專(zhuān)利名稱(chēng)：一種治療中風(fēng)的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，具體地說(shuō)，是一種用于治療中風(fēng)病癥的中藥組合物。
背景技術(shù)：
中風(fēng)，是中醫(yī)對(duì)腦血管意外型疾病的稱(chēng)謂。它是一種由血管因素、血液因素和血流因素異常導(dǎo)致的常見(jiàn)病和多發(fā)病。它以起病急驟、語(yǔ)言不利、意識(shí)障礙、口眼歪斜和半身不遂等為主要特征。其發(fā)病率、死亡率和致殘率都相當(dāng)高，中風(fēng)后的存活者中約60-80％留有不同程度的殘疾，其生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，給社會(huì)和家庭造成重大的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)。
在中風(fēng)致殘的群體中，85％以上為在50歲以上者，且其比例隨年齡的增長(zhǎng)而增長(zhǎng)。這些患者多為正氣不足，腦腑功能不同程度減退，甚至患有一種或多種并發(fā)癥，因而在治療時(shí)應(yīng)有針對(duì)性地扶正固本，調(diào)整機(jī)體免疫力，以達(dá)到標(biāo)本兼治的目的，為此，近些年來(lái)不少醫(yī)藥工作者對(duì)臨床應(yīng)用較多的丹參注射液、燈盞花注射液和黃芪注射液的組合療效分別進(jìn)行對(duì)比研究。
現(xiàn)在用于治療中風(fēng)病的治療藥物很多，如腦栓康復(fù)膠囊、腦血栓片等，臨床應(yīng)用中，這些藥物既治療腦出血又治療腦瘀血，但是該類(lèi)藥物并不是專(zhuān)門(mén)治療中風(fēng)病后期(恢復(fù)期)，至今也沒(méi)有一個(gè)專(zhuān)門(mén)治療中風(fēng)病后期(恢復(fù)期)的藥物，因此市場(chǎng)急需開(kāi)發(fā)一種治療腦中風(fēng)病恢復(fù)期的藥物，其治療目的是促進(jìn)功能的恢復(fù)，減少后遺癥，提高病人的工作能力和生活質(zhì)量，防止復(fù)發(fā)。所以，針對(duì)中風(fēng)后遺癥，尤其是腦絡(luò)痹阻型中風(fēng)后遺癥實(shí)施標(biāo)本兼治，具有活血化瘀、益氣通脈功能設(shè)立的系統(tǒng)治療方藥是如今研制治療中風(fēng)病用藥的主要任務(wù)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種中藥組合物以及含有該組合物的藥物，該藥物可以治療中風(fēng)病癥，尤其適用于中風(fēng)病癥的恢復(fù)期。
在前期探索性試驗(yàn)中，本發(fā)明人根據(jù)瘀則行之，虛則補(bǔ)之的治療法則，在單味燈盞花制劑基礎(chǔ)上，增丹參、冰片之活血，加黃芪之補(bǔ)氣，成活血化瘀、益氣通脈之復(fù)方，旨在寓補(bǔ)于通、宜于康復(fù)調(diào)理。在接下來(lái)的研究中，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，冰片的加入在提高小鼠對(duì)腦缺血缺氧的耐受作用、對(duì)不完全性腦缺血引起腦水腫的保護(hù)作用方面均有顯著改善，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)法預(yù)測(cè)的，因此本發(fā)明人期望上述組方不受傳統(tǒng)法則、方解所限，所取得的有益效果皆由藥理藥效實(shí)驗(yàn)證明。
為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供了一種中藥組合物即復(fù)方燈盞花，由燈盞細(xì)辛14-29份、丹參1-17份、黃芪8-17份和冰片0.06-0.13份制得。所述份數(shù)均以重量計(jì)。
