，20.3mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至回流3小時(shí)，任其冷卻至室溫。使混合物在乙酸乙酯和鹽水之間分配，分離各層。再用一份乙酸乙酯萃取水層。合并有機(jī)物，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。粗油通過(guò)硅膠快速層析純化，用乙酸乙酯/己烷(0/100-9/92梯度)洗脫，得到6-(3-溴-丙氧基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-甲酸甲酯(1.23g，73％)，為白色粉末。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.03(d，1H)，7.99(s，1H)，7.61(AA’BB’，4H)，7.02(d，1H)，4.18(t，2H)，3.88(s，3H)，3.43(t，2H)，2.23(m，2H).
步驟4向6-(3-溴-丙氧基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-甲酸甲酯(0.30g，0.72mmol)和2-丁基-苯并呋喃-3-甲醛肟(0.16g，0.72mmol)的1∶0.5∶0.3(3.33∶1.67∶1)的四氫呋喃∶乙醇∶水(18mL)溶液中加入2.5M氫氧化鈉溶液(3mL)。將混合物加熱至回流3小時(shí)，然后任其冷卻至室溫。將混合物冷卻至約1/4體積，使其在乙酸乙酯和水之間分配。用1M鹽酸溶液將水層酸化至約pH 1。然后分離各層。再用一份乙酸乙酯萃取水層。合并有機(jī)物，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。粗物質(zhì)通過(guò)硅膠快速層析，用乙酸乙酯/己烷(20/80含1％甲酸)洗脫，然后通過(guò)HPLC(90％乙腈/0.1％三氟乙酸)純化，得到標(biāo)題化合物(0.16g，40％)，為白色固體。mp＝139.5-140.5℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ8.46(s，1H)，7.96(dd，1H)，7.89(d，1H)，7.87(d，1H)，7.77(s，4H)，7.53(d，1H)，7.28(m，2H)，7.19(dd，1H)，4.26(t，2H)，4.23(t，2H)，2.91(t，2H)，2.13(m，2H)，1.63(m，2H)，1.29(m，2H)，0.86(t，3H).
質(zhì)譜(-ESI，M-H)m/z 538.4。元素分析理論值C30H28F3NO5C，66.78；H，5.23；N，2.60。實(shí)測(cè)值C，66.57；H，5.33；N，2.52。
實(shí)施例7篩選PAI-1抑制活性使測(cè)試化合物溶于DMSO，終濃度為10mM，然后在生理緩沖液中稀釋100倍。向含140nM重組人纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1；Molecular Innovations，Royal Oak，MI)的pH 6.6緩沖液溶液中加入測(cè)試化合物(1-100μm終濃度，最大DMSO濃度的0.2％)啟動(dòng)抑制測(cè)定。在室溫培養(yǎng)1小時(shí)后，加入70nM重組人組織纖溶酶原激活劑(tPA)，并將測(cè)試化合物、PAI-1和tPA的混合物再培養(yǎng)30分鐘。第二次溫育后，加入tPA的發(fā)色底物Spectrozyme-tPA(American Diagnostica，Greenwich，CT)，在0和60分鐘時(shí)，在405nm讀取吸光率。相對(duì)PAI-1抑制等于在測(cè)試化合物和PAI-1的存在下殘留的tPA活性。對(duì)照處理包括通過(guò)使用(2∶1)摩爾比PAI-1和無(wú)測(cè)試化合物單獨(dú)對(duì)tPA的任何作用下完全抑制tPA。
實(shí)施例8確定抑制PAI-1的IC50的測(cè)定。
該測(cè)定以tPA和活性PAI-1之間的非SDS可解離相互作用為基礎(chǔ)。起初在測(cè)定板上涂布人tPA(10μg/ml)。將本發(fā)明的測(cè)試化合物溶于DMSO，使成10mM，然后用生理緩沖液(pH 7.5)稀釋至1-50μM終濃度。將測(cè)試化合物與人PAI-1(50ng/ml)一起在室溫下溫育15分鐘。用0.05％吐溫20和0.1％BSA溶液洗滌tPA涂布的板，然后該板用3％BSA溶液封閉。然后將等分試樣取代的測(cè)試化合物/PAI-1溶液加入到tPA涂布的板中，在室溫下溫育1小時(shí)，然后洗滌。通過(guò)加入1∶1000稀釋度的抗人PAI-133B8單克隆抗體等份試樣，在室溫下溫育該板1小時(shí)(Molecular Innovations，Royal Oak，MI)，評(píng)價(jià)與板結(jié)合的活性PAI-1。再次洗滌該板，按山羊血清1∶50,000稀釋度，加入山羊抗小鼠IgG-堿性磷酸酶偶聯(lián)物溶液。將該板在室溫下溫育30分鐘，洗滌。加入堿性磷酸酶底物。將板在室溫下溫育45分鐘，在OD405nm測(cè)定顯色。在不同濃度測(cè)試化合物存在下，定量測(cè)定與tPA結(jié)合的活性PAI-1以測(cè)定IC50。結(jié)果用對(duì)數(shù)最佳擬合方程分析。根據(jù)由標(biāo)準(zhǔn)曲線0-100ng/ml范圍測(cè)量，該測(cè)定的靈敏度是5ng/ml人PAI-1。
抑制纖溶酶原激活物抑制劑-1的本發(fā)明化合物概述于表1中。
表1
