專利名稱：對抗化療法和放射療法的副作用的營養(yǎng)組合物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及適于在治療期間和之后處理或減輕通過化療法或放射療法進行的癌癥治療的副作用的營養(yǎng)組合物。本發(fā)明還涉及治療或預防化療法或放射療法的副作用的方法。
背景技術(shù)：
化療法和放射療法可有效破壞腫瘤，因為它們靶向增殖速率快的細胞并由此使生長組織牢固。由于胃腸道的干細胞也具有較高的增殖速率，因此化療法或放射療法的一個成問題的副作用是分裂上皮細胞過早死亡。
具體而言，常常作為癌癥患者治療的選擇的化療法和放射療法可能伴有腸損傷的癥狀，例如惡心、嘔吐、腹瀉，有或無大便出血(潰瘍)和腹部疼痛。這些癥狀與腸粘膜、即腸內(nèi)上皮細胞層的損傷有關(guān)，該細胞層與胃腸道內(nèi)容物直接接觸。在化療期間，胃腸道內(nèi)經(jīng)常含有抗癌藥物，這些藥物會導致不耐受飲食和粘膜炎?？谘缀透篂a也可經(jīng)常觀察到，這極大地妨礙了患者的生活質(zhì)量。
市場上已有一些產(chǎn)品對癌癥患者有益。例如，由Abbott Laboratories銷售的PROSURETM是一種能量密度約1.27kcal/ml的立即可飲(rtd)的飲料，其中約21％能量由蛋白質(zhì)提供。此外，該產(chǎn)品每毫升含0.021g纖維。然而，一種能量甚至更高、提供更多蛋白質(zhì)的營養(yǎng)組合物被證實比這種產(chǎn)品更有利。
RESOURCE SUPPORTTM，一種由Novartis銷售的立即可飲的飲料，具有約1.52kcal/ml的能量，其中23.3％能量由蛋白質(zhì)提供。該飲料每毫升含0.127克纖維。本發(fā)明的目的是提供獨特的蛋白質(zhì)混合物和適于癌癥患者的良好口味，同時避免了存在以不足有效的量存在的成分。
B van’t Land等人在“轉(zhuǎn)化生長因子-β2可能通過降低干細胞循環(huán)從而在大鼠甲氨蝶呤治療中保護小腸”(British Journal of Cancer(2002)87，113-118)中報道，從牛奶中分離的轉(zhuǎn)化生長因子-β2(TGF-β2)能夠在治療期間可逆阻止上皮干細胞的生長。在大鼠模型中，給接觸甲氨蝶呤的大鼠經(jīng)口補充給予TGF-β2可降低與化療有關(guān)的體重減輕。
WO 96/34614公開了一種通過給予有效量的奶制品提取物來防止化療法引起消化道內(nèi)側(cè)損傷的方法。這種提取物包含從乳清中分離的、幾乎不含酪蛋白的GFE-2(生長因子提取物)。
US 5,824,297公開了TGF-β3抑制由于抗腫瘤治療例如放射療法或化療法導致的細胞毒素中毒的用途。TGF-β3經(jīng)局部給藥。US 5,824,297未公開營養(yǎng)組合物。
WO 99/56758公開了一種包括來自初乳的生長因子的食品組合物，這種組合物用來預防消化道紊亂，例如，由化療法引起的消化道紊亂。然而，初乳僅能在小牛出生后很短一段時間內(nèi)獲得。此外，WO 99/56758未公開完全營養(yǎng)組合物的實施方案。
考慮到現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的目的是提供一種營養(yǎng)組合物，它適于提供宏量營養(yǎng)素和微量營養(yǎng)素并且預防和/或減輕粘膜損傷，特別是由輻射或化療法引起的粘膜損傷。
本發(fā)明的一個特定目的是提供一種味道良好的營養(yǎng)組合物，它適合于促進經(jīng)受輻射或化療法的患者體重增加。由于采用化療或放射治療的癌癥患者與未進行治療的人們相比通常有著不同的味覺偏好，因此這個目的十分重要。
本發(fā)明的目的是提供營養(yǎng)以及預防和/或治療化療法或放射療法的副作用，例如對癌癥患者而言。
此外，本發(fā)明的目的是提供從奶中衍生或獲得的生物活性蛋白質(zhì)，它們能夠在通過胃腸道的過程中保持活性。