本發(fā)明組合物中，可以選擇藥味直接粉碎成粉末入藥，也可以相當(dāng)于上述中藥材生藥量的提取物形式入藥，還可選擇部分生粉而其余組分以提取物入藥。因此，本發(fā)明藥物組合物的活性組成包括藥材原粉、脂或水溶性提取物、有效部位、或有效成分。例如，所述活性組成包括1)燈盞花(燈盞細(xì)辛)全草粉末、醇提物、有效部位燈盞花素、或有效成分如燈盞花乙素、單、雙咖啡酰奎寧酸；2)唇形科植物丹參的干燥根及根莖粉末、或水提物、或有效部位總酚酸、或有效成分如丹參素、丹酚酸B、丹參酮IIA；3)豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根粉末，或水提物、或有效部位黃芪總苷、黃芪多糖、或有效成分黃芪甲苷；4)龍腦香科龍腦香的樹(shù)脂和揮發(fā)油的加工品(即龍腦冰片)，或由樟腦、松節(jié)油等經(jīng)化學(xué)合成而得的合成品(即合成龍腦或機(jī)制冰片)。
在本發(fā)明的一個(gè)方案中，優(yōu)選采用燈盞細(xì)辛、丹參、黃芪的提取物，和冰片的粉末(細(xì)粉)。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述藥物組合物由以下配比的原料制得燈盞細(xì)辛14-29份、丹參8-17份、黃芪8-17份和冰片0.06-0.13份；更優(yōu)選為燈盞細(xì)辛20-23份、丹參12-14份、黃芪12-14份和冰片0.09-0.11份；和最優(yōu)選為燈盞細(xì)辛1089份、丹參653份、黃芪653份和冰片5份。
本發(fā)明還提供了上述藥物的制備方法，其中包括將燈盞細(xì)辛用醇提取，濃縮，堿溶，酸沉，過(guò)濾，得沉淀和濾液；丹參用水提取，醇沉淀，得到上清液；合并濾液液和上清液，用弱極性溶劑萃取，得到萃取液清膏；黃芪用水提取，醇沉淀，溶液濃縮成浸膏；將冰片粉末與浸膏、清膏和沉淀混合、干燥和粉碎。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)不同中藥材的理化性質(zhì)及藥理作用，對(duì)上述步驟酌情改變，經(jīng)分析和篩選確定的優(yōu)化工藝。例如，冰片為揮發(fā)性藥材，若經(jīng)過(guò)加熱提取勢(shì)必使其藥效揮發(fā)散失下降，故選擇直接粉碎入藥，也可經(jīng)環(huán)糊精包合后入藥；經(jīng)過(guò)提取工藝的考察，發(fā)現(xiàn)燈盞細(xì)辛以乙醇提取，尤其是回流提取得到的有效成分最優(yōu)，而丹參和黃芪則選擇水提醇沉，考慮到工藝簡(jiǎn)化的需要，以及減少輔料用量，尤其優(yōu)選40％以上(更優(yōu)選60％左右)濃度的醇沉淀除雜保留上清液的工藝，藥理藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，該工藝路線(xiàn)的綜合效果較佳。水煎煮和乙醇回流的技術(shù)條件(最佳技術(shù)參數(shù))是以出膏率和燈盞花乙素的含量為指標(biāo)，采用三因素三水平表進(jìn)行正交試驗(yàn)來(lái)確定的。
具體地說(shuō)，所述制備方法包括以下步驟燈盞細(xì)辛加乙醇(例如濃度60％)回流提取至少一次(優(yōu)選兩次)，每次至少0.5小時(shí)(優(yōu)選2小時(shí))，合并提取液，減壓濃縮回收乙醇至濃縮液相對(duì)密度約1.13(優(yōu)選在45℃左右)，用低濃度的氫氧化鈉溶液(優(yōu)選約10％)調(diào)pH6～7，靜置(優(yōu)選約24小時(shí))，濾過(guò)，濾液用稀硫酸試液調(diào)pH2～3，靜置(優(yōu)選約48小時(shí))，濾過(guò)，沉淀用水洗(優(yōu)選2次)備用，濾液備用；丹參加水煎煮(優(yōu)選兩次)，每次至少0.5小時(