b通過(guò)修改PAI-1抑制的主篩選測(cè)定IC50盡管為清楚地理解，通過(guò)舉例方式詳細(xì)地闡述了前述發(fā)明，但在通過(guò)非限制性闡述提供的附屬權(quán)利要求的范圍內(nèi)，通過(guò)本發(fā)明公開進(jìn)行某些改變和改進(jìn)是可以理解的，并且這些改變和改進(jìn)可在不進(jìn)行過(guò)度的實(shí)驗(yàn)前提下實(shí)施，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。
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權(quán)利要求
1.一種下式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式其中R1是連接A的直接鍵、C1-C4亞烷基或-O-C1-C4亞烷基；R2和R3獨(dú)立是氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-O(CH2)p-芳基、-O(CH2)p-雜芳基、芳基、雜芳基、-NH(CH2)p-芳基、-NH(CH2)p-雜芳基、-NH(CO)-芳基、-NH(CO)-雜芳基、-O(CO)-芳基、-O(CO)-雜芳基、-NH(CO)-CH＝CH-芳基或-NH(CO)-CH＝CH-雜芳基；p是0-6的整數(shù)；R4是氫、C1-C8烷基或C3-C6環(huán)烷基；A是-COOH或酸類似物；X是C1-C8亞烷基、C3-C6亞環(huán)烷基、-(CH2)mO-或-(CH2)mNH-；m是1-6的整數(shù)；和R5是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、雜芳基、-CH2-雜芳基、芳基或芐基；R6和R7獨(dú)立是氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、-O-C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-O(CH2)n-芳基、-O(CH2)n-雜芳基、芳基或雜芳基；和n是0-6的整數(shù)，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基各自被一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R5是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、吡啶基、-CH2-吡啶基、苯基或芐基，其中所述環(huán)烷基、吡啶基和芐基的環(huán)被1-3個(gè)選自以下的基團(tuán)取代鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2或-CN。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中R1是連接A的直接鍵。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R1是亞甲基。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中所述芳基和雜芳基環(huán)任選被1-3個(gè)選自以下的基團(tuán)取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2或-CN。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中R2是氫、鹵素、-OH、任選被CF3取代的芳基或任選被叔丁基取代的-NHC(O)-芳基。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R3是氫、鹵素、-OH、任選被CF3取代的芳基或任選被叔丁基取代的-NHC(O)-芳基。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中R4是氫或C1-C8烷基。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，其中R5是C1-8烷基。
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物，其中R6和R7獨(dú)立是氫或C1-6烷基。
11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，其中X是-(CH2)mO。
12.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有下式 或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
13.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有下式 或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
14.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有下式 或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