本發(fā)明的目的是提供一種包含宏量營養(yǎng)素如乳蛋白質(zhì)的營養(yǎng)組合物，所述的宏量營養(yǎng)素同時包含了有效量的生物活性蛋白質(zhì)。
本發(fā)明的另一目的是提供一種營養(yǎng)補充劑，例如一種完全營養(yǎng)補充劑。
發(fā)明概述在第一方面，本發(fā)明提供了一種營養(yǎng)組合物，它包含蛋白質(zhì)源、脂質(zhì)源和碳水化合物源，該組合物的能量含量為至少1.3kcal/ml，其中蛋白質(zhì)源提供了20-30％的組合物能量，包含40-80％重量的酪蛋白和60-20％重量的乳清，包含0.5-20μg的TGF-β/100kcal組合物，并且包含以例如提供2-15％的組合物能量的量存在的游離谷氨酰胺。
另一方面，本發(fā)明組合物提供了組合物在制備營養(yǎng)制劑或補充劑中的用途，所述的制劑或補充劑用于緩解和/或減少化療法和/或放射療法的副作用，以及提供了給接受化療法的癌癥患者提供營養(yǎng)的方法。
發(fā)明詳述在本說明書的上下文中，“包含”解釋為“除其它組成外包括”。不應當解釋為“僅由…組成”。
術(shù)語“組合物能量”，如由本發(fā)明的營養(yǎng)組合物的特定營養(yǎng)物所提供的，應當被理解為“組合物的總能量”，指由所有宏量營養(yǎng)素一起提供的能量。
術(shù)語“活性形式”的TGF-β指維持其完整生物活性的TGF-β。因此，此術(shù)語還涉及無活性但可被外界條件、尤其是通過胃腸道這一過程活化的TGF-β。這可由模擬胃或十二指腸酸度的模型來評價。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“蛋白質(zhì)源”例如包括任何基于氨基酸的生成蛋白質(zhì)的物質(zhì)，例如完整的或水解的膳食蛋白質(zhì)，以及所添加的肽或游離氨基酸以及它們的混合物。
在本發(fā)明組合物的優(yōu)選實施方案中，蛋白質(zhì)源包括40-80％重量的酪蛋白和60-20％重量的乳清。
蛋白質(zhì)源優(yōu)選包含45-75％、更優(yōu)選50-70％、最優(yōu)選55-65％重量的酪蛋白。蛋白質(zhì)源優(yōu)選包括55-25％、更優(yōu)選50-30％、最優(yōu)選45-35％的乳清蛋白。
酪蛋白可以以游離形式或鹽形式、例如鈉鹽形式提供。酪蛋白也可能以鈣鹽或鉀鹽形式提供。
TGF-β是一種特別重要的生物活性蛋白質(zhì)。因此，本發(fā)明的組合物提供了0.5-20μg TGF-β，優(yōu)選是TGF-β2。TGF-β2可以以活性形式天然存在于酪蛋白中，例如如果使用經(jīng)溫和處理得到的酸性酪蛋白。該方法的實例是其中用去陽離子的乳清和/或奶通過降低奶的pH從而沉淀酪蛋白的方法，如FR 1 469 793中所述，該文獻公開了用去陽離子的乳清通過降低pH來沉淀酪蛋白、從而獲得酪蛋白的方法。這一方法可用于共同生產(chǎn)用于制造乳糖和mast營養(yǎng)組合物的乳清。在這一方法中，用作沉淀劑的乳清優(yōu)選在陽離子交換處理前至少部分已從乳糖和/或白蛋白中釋放出。例如，乳清可如下獲得在通過將其pH由4.3升至4.8除去乳糖后，借助于如乳酪甜乳清或漂洗乳糖后的水的產(chǎn)品，稀釋乳清漿狀物，然后加熱(稀釋乳清)至90至95℃，并且在同法除去白蛋白后，在陽離子交換器中處理。
令人驚訝的是，通過提供經(jīng)如上所述的“溫和”方法獲得的含有TGF-β2的酪蛋白，TGF-β2由于蛋白質(zhì)變性在加工過程中不是滅活的。而且，TGF-β2在與TGF-β結(jié)合蛋白復合時可以是無活性形式，但在通過胃的酸性環(huán)境時可被激活。值得注意的是，所獲得的酪蛋白部分聯(lián)系并保護TGF-β2，并且防止其失活直到其到達小腸。另外非常令人驚訝的是，可獲得含有TGF-β2的酪蛋白，因為TGF-β2是通常存在于乳清部分中的可溶性因子。
由于含有TGF-β2的酪蛋白的保護性質(zhì)，為了獲得本文要求的有益效應所給予的TGF-β的量可能低于其中缺乏保護性成分的給予TGF-β的其它方式。