shí)(優(yōu)選2小時(shí))，藥液合并，減壓濃縮至相對(duì)密度大約為1.07～1.10(優(yōu)選在65℃)的清膏，放置室溫，攪拌下加入乙醇，使乙醇含量達(dá)40％以上(優(yōu)選60％左右)，靜置(優(yōu)選約24小時(shí))，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度約為1.18(優(yōu)選在50℃)清膏，調(diào)pH2～3；丹參清膏與燈盞細(xì)辛濾液合并，用水飽和乙酸乙酯萃取至少1次(優(yōu)選2次以上，更優(yōu)選4次)，合并乙酸乙酯萃取液，減壓回收乙酸乙酯至濃縮液相對(duì)密度約為1.12(優(yōu)選在45℃)，備用；黃芪加水煎煮至少一次(優(yōu)選2次，每次2小時(shí))，藥液合并，過(guò)濾，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度約為1.10(優(yōu)選在65℃)清膏，放置至室溫，加入乙醇使乙醇含量達(dá)40％以上(優(yōu)選約60％)，靜置24小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度約為1.35(優(yōu)選在55℃)清膏，備用；沉淀加水溶解并置水浴加熱使其充分溶解，趁熱過(guò)濾，上清液濃縮至相對(duì)密度約為1.18(優(yōu)選在55℃)，加乙醇使乙醇含量達(dá)50％以上(優(yōu)選約為80％)，靜置(優(yōu)選12小時(shí)以上，更優(yōu)選約48小時(shí))，濾過(guò)，濾液棄去，沉淀與醇沉液清膏合并；上述黃芪的沉淀與醇沉液清膏合并物一同并入燈盞細(xì)辛沉淀、乙酸乙酯清膏中，置真空干燥箱中，減壓干燥，粉碎，混入冰片細(xì)粉即得到本發(fā)明組合物。
也可以將減壓干燥粉碎后的混合后的三種提取物粉碎成細(xì)粉，加入適量輔料混合、制粒，再混入冰片細(xì)粉，裝膠囊，內(nèi)容物一般約為0.2～0.7g/粒，優(yōu)選0.4～0.5g/粒。
本發(fā)明的另一目的是提供上述藥物組合物在治療中風(fēng)病中的用途。本發(fā)明的上述組合物是針對(duì)中風(fēng)恢復(fù)期標(biāo)實(shí)已祛、正虛為主的證候設(shè)立的系統(tǒng)治療方藥，它能對(duì)中風(fēng)后遺癥、尤其是腦絡(luò)痹阻型中風(fēng)后遺癥實(shí)施標(biāo)本兼治，具有活血化瘀，益氣通脈的功能。
研究表明，按每千克體重口服復(fù)方燈盞花膠囊4.5g生藥(即復(fù)方燈盞花膠囊4.5g生藥/kg)的以上劑量連續(xù)口服給藥7天，對(duì)體內(nèi)血小板活性的升高有顯著的抑制作用；復(fù)方燈盞花膠囊4.5g生藥/kg以上劑量連續(xù)給藥5天，可改善小鼠耳廓微靜脈和微動(dòng)脈管徑，使微循環(huán)流速增加；復(fù)方燈盞花膠囊2.25g生藥/kg以上劑量給藥8天，還可降低血瘀模型大鼠全血黏度、血漿黏度和紅細(xì)胞聚集指數(shù)。中、高劑量組還可降低全血低切相對(duì)黏度，表明該藥對(duì)血瘀模型動(dòng)物的血液流變性具有明顯的改善作用；復(fù)方燈盞花膠囊1.8g生藥/kg以上劑量連續(xù)口服給藥五天，可使大鼠局灶性腦梗塞面積顯著縮小，行為障礙也相應(yīng)得到明顯的改善。
同時(shí)，病理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，與對(duì)照組相比，高劑量的復(fù)方燈盞花膠囊顯著減輕了動(dòng)物大腦局部梗死灶的病理改變，與對(duì)照藥尼莫地平平行。這種藥理與病理結(jié)果的一致性，進(jìn)一步證明了該藥對(duì)大腦局部梗死灶有顯著的保護(hù)作用。