15.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是1)4-[3-({[(1E)-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)亞甲基]氨基}氧基)丙氧基]-2-[(4-叔丁基苯甲?；?氨基]-苯甲酸，2){4-[3-({[(1E)-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)亞甲基]氨基}氧基)丙氧基]苯基}乙酸，3)4-[3({(1E)-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)亞甲基]氨基}氧基)丙氧基]-2-羥基苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式4)4-[2-({[(1E)-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙氧基]-3-氯苯甲酸，5)2-溴-4-[({[(1E)-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)亞甲基]氨基}氧基)甲基]苯甲酸，6)6-[3-({[(1E)-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)亞甲基]氨基}氧基)丙氧基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯(lián)苯基-3-甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
16.一種抑制患者PAI-1活性的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述治療有效量是25mg/kg/日-200mg/kg/日。
18.一種治療患者的與PAI-1有關(guān)的病癥的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述治療有效量是25mg/kg/日-200mg/kg/日。
20.權(quán)利要求18的方法，其中所述PAI-1相關(guān)病癥是纖維蛋白溶解系統(tǒng)損傷。
21.權(quán)利要求18的方法，其中所述PAI-1相關(guān)病癥是血栓形成、心房纖維性顫動(dòng)、肺纖維化、中風(fēng)、心肌缺血、手術(shù)血栓栓塞并發(fā)癥、心血管病、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、慢性阻塞性肺病、腎纖維化、多囊卵巢綜合征、糖尿病、阿爾茨海默氏病或癌癥。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述血栓形成選自靜脈血栓形成、動(dòng)脈血栓形成、腦血栓形成和深靜脈血栓形成。
23.權(quán)利要求21的方法，其中所述PAI-1相關(guān)病癥是由患者的非胰島素依賴型糖尿病導(dǎo)致的心血管病。
24.一種藥用組合物，所述組合物含治療有效量的權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式和藥學(xué)上可接受的賦型劑或載體。
25.一種治療血栓形成、心房纖維性顫動(dòng)、肺纖維化、手術(shù)血栓栓塞并發(fā)癥、中風(fēng)、心肌缺血、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、慢性阻塞性肺病或腎纖維化的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的式1化合物 式1其中R1是連接A的直接鍵、C1-C4亞烷基或-O-C1-C4亞烷基；R2和R3獨(dú)立是氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、芳基、雜芳基、-O(CH2)p-芳基、-O(CH2)p-雜芳基、-NH(CH2)p-芳基、-NH(CH2)p-雜芳基、-NH(CO)-芳基、-NH(CO)-雜芳基、-O(CO)-芳基、-O(CO)-雜芳基、-NH(CO)-CH＝CH-芳基或-NH(CO)-CH＝CH-雜芳基；p是0-6的整數(shù)；R4是氫、C1-C8烷基或C3-C6環(huán)烷基；A是-COOH或酸類似物；X是C1-C8亞烷基、C3-C6亞環(huán)烷基、-(CH2)mO-或-(CH2)mNH-；m是1-6的整數(shù)；和R5是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、雜芳基、-CH2-雜芳基、芳基或芐基；R6和R7獨(dú)立是氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、-O-C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-O(CH2)n-芳基、-O(CH2)n-雜芳基、芳基或雜芳基；和n是0-6的整數(shù)。
26.用作藥物的權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物。
27.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物在制備用于抑制患者的PAI-1活性或治療患者的PAI-1相關(guān)病癥的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)苯并呋喃肟或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式，其中R
文檔編號(hào)A61P7/02GK1882329SQ200480034456
公開日2006年12月20日 申請(qǐng)日期2004年9月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月25日
發(fā)明者L·M·哈夫蘭, J·A·布特拉, H·M·埃羅克達(dá), D·J·詹金斯, E·G·貢德爾森 申請(qǐng)人:惠氏公司