在本發(fā)明組合物的優(yōu)選實施方案中，含有TGF-β的酪蛋白在每克酪蛋白中包含0.25-5、優(yōu)選0.3-2.5、更優(yōu)選1-2μg的活性TGF-β2。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的組合物在每100kcal營養(yǎng)組合物中優(yōu)選包含0.5-20、更優(yōu)選0.8-6.5、最優(yōu)選1.5-4μg的活性TGF-β2。
本發(fā)明的組合物中使用的乳清蛋白可從商業(yè)來源獲得。奶制品如乳清和乳清級分的供應商包括Arla Foods Ingredients、Morinaga Milk IndustryCo.，Ltd(日本)和Tatua(新西蘭)。例如，Glanbia Nutritionals的上市產(chǎn)品有SalibraTM700，它是一種乳清濃縮物，也含有TGF-β。
市售原料中TGF-β的定量存在度可通過ELISA-檢測來評價。例如，由R&D Syestems(目錄號DB250)購得定量ELISA試劑盒來檢測牛TGF-β2。
蛋白質(zhì)源還包括添加氨基酸形式的谷氨酰胺。在本發(fā)明的上下文中，“添加氨基酸”指不是與蛋白質(zhì)結(jié)合的而是由一般飲食蛋白質(zhì)源如奶類、肉類和植物蛋白單獨加入的氨基酸。添加氨基酸可作為游離氨基酸和/或作為包含氨基酸的二肽和/或三肽存在。例如，谷氨酰胺可以以二肽如L-丙氨酰谷氨酰胺的形式加入。對谷氨酰胺加入形式的選擇在一定程度上取決于組合物是以在臨用前用水重構(gòu)的粉狀組合物出售，還是以液體組合物出售。對于前一種情況，由于成本原因可以并且優(yōu)選使用游離氨基酸。但是，游離谷氨酰胺在液體環(huán)境中不穩(wěn)定，因此，如果組合物作為液體出售，則谷氨酰胺將必須以二肽或其它液體穩(wěn)定的形式加入。如果組合物作為液體提供，則另一種可能性是，將適宜量的粉狀谷氨酰胺包括在用于臨用前與液體混合的模塊形式中。
優(yōu)選蛋白質(zhì)源包含50-85％重量的酪蛋白和乳清以及15-50％的添加谷氨酰胺，更優(yōu)選組合物的蛋白質(zhì)源包含60-75％重量的酪蛋白和乳清以及25-40％重量的添加谷氨酰胺。
就蛋白質(zhì)源所提供的能量而言，本發(fā)明組合物的蛋白質(zhì)源提供了20-30％、優(yōu)選21-29％、更優(yōu)選22-27％的營養(yǎng)組合物能量。
酪蛋白和乳清優(yōu)選提供了10-22％、更優(yōu)選15-20％的營養(yǎng)組合物能量。添加谷氨酰胺優(yōu)選提供了4-13％、更優(yōu)選6-10％的營養(yǎng)組合物能量。
顯然，酪蛋白和乳清蛋白本身包含一些谷氨酰胺，優(yōu)選與蛋白結(jié)合的氨基酸和添加谷氨酰胺總計提供了7-15％、更優(yōu)選8-12％的組合物能量。
本發(fā)明的蛋白質(zhì)源可以是完整蛋白質(zhì)的形式或者被水解。但是，優(yōu)選蛋白質(zhì)源包含完整的乳清和酪蛋白。
本發(fā)明的營養(yǎng)組合物包含脂質(zhì)源。例如，用于營養(yǎng)組合物的脂質(zhì)源可選自橄欖油、葵花油、(低芥酸)菜籽油、榛果油、紅花油、豆油、玉米油、椰子油、乳脂、黑醋栗油、魚油、棕櫚油、花生油和單細胞油及它們的混合物。
脂質(zhì)源可包含飽和脂肪酸(SFA)、單不飽和脂肪酸(MUFA)和/或多不飽和脂肪酸(PUFA)。SFA可部分作為中鏈甘油三脂(MCT)存在，MCT指包含C6-C12脂肪酸的甘油三脂。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，以脂質(zhì)源重量百分比計算，脂質(zhì)源包含30-70％、優(yōu)選40-60％、更優(yōu)選45-55％的MCT。
優(yōu)選脂質(zhì)源提供了25-45％、優(yōu)選30-40％、更優(yōu)選32-38％的組合物能量。