本發(fā)明的藥物組合物可用于腦血管意外后遺癥半身不遂，言語(yǔ)不利，口眼歪斜，或有氣短乏力等?？纱蟠蟾纳浦酗L(fēng)病氣虛血瘀癥狀群，對(duì)中風(fēng)病的癥狀及血壓、血流變部分指標(biāo)治療前后也有明顯改善，而且療效確切，安全有效。實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明藥物的中醫(yī)證候療效明顯優(yōu)于已有的中成藥。以膠囊劑為例(一般1000粒膠囊的內(nèi)容物相當(dāng)于原藥材總量2400克，即2.4g生藥/粒)，臨床推薦劑量為3粒/次，3次/天。
可采用常規(guī)輔料，按照標(biāo)準(zhǔn)制劑工藝，將上述藥物組合物制成本領(lǐng)域已知的任何劑型，優(yōu)選為口服劑型，其為藥學(xué)意義上的所有可供口服的劑型，例如顆粒劑、硬/軟膠囊劑、片劑、散劑、分散片、口崩片、丸劑、滴丸或口服液，優(yōu)選顆粒劑、膠囊劑、片劑、分散片、口崩片、丸劑、滴丸；更優(yōu)選片劑、丸劑或硬/軟膠囊劑。
本發(fā)明組合物及藥物的理化鑒定燈盞細(xì)辛是本方劑中的君藥，故將燈盞花乙素的含量作為本品的主要質(zhì)量控制指標(biāo)，因此在本發(fā)明中采用高效液相色譜法(中國(guó)藥典2000年版一部附錄VID)測(cè)定產(chǎn)品中燈盞花乙素的含量，此法靈敏，重現(xiàn)性好。以本發(fā)明的膠囊劑為例，本發(fā)明的產(chǎn)品中含有燈盞花乙素應(yīng)不少于3.7mg/粒，優(yōu)選為5-18mg/粒。
藥理藥效學(xué)試驗(yàn)研究本試驗(yàn)對(duì)實(shí)施例制得的復(fù)方燈盞花膠囊(燈盞細(xì)辛、丹參、黃芪和冰片)和同樣組分比例的復(fù)方燈盞花膠囊缺味(燈盞細(xì)辛、黃芪和冰片)、復(fù)方燈盞花膠囊缺味1(燈盞細(xì)辛、丹參和黃芪)和復(fù)方燈盞花膠囊缺味2(燈盞細(xì)辛、丹參和冰片)分別進(jìn)行了以下研究。結(jié)果如下1.對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性血栓形成的影響1.1對(duì)大鼠頸動(dòng)-靜脈血流旁路術(shù)血栓形成的影響實(shí)驗(yàn)按文獻(xiàn)方法進(jìn)行，雄性大鼠，造成頸動(dòng)-靜脈旁路，灌胃給藥40分鐘后，開(kāi)放血流15min后中斷血流，迅速取出絲線(xiàn)，用濾紙吸去多余水份后扭力天平稱(chēng)重，總重量-絲線(xiàn)重＝血栓濕重，給藥組與對(duì)照組交替進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
表1對(duì)大鼠頸動(dòng)-靜脈血流旁路術(shù)血栓形成的影響(n＝10)

與對(duì)照組比較*P＜0.05結(jié)果表明，與對(duì)照組比較，各給藥組均可使血栓濕重減輕，其中復(fù)方燈盞花膠囊中、高劑量組與對(duì)照組比較，有顯著性差異(P＜0.05)。
1.2對(duì)大鼠體外血栓形成的影響將體重200g左右的大白鼠隨機(jī)分組，連續(xù)ig給藥10天，末次給藥40分鐘，動(dòng)物以戊巴比妥鈉50mg/kg腹腔注射麻醉，用硅化的聚乙烯塑料環(huán)中，置XSN-R型體外血栓形成及血小板粘附兩用儀上進(jìn)行測(cè)定，旋轉(zhuǎn)10min后取下分別測(cè)定血栓濕重(用濾紙吸干后測(cè)定)及血栓干重(65℃烘20min)。結(jié)果表明，復(fù)方燈盞花膠囊各劑量組以及缺味組(燈盞細(xì)辛、黃芪和冰片)均使血栓濕重減輕，中、大劑量組可使血栓干重減輕(P＜0.05)，但缺味組1(燈盞細(xì)辛、丹參和黃芪)的使血栓濕重減輕的該項(xiàng)指標(biāo)效果明顯不如復(fù)方燈盞花膠囊各劑量組以及缺味組。
表2對(duì)大鼠體外血栓形成形成的影響(X±S)


*P＜0.05**P＜0.01與對(duì)照組比較在大鼠動(dòng)脈-靜脈血流旁路術(shù)血栓形成的實(shí)驗(yàn)中，與模型對(duì)照組比較，復(fù)方燈盞花膠囊大、中、小三個(gè)劑量組及對(duì)照組形成的血栓濕重均有減輕。與模型對(duì)照組比較，復(fù)方燈盞花膠囊1.35g生藥/kg以上劑量組P＜0.05；在大鼠體外血栓形成過(guò)程中，復(fù)方燈盞花膠囊各給藥組及缺味組均使血栓濕重較對(duì)照組比較亦有明顯差異(P＜0.05)，而復(fù)方燈盞花膠囊缺味1組與對(duì)照組形成的血栓濕重相比雖然有減輕，但沒(méi)有顯著性差異(P＞0.05)，其效果與陽(yáng)性對(duì)照藥相似。
1.3對(duì)小鼠體內(nèi)血栓形成的影響復(fù)方燈盞花膠囊1.35g生藥/kg以上劑量連續(xù)口服給藥5天，明顯抑制小鼠體內(nèi)血栓，提高小鼠15分鐘內(nèi)的偏癱恢復(fù)數(shù)，表明該藥對(duì)體內(nèi)血栓形成具有明顯對(duì)抗作用。
2、對(duì)大鼠試驗(yàn)性腦缺血的保護(hù)作用2.1對(duì)腦水含量的影響將體重150-180g大白鼠隨機(jī)分組，于試驗(yàn)前9天及術(shù)前1hr每天ig(口服)給藥一次，結(jié)扎雙側(cè)頸動(dòng)脈造成急性實(shí)驗(yàn)性不完全缺血模型，處死動(dòng)物，取腦稱(chēng)重，在110℃烤箱中烤到恒重，計(jì)算腦水含量(％)。
表3對(duì)實(shí)驗(yàn)性腦缺血大鼠腦水含量的影響

*P＜0.05與腦血模型比較；△P＜0.01腦缺血模型與正常對(duì)照組比較由結(jié)果可知，1.8g生藥/kg以上劑量組與腦缺血模型組比較，腦含水量明顯減少(P＜0.05)，表明其對(duì)不完全性腦缺血引起的腦水腫有明顯的保護(hù)作用。同時(shí)，數(shù)據(jù)還還證明，不含冰片的缺味1(燈盞細(xì)辛、丹參和黃芪)和不含丹參的缺味組對(duì)不完全性腦缺血引起的腦水腫沒(méi)有明顯保護(hù)作用。
另外，試驗(yàn)證明復(fù)方燈盞花膠囊1.8g生藥/kg以上劑量連續(xù)口服給藥7天，能明顯延長(zhǎng)小鼠腦循環(huán)障礙存活時(shí)間，高、中劑量組分別較對(duì)照組延長(zhǎng)了約3倍和2倍。表明該藥可增加小鼠腦循環(huán)障礙的血流，從而提高了對(duì)腦缺血缺氧動(dòng)物耐受作用，而復(fù)方燈盞花膠囊缺味1由于缺少冰片，以及不含丹參的缺味組由于缺少丹參，都沒(méi)有顯示出相關(guān)作用。
3、對(duì)正常及血瘀大鼠血小板聚集性影響3.1對(duì)正常大鼠血小板聚集性的影響取體重150-200g大白鼠隨機(jī)分組，給藥10日，末次給藥后1hr，腹主動(dòng)脈取血，檸檬酸鈉抗凝，分離富血小板血漿(PRP)及貧血小板血漿(PPP)，用SPA-4型血小板聚集以測(cè)定血小板3min最大聚集率(以1mM的ADP為誘導(dǎo)劑)。
表4.對(duì)正常大鼠血小板聚集性的影響(X±S)

*P＜0.05與對(duì)照組比較結(jié)果顯示，給藥各組對(duì)正常大鼠血小板聚集均有一定的抑制作用，其中給藥大劑量組與對(duì)照組比較作用明顯(P＜0.05)，而不含冰片的缺味1(燈盞細(xì)辛、丹參和黃芪)以及不含黃芪的缺味2(燈盞細(xì)辛、丹參和冰片)作用稍弱。
3.2.對(duì)血瘀大鼠血小板聚集性的影響將大鼠隨機(jī)分為9組，連續(xù)ig給藥8天，除第一組外其余各組動(dòng)物按文獻(xiàn)方法皮下注射0.1％腎上腺素0.1ml/只，加冰水刺激造成“瘀血”狀態(tài)后，繼續(xù)ig給藥2天，共給藥10天，末次給藥后1hr處死動(dòng)物取血分離PRP及PPP測(cè)定血小板聚集。
表5.對(duì)血瘀大鼠血小板聚集的影響