優(yōu)選組合物的脂質(zhì)源包含n-3和/或n-6PUFA。
優(yōu)選本發(fā)明的組合物包含2/1至8/1、優(yōu)選2/1至7/1的n-6/n-3脂肪酸比率，更優(yōu)選該比率為約2/1至5/1。
脂質(zhì)源中，優(yōu)選5-15％、更優(yōu)選8-12％、例如10％的總脂肪酸以n-3脂肪酸形式存在。優(yōu)選n-3脂肪酸選自α-亞麻酸(18:3n-3)、二十碳五烯酸(EPA，20:5n-3)、二十二碳五烯酸(DPA，22:5n-3)或二十二碳六烯酸(DHA，22:6n-3)或它們的混合物。
優(yōu)選n-3脂肪酸存在的量為營養(yǎng)組合物的日攝取量中含有1-6g、優(yōu)選2-4g的n-3脂肪酸。
優(yōu)選本發(fā)明的組合物包含EPA/DHA比率為1/1.5至1/2.5、例如1/2的EPA和DHA。由于EPA和DHA的分子量幾乎等同，因此該比率可看作是重量比或分子比。
本發(fā)明的組合物包含最少一種可消化的碳水化合物源?？上奶妓衔镌纯梢允侨魏芜m宜的碳水化合物或碳水化合物混合物。例如，碳水化合物源可以是麥芽糖糊精合劑，來自于木薯淀粉、玉米、稻類、其它谷類如馬鈴薯的天然或變性淀粉，或者高直鏈淀粉、蔗糖、葡萄糖、果糖和/或它們的混合物?？上奶妓衔镌磧?yōu)選包含麥芽糖糊精合劑，更優(yōu)選麥芽糖糊精合劑和蔗糖。
優(yōu)選本發(fā)明的組合物客觀上不含乳糖。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“客觀上不含乳糖”指每100kcal組合物含有最多0.2g乳糖的營養(yǎng)組合物。優(yōu)選每100kcal組合物含有少于0.2、更優(yōu)選少于0.17g乳糖。
可消化的碳水化合物源可提供25％-55％的組合物能量；優(yōu)選30％至約50％、更優(yōu)選35-45％、最優(yōu)選37-43％的能量。例如，碳水化合物源可提供約40％的組合物能量。
腸內(nèi)組合物優(yōu)選包括完全的維生素和礦物質(zhì)組合物。例如，可提供充足的維生素和礦物質(zhì)，以便每1500卡路里營養(yǎng)組合物提供維生素和礦物質(zhì)的每日供給量的約100％至約250％。
可存在多種香料、甜味劑和其它添加劑。
組合物可進一步包含至少一種前生素(prebiotic)。術(shù)語“前生素”指可作為有益腸內(nèi)細菌群的基質(zhì)的膳食纖維或其它食物組成。組合物優(yōu)選包含至少一種能作為前生素的可溶性纖維。
前生素可以是低聚糖或不同低聚糖和/或多聚糖的混合物。低聚糖可例如選自基于棉子糖、半乳糖、果糖、低聚乳果糖(lactosucrose)和木糖的低聚糖。EP 0 307 523公開了獲得低聚糖的文獻。
前生素優(yōu)選選自菊糖和/或低聚果糖或者它們的組合。
菊糖是果糖多聚體(F2-F60)的混合物，它可例如以熱水提取法從菊苣根中分離出。以此法獲得的菊糖幾乎總是以最末的葡萄糖單元、然后通式GFn表征，其中n為2至60，優(yōu)選11-50。菊糖可自“Orafti”(比利時)以商品名Raftiline購得，或自Cosucra以商品名Frutafit購得。
低聚果糖(FOS)一般是果糖的低聚體，可從至少兩種不同方法獲得(1)菊糖的水解(見上文)，菊糖可自“Orafti”(比利時)以各種不同的商品名Raftiline購得。
(2)借助于來自黑曲霉(Aspergillus niger)的β-呋喃果糖苷酶(可自日本的Meiji Seika Co.購得)由蔗糖合成。這種方法不能生產(chǎn)多于5個果糖單糖單元的低聚糖(所謂的短鏈低聚果糖，SC FOS)。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選包含菊糖和低聚果糖的混合物，該混合物包含約30-80％低聚果糖和20-70％菊糖。