與正常對(duì)照組比較△△P＜0.01；與血瘀模型組比較*P＜0.05；與血瘀模型組比較***P＜0.001由表5結(jié)果可知，華佗再造丸及復(fù)方燈盞花膠囊大劑量組與血瘀模型組比較均有明顯的抑制血小板聚集的作用，而不含丹參的缺味組(燈盞細(xì)辛、丹參和黃芪)、不含冰片的缺味1(燈盞細(xì)辛、丹參和黃芪)以及不含黃芪的缺味2(燈盞細(xì)辛、丹參和冰片)均無(wú)明顯的抑制血小板聚集作用。
同時(shí)，本試驗(yàn)還對(duì)不同組分配比的復(fù)方燈盞花膠囊(燈盞細(xì)辛、丹參、黃芪和冰片)分別進(jìn)行了同樣的藥理藥效研究，結(jié)果顯示，只有燈盞細(xì)辛14-29份、丹參8-17份、黃芪8-17份和冰片0.06-0.13份的比例進(jìn)行組方時(shí)，其復(fù)方膠囊的效果顯著；當(dāng)組方比例為燈盞細(xì)辛20-23份、丹參12-14份、黃芪12-14份和冰片0.09-0.11份時(shí)，藥效明顯優(yōu)于其他配比的復(fù)方；當(dāng)最優(yōu)選為燈盞細(xì)辛1089份、丹參653份、黃芪653份和冰片5份時(shí)(即實(shí)施例1)，其藥理藥效達(dá)到最佳。
上述藥理藥效實(shí)驗(yàn)也顯示，當(dāng)本發(fā)明的組方中缺少丹參、黃芪和冰片中任一味原材料時(shí)，其藥效均達(dá)不到本發(fā)明的目的的要求，尤其是當(dāng)缺少冰片時(shí)，其藥理藥效大為降低，因此，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，冰片的加入在提高小鼠對(duì)腦缺血缺氧的耐受作用、對(duì)不完全性腦缺血引起腦水腫的保護(hù)作用方面均有顯著改善，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)法預(yù)測(cè)的，這也正是本發(fā)明的技術(shù)方案所得到的有益效果所在。
毒理學(xué)1.小鼠急性毒性小鼠一次性口服給予復(fù)方燈盞花膠囊192g生藥/kg后，連續(xù)觀察7日，未見(jiàn)動(dòng)物毒性反應(yīng)及死亡發(fā)生。故復(fù)方燈盞花膠囊最大給藥量為192g生藥/kg，約為臨床成人擬日用量的533倍，(臨床成人擬日用量為0.36g生藥/kg)。復(fù)方燈盞花膠囊小鼠LD50＞192g生藥/kg。
2.大鼠長(zhǎng)期毒性復(fù)方燈盞花膠囊24、12、6g生藥/kg三個(gè)劑量連續(xù)口服給藥12周、26周和停藥4周，表現(xiàn)高劑量組雄鼠給藥16周后體重增長(zhǎng)減慢。各給藥組雌雄大鼠排尿、排便、飲水、攝料及一般體征與對(duì)照組無(wú)明顯差異；尿常規(guī)檢查中，各項(xiàng)指標(biāo)與對(duì)照組無(wú)顯著差別；在血液學(xué)測(cè)定中，僅見(jiàn)給藥26周時(shí)高、中、低劑量組雌鼠凝血時(shí)間明顯延長(zhǎng)，停藥4周各組無(wú)顯著差異，此作用提示該藥具有一定的抗凝作用，而并非毒性反應(yīng)；生化檢查中，復(fù)方燈盞花膠囊給藥12周的高、低二個(gè)劑量組雄鼠谷草轉(zhuǎn)氨酶低于對(duì)照組，26周高劑量組雌鼠谷草轉(zhuǎn)氨酶和雄鼠的肌酐測(cè)定低于對(duì)照組，停藥4周時(shí)仍可見(jiàn)高劑量組雌鼠谷草轉(zhuǎn)氨酶測(cè)定低于對(duì)照組，故不排除該藥對(duì)肝功能有一定的影響。其它各項(xiàng)生化指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)；臟器系數(shù)檢查中，復(fù)方燈盞花膠囊在給藥26周時(shí)高劑量組雄鼠的心、肝、肺、腎、前列腺和腦的系數(shù)均高于對(duì)照組，但同期的上述臟器重量測(cè)定中僅見(jiàn)前列腺重量高于對(duì)照組，其它給藥組各臟器系數(shù)與對(duì)照組相比均無(wú)顯著差異，此種作用可能與高劑量組雄鼠體重增長(zhǎng)緩慢有關(guān)，但對(duì)臟器增長(zhǎng)影響不大；病理形態(tài)學(xué)觀察，大鼠主要臟器均未見(jiàn)與受試藥物毒性相關(guān)的病理改變。故表明復(fù)方燈盞花膠囊12g生藥/kg為基本安全劑量。
綜上所述，復(fù)方燈盞花膠囊確實(shí)具有改善血液流變性、抗血栓、改善腦缺血和局灶性腦梗塞的作用，而且該組方由于在燈盞細(xì)辛的基礎(chǔ)上增添了丹參、黃芪和冰片，尤其是黃芪和冰片的加入，使得藥效明顯好于該四味藥材之間的其他組合方式(例如缺味、缺味1和2)，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)法預(yù)測(cè)的。此外本試驗(yàn)中其有效劑量為臨床人日用量(0.36g生藥/kg)的5-12.5倍，是小鼠最大給藥量(192g生藥/kg)的1/107-1/43，說(shuō)明該藥具備毒性低、療效高的優(yōu)點(diǎn)，對(duì)于心腦血管疾病患者的長(zhǎng)期用藥是安全有效的。
臨床試驗(yàn)采用隨機(jī)雙盲對(duì)照的方法考察其療效和不良反應(yīng)，共觀察病人700例，其中治療組380例，療效愈顯率37.87％，總有效率86.313％；對(duì)照組320例，愈顯率25.56％，總有效率75.13％，兩組中風(fēng)病療效經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，P＜0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療組優(yōu)于對(duì)照組。治療組未見(jiàn)明顯的不良反應(yīng)。
實(shí)施例1膠囊劑處方燈盞細(xì)辛1089份丹參653份黃芪653份冰片5份制備方法取燈盞細(xì)辛加60％乙醇回流提取2次，每次2小時(shí)，合并提取液，減壓濃縮回收乙醇至濃縮液相對(duì)密度1.13(45℃)，用10％氫氧化鈉溶液調(diào)pH6～7，靜置24小時(shí)，濾過(guò)，濾液用稀硫酸試液調(diào)pH2～3，靜置48小時(shí)，濾過(guò)，沉淀用水洗2次，備用，濾液備用；取丹參加水煎煮2次，每次2小時(shí)，藥液合并，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.07～1.10(65℃)的清膏，放置室溫，攪拌下加入乙醇，使乙醇含量達(dá)60％，靜置24小時(shí)，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.18(50℃)清膏，調(diào)pH2～3，與燈盞細(xì)辛濾液合并，用水飽和乙酸乙酯萃取4次，合并乙酸乙酯萃取液，減壓回收乙酸乙酯至濃縮液相對(duì)密度1.12(45℃)，備用；黃芪加水煎煮2次，每次2小時(shí)，藥液合并，過(guò)濾，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度1.10(65℃)清膏，放置至室溫，加入乙醇使乙醇含量達(dá)60％，靜置24小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度1.35(55℃)清膏，備用；沉淀加水溶解并置水浴加熱使其充分溶解，趁熱過(guò)濾，上清液濃縮至相對(duì)密度1.18(55℃)，加乙醇使乙醇含量達(dá)80％。靜置48小時(shí)，濾過(guò)，濾液棄去，沉淀與其醇沉液清膏合并一同并入燈盞細(xì)辛沉淀、乙酸乙酯清膏中，置真空干燥箱中，減壓干燥，粉碎，過(guò)篩細(xì)粉，加入適量輔料混合、制粒，混入冰片細(xì)粉，裝膠囊1000粒，即得。經(jīng)檢測(cè)，該膠囊劑中含有燈盞花乙素5.01mg/粒。