該組合物還可包含其它前生素，例如其它可溶性的非淀粉多糖。對于按照在水中的溶解度將纖維分類為可溶性纖維和不可溶性纖維，標準方法參見L.Prosky等人，J.Assoc.Off.Anal.Chem.71，1017-1023(1988)。典型的可溶性非淀粉多糖的實例為菊糖、果膠、β-葡聚糖、各種樹膠如阿拉伯膠、西黃蓍膠、黏質(zhì)(mucilage)、瓜兒膠和豆角膠、瓊脂、卡拉膠、海藻酸鹽、黃原膠等等。這些成分可自商業(yè)途徑獲得。
可溶性纖維的一般來源是豆內(nèi)的纖維，也稱為豆細胞壁，自Cosucra以商品名Sweelite購得。
以干物質(zhì)重量百分數(shù)計算，組合物優(yōu)選包含0-10％、優(yōu)選1-8％、更優(yōu)選2-5％的前生素。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選包含一種或多種益生菌，即對消費者發(fā)揮有益作用的微生物或其發(fā)酵基質(zhì)。
益生菌可自商業(yè)途徑獲得，或者通常通過發(fā)酵方法并任選干燥來制備。特定的菌株通常有特定的培養(yǎng)基或優(yōu)選基質(zhì)，這是技術(shù)人員已知的。
微生物可以是干燥形式，或者例如對那些可形成孢子的微生物而言為孢子形式。微生物發(fā)酵制備后的干燥是技術(shù)人員已知的。例如參見EP 0 818529(SOCIETE DES PRODUITS NESTLE)，其中描述了粉碎的干燥過程?；蛘邊⒁奧O 0144440(INRA)。通常，細菌微生物從培養(yǎng)基中濃縮并通過噴霧干燥、流化床干燥、冷凍干燥(凍干)或其它適宜的干燥方法來干燥。例如，將微生物與載體物質(zhì)如碳水化合物(例如蔗糖、乳糖或麥芽糖糊精合劑)、脂質(zhì)或蛋白質(zhì)(例如奶粉)在干燥期間或之前混合。
但是，微生物不是必須以干燥形式存在。它也適于例如在發(fā)酵后直接與粉狀營養(yǎng)組合物混合以及任選之后進行干燥過程，優(yōu)選在低溫(低于70℃)下進行所述的干燥過程。這種方法公開于WO 02065840(SOCIETE DESPRODUITS NESTLE)中。
多種益生菌可自商業(yè)途徑獲得，并且可從多個供應商獲得其粉末形式，例如，乳雙岐桿菌(Bifidobacterium lactis)(DSM 20215)可從ChristianHansen BioSystems A/S(CHL)(10-12Boge Allé，P.O Box 407，DK-2970Horsholm，丹麥)獲得。此粉末可直接加入(干混合)至粉狀營養(yǎng)組合物中。
文獻提到了一些可從中選擇適宜益生菌的微生物。例如，EP 0 862 863A2，特別是在第3頁第25-37行，包含了可從中選擇本發(fā)明的益生菌的列表。
例如，所選擇的益生菌為雙岐桿菌屬(Bifidobacterium)。它優(yōu)選是乳雙岐桿菌或長雙岐桿菌(Bifidobacterium longum)。
例如，所選擇的益生菌為類干酪乳桿菌(Lactobacillus paracasei)。優(yōu)選所選擇的益生菌選自長雙岐桿菌(CNCM I-2170)、乳雙岐桿菌(德意志微生物保藏中心DSM20215)、類干酪乳酸桿菌(CNCM I-2116，CNCM I-1292)、約氏乳桿菌(Lactobacillus johnsonii)(CNCM I-1225)或它們的混合物。
術(shù)語益生菌還包括死亡的益生菌細菌、發(fā)酵基質(zhì)和/或益生菌衍生的物質(zhì)。
例如，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物的每日用量可包含105-1011、更優(yōu)選106-109cfu。若本發(fā)明的組合物用作完全營養(yǎng)物，日用量可分為若干份，相當于約1.5至2.0L(任選如果重構(gòu)的話)的本發(fā)明的營養(yǎng)組合物。
若組合物是粉狀，則優(yōu)選每75g粉狀組合物包含105-1011cfu。
優(yōu)選本發(fā)明組合物的能量含量為1.3-1.8kcal/ml，更優(yōu)選1.4-1.6kcal/ml。組合物可用作對個人飲食的補充劑，但是，它仍可設計為提供完全營養(yǎng)支持的形式。
如前文所指出的，本發(fā)明的組合物可以以粉末或液體形式出售。若為粉末形式，可加入如沸水和涼自來水或其它營養(yǎng)安全水將其重構(gòu)。應當理解，正如本領域所習慣的，關(guān)于粉狀組合物，以kcal/ml為單位的所指能量含量為組合物按照所提供的說明用水重構(gòu)后的能量含量。例如，將50-100g、更優(yōu)選60-90g粉狀組合物與180ml水混合并振搖或攪拌。
組合物可管飼，但是優(yōu)選能使組合物與口腔上皮細胞接觸的口服方式施用，所述口腔上皮細胞通常被特別是化療法劇烈影響。
粉狀組合物還可用果汁重構(gòu)，如蘋果汁、調(diào)味水或其它飲料。優(yōu)選這些飲料的pH值為中性。但是如果用于重構(gòu)的液體本身有熱焓，則為了使制成的組合物不含有太高能量含量而與水相比減少每100ml液體的粉末量是可取的。
當本發(fā)明的組合物用于提供完全營養(yǎng)時，優(yōu)選每天使用1.0-2.5L、更優(yōu)選1.2-2.0L、例如1.5L組合物(若需要可重構(gòu))。
根據(jù)本發(fā)明的實施方案，組合物用于和/或降低化療法和/或放射療法對胃腸道有損傷的副作用。這些副作用可包括潰瘍(特別是口腔潰瘍)、腹瀉、口炎、一般的粘膜炎、感染、腸通透性增加和營養(yǎng)素吸收減少。除了有直接和明顯原因的副作用如腸通透性增加(由于對粘膜細胞的氧化應激反應)外，患有癌癥和進行化療法或放射療法來治療癌癥的患者通常不想進食，因為例如由于口腔潰瘍導致進食時疼痛，或者因為他們的味覺改變或感到惡心。這些基本的心理副作用是為何通常難以維持處于化療法和放射療法階段的患者的營養(yǎng)狀況的另一個原因。
因而，本發(fā)明的組合物還可用于制備用于治療、預防或減輕放射療法和化療法的副作用的營養(yǎng)制劑、藥劑或其它口服治療形式。
本發(fā)明的營養(yǎng)組合物可如常規(guī)制造；例如，把蛋白質(zhì)源、碳水化合物源和脂質(zhì)源混合在一起。乳化劑也可包括在混合物中。維生素和礦物質(zhì)可于此時加入，但也可稍后加入以避免熱降解。任何親脂性維生素、乳化劑等等可在混合前溶于脂質(zhì)源中。然后將水、優(yōu)選是已被反滲透的水混入形成液體混合物。水的溫度方便地為約50℃至約80℃，以有助于成分的分散。市售液化器可用于形成液體混合物。
然后將液體混合物進行熱處理以減少細菌負荷。例如，將液體混合物快速加熱至約80℃至約110℃達約5秒至約5分鐘。這可通過蒸汽注入或熱交換器來實現(xiàn)；例如平板式熱交換器。
然后將液體混合物冷卻至約60℃至約85℃；例如通過瞬時冷卻。然后使液體混合物均勻。接著將均勻混合物進一步冷卻以加入任意熱敏感的成分；如維生素和礦物質(zhì)。此時，將均勻混合物的pH值和固體含量方便地標準化。
若組合物以粉末形式出售，則將混合物蒸發(fā)并干燥至粉末；例如通過噴霧干燥?？墒褂贸Ｒ?guī)方法。現(xiàn)在可將干燥前未加入的益生菌和其它熱敏感成分(如某些礦物質(zhì))加入干燥的組合物中。
若混合物以液體形式出售，若有需要可將它調(diào)節(jié)至適宜的濃度并采用常規(guī)包裝方法進行包裝，例如將裝滿的容器彎曲封口(retort)或熱處理后無菌填充所需的容器。
實施例1用下表1中的成分制備粉狀營養(yǎng)組合物。

為了制備可重構(gòu)的粉狀營養(yǎng)組合物，將麥芽糖糊精合劑、中和的酸性酪蛋白、乳清粉末和氨基酸在約50-60℃的自來水中水合，得到溶液(該術(shù)語溶液用于包括技術(shù)術(shù)語分散液或混懸液)。將該溶液標準化為25％的總固體含量(TS)。水解時間為適于蛋白質(zhì)良好水合的時間。
將維生素和礦物質(zhì)加入溶液中。
用KOH或枸櫞酸調(diào)節(jié)PH至6.8-7。