實(shí)施例2軟膠囊劑處方燈盞細(xì)辛1390份丹參453份黃芪549份冰片8份制備方法組合物的制備同實(shí)施例1；按常規(guī)軟膠囊劑的制劑方法，制成軟膠囊劑。經(jīng)檢測(cè)，該膠囊劑中含有燈盞花乙素5.68mg/粒。
實(shí)施例3片劑處方燈盞細(xì)辛1089份丹參500份黃芪653份冰片5份制備方法組合物的制備同實(shí)施例1；按照常規(guī)片劑的制劑方法，制成片劑。經(jīng)檢測(cè)，含有燈盞花乙素5.20mg/片。
實(shí)施例4顆粒劑處方燈盞細(xì)辛900份 丹參600份黃芪894份冰片6份。
制備方法組合物的制備同實(shí)施例1；按照常規(guī)顆粒劑的制劑方法，制成顆粒劑。經(jīng)檢測(cè)，含有燈盞花乙素1.54mg/g。
實(shí)施例5水丸劑處方燈盞細(xì)辛1447份丹參453.5份黃芪800份冰片3.5份制備方法組合物的制備同實(shí)施例1；按照常規(guī)水丸的制劑方法，成水丸。經(jīng)檢測(cè)，含有燈盞花乙素1.66mg/丸。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，由以下重量配比的原料藥制得燈盞細(xì)辛14-29份、丹參1-17份、黃芪8-17份和冰片0.06-0.13份。
2.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中燈盞細(xì)辛為20-23份、丹參為8-14份、黃芪為12-14份和冰片為0.09-0.11份。
3.權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中含有燈盞細(xì)辛全草粉末、醇提物、有效部位燈盞花素、或有效成分燈盞花乙素或單、雙咖啡?？鼘幩?；和丹參的干燥根及根莖粉末、或水取物、有效部位總酚酸、或有效成分如丹參素、丹酚酸B、丹參酮IIA；和黃芪的干燥根粉末、或水取物、或有效部位黃芪總苷、黃芪多糖、或有效成分黃芪甲苷；和冰片。
4.權(quán)利要求1-3之一的藥物組合物，為顆粒劑、硬/軟膠囊劑、片劑、散劑、分散片、口崩片、丸劑、滴丸或口服液。
5.權(quán)利要求4的藥物組合物，為片劑、丸劑或硬/軟膠囊劑。。
6.權(quán)利要求4所述的藥物，其中所述藥物為顆粒劑、膠囊劑或片劑。
7.權(quán)利要求1-3之一所述藥物組合物的制備方法，包括以下步驟1)將燈盞細(xì)辛用乙醇回流提取，濃縮，堿溶，酸沉，過(guò)濾，得沉淀和濾液；2)丹參用水提取，乙醇沉淀，得上清液；3)濃縮步驟1)濾液和步驟2)上清液，合并，用乙酸乙酯萃取，得到萃取液清膏；4)黃芪用水提取，乙醇沉淀，溶液濃縮成浸膏；5)將冰片粉末與步驟所得4)浸膏、步驟3)所得清膏、步驟1)和4)所得沉淀合并，混合。
8.權(quán)利要求1-3之一的藥物組合物在制備治療中風(fēng)的藥物中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求9的應(yīng)用，所述藥物用于治療中風(fēng)后遺癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，以及所述藥物的制備方法和應(yīng)用，其中組合物的組分包括燈盞細(xì)辛14－29份、丹參1－17份、黃芪8－17份和冰片0.06－0.13份，所述組分的來(lái)源可以是原料藥或相當(dāng)于原料藥生藥量的提取物；本發(fā)明的藥物組合物可用于治療中風(fēng)病癥。
文檔編號(hào)A61K9/14GK1810268SQ20051000261
公開(kāi)日2006年8月2日 申請(qǐng)日期2005年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月24日
發(fā)明者潘錫平 申請(qǐng)人:深圳市生物谷科技有限公司