將溶液預加熱至50℃。將脂質(zhì)源(包含MCT、低芥酸菜籽油和玉米油)分別預加熱，然后依次加入，混合物通過直接蒸汽注入加熱至105℃并在此溫度保持5秒。
然后將該產(chǎn)品直接迅速加入蒸發(fā)器中，產(chǎn)物在其中通過Scheffers降膜式蒸發(fā)器濃縮至40-50％的總固體(干物質(zhì))。
此后，將濃縮的溶液置于預加熱至75℃的用于勻化的緩沖槽中，用高壓泵以150bars勻化，然后噴霧干燥。
然后將粉末與大豆卵磷脂、維生素和礦物質(zhì)的預先混合物以及一小部分麥芽糖糊精合劑混合。
可將粉末填充入通有N2和CO2惰性氣氛的氣罐或氣袋中。
所得粉末是特別適于進行抗癌治療的患者的完全營養(yǎng)的的營養(yǎng)組合物。粉末可用自來水重構(gòu)。成人患者的推薦日用量為每天152g粉末。
權(quán)利要求
1.營養(yǎng)組合物，它包含蛋白質(zhì)源、脂質(zhì)源和碳水化合物源，該組合物的能量含量為至少1.3kcal/ml，其中蛋白質(zhì)源提供了20-30％的組合物能量；包含40-80％重量的酪蛋白和60-20％重量的乳清；包含0.5-20μg的TGF-β/100kcal組合物；以及包含以提供2-15％的組合物能量的量存在的游離谷氨酰胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中TGF-β是由酸性酪蛋白提供的TGF-β2并且其中蛋白質(zhì)源的酪蛋白組分包含至少足以提供TGF-β2的酸性酪蛋白。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中每100kcal組合物包含1.5-4μg的TGF-β2。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中能量含量是1.2-2kcal/ml。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中游離谷氨酰胺提供5-10％的組合物能量。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中脂質(zhì)源提供25-45％的組合物能量。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中以脂質(zhì)源重量百分數(shù)表示，脂質(zhì)源包含30-70％的中鏈甘油三脂。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中碳水化合物源提供25-55％的組合物能量。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的組合物在制備營養(yǎng)制劑或補充劑中的用途，所述的制劑或補充劑用于緩解和/或減少化療法和/或放射療法的副作用。
10.權(quán)利要求9的用途，其中化療法和/或放射療法的副作用包括腹瀉、口炎、粘膜炎和腸通透性增加。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的組合物在制備營養(yǎng)制劑或補充劑中的用途，其中所述的制劑或補充劑用于在化療法和/或放射療法治療期間以及在剛剛經(jīng)歷該治療后給癌癥患者提供營養(yǎng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及適于經(jīng)受化療法和/或放射療法的患者如癌癥患者的營養(yǎng)組合物。該組合物可以是粉狀或液體狀，包含酪蛋白和乳清蛋白、TGF－β和游離谷氨酰胺。
文檔編號A61K38/18GK1889856SQ200480035796
公開日2007年1月3日 申請日期2004年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月16日
發(fā)明者E·席夫林, D·布勒耶, S·布蘭-斯佩里森, A·多納特-休斯, M·福雷, C·勒斯勒, M·E·圖里尼 申請人:雀巢技術(shù)公司