專利名稱：一種小兒退熱的中藥制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種小兒退熱的中藥制劑及其制備方法，尤其涉及小兒退口服液及其制備方法。屬于藥品技術(shù)的領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
小兒臟腑嬌嫩，肌膚疏薄，衛(wèi)外不固，復(fù)感風(fēng)熱之邪，或寒從熱化，故發(fā)熱惡風(fēng)；風(fēng)熱之邪上攏并客于肺則頭痛咽腫；如熱毒蘊(yùn)結(jié)則有痄腮腫脹，高熱等癥。故小兒感冒一旦出現(xiàn)高熱，急需退熱，同時(shí)也需宣透疏泄，使邪有出路。小兒退熱制劑正是基于上述病理研制而成。
小兒退熱制劑如小兒退熱口服液和小兒退熱顆粒劑，列入《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)·中藥成方制劑》第六冊(cè)，這兩種劑型的工藝技術(shù)特點(diǎn)是將牡丹皮、柴胡、連翹用水蒸汽蒸餾，收集蒸餾液，藥渣與其余藥材加水煎煮二次，方中金銀花、連翹、淡竹葉清宣透表，解毒散熱；柴胡和解退熱，清少陽(yáng)之熱，均為清熱透表祛邪之要藥。黃芩、大青葉、板藍(lán)根清熱解毒，消腫利咽；梔子清瀉三焦里熱，白薇、牡丹皮配梔子清熱涼血，清營(yíng)血之熱，以清里熱，與前藥相配表里雙清；重樓、地龍清熱定驚，可防小兒高熱驚厥，各藥合用，發(fā)揮清熱透表、解毒利咽作用，共奏退熱之功，兼以消腫定驚之效。
目前中醫(yī)和西醫(yī)退熱藥物都以發(fā)汗為主。但由于西藥的副作用問(wèn)題，對(duì)兒童尤為突出。如布洛芬類對(duì)胃黏膜有刺激和損傷。阿司匹林還可誘發(fā)哮喘，并且在急性發(fā)熱性疾病，尤其是流感及水痘患兒應(yīng)用此藥時(shí)可能引發(fā)瑞尼氏綜合癥。故世界衛(wèi)生組織對(duì)急性呼吸道感染引發(fā)的發(fā)熱患兒主張不用此藥。即使是世界衛(wèi)生組織推薦的副作用較小的對(duì)乙酰氨基酚，對(duì)小兒血細(xì)胞的影響也不可小視，而中醫(yī)藥在這方面卻有一定優(yōu)勢(shì)。與退熱的西藥相比，小兒退熱口服液副作用較小，退熱較溫和、持久、穩(wěn)定。小兒退熱口服液疏風(fēng)解表、解毒利咽的作用既可治標(biāo)又可治本，體溫下降得快又很少反彈，是醫(yī)生、家長(zhǎng)和患兒都可接受的治療方法。因此，深入開(kāi)展小兒退熱機(jī)理的研究，防止西藥不良反應(yīng)，開(kāi)發(fā)新的小兒退熱藥物的中成藥制劑，發(fā)揮中醫(yī)藥治療小兒發(fā)熱的優(yōu)勢(shì)，具有十分重要的現(xiàn)實(shí)意義。
現(xiàn)有小兒退熱制劑如口服液和顆粒劑，制備工藝中蒸餾工藝參數(shù)制定不嚴(yán)密，導(dǎo)致丹皮酚大量損失。這是因?yàn)?，牡丹皮中的有效成分丹皮酚具有熔點(diǎn)低49.5-50，水溶性差，極易揮發(fā)等特性，因此在其與群藥同煮的成品中未能檢出丹皮酚。而該工藝在生產(chǎn)過(guò)程中又不易控制，不利于大生產(chǎn)，貯存期內(nèi)不穩(wěn)定，易產(chǎn)生沉降。同時(shí)，發(fā)熱時(shí)期的患兒對(duì)味覺(jué)頗為敏感，尤其對(duì)有苦味的藥液容易拒服，即使喂服入口，有時(shí)也會(huì)吐掉，上述這些都是現(xiàn)有技術(shù)中仍未克服的難點(diǎn)。因此，有必要改進(jìn)工藝，提高制劑質(zhì)量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種小兒退熱的中藥制劑。
本發(fā)明的小兒退熱的中藥制劑由以下重量配比的中藥原料制成大青葉50～450份、板藍(lán)根30～270份、金銀花30～270份、連翹30～270份、梔子30～270份、牡丹皮30～270份、黃芩30～270份、淡竹葉20～180份、地龍20～180份、重樓15～135份、柴胡30～270份、白薇20～180份。
本發(fā)明是將上述中藥原料經(jīng)過(guò)提取加工，得到藥物活性物質(zhì)，再通過(guò)制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)，如將藥物活性物質(zhì)與適量藥物可接受的輔料混合制備成任何一種可藥用的制劑形式。
如優(yōu)選的中藥配方是大青葉150g、板藍(lán)根90g、金銀花90g、連翹90g、梔子90g、牡丹皮90g、黃芩90g、淡竹葉60g、地龍60g、重樓45g、柴胡90g、白薇60g。
以上組成中，中藥的重量是以生藥計(jì)算的，該配方組成可制成藥物制劑1000劑。所述1000劑指，制成的成品藥物制劑，如制成膠囊制劑1000粒，片劑1000片，顆粒劑1000克，口服液1000ml等，作為顆粒劑也可以制成大包裝，如100-500袋，具體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1-2次服用劑量。
以上組成，可制成50-1000次服用劑量的制劑，如作為貼劑，制成1000片，制成膠囊1000粒，在使用時(shí)根據(jù)患兒的情況確定用法用量，可每日服1-3次，每次1-20劑，共可服用50-1000次。如作為顆粒劑，制成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5-125次。
以上組成是按重量作為配比的，在生產(chǎn)時(shí)可按照相應(yīng)比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
以上重量配比的比例是經(jīng)過(guò)科學(xué)篩選得到的，對(duì)于特殊病人，如重癥或輕癥，肥胖或瘦小的病人，可以相應(yīng)調(diào)整組成的量的配比，增加或減少不超過(guò)100％，藥效不變。
以上組成中的中藥原料，尤其是臣藥和佐藥，也可以被適當(dāng)?shù)木哂邢嗤幮缘闹兴幪鎿Q，替換后的中藥制劑其藥物作用不變。
本發(fā)明的藥物活性物質(zhì)可以通過(guò)以下方法制備該制備方法構(gòu)成本發(fā)明的關(guān)鍵。
以上十二味，將牡丹皮、柴胡、連翹藥材粉碎至全部通過(guò)45目，但不能過(guò)30目，按藥粉與水比率1/10加水，用水蒸汽蒸餾2h，收集蒸餾液；藥渣與其余青葉等九味加4-20倍水煎煮2-5次，每次0.5-2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至適量，加乙醇使含醇量為70％以上，靜置。取上清液回收乙醇，濃縮至200ml以上，加水?dāng)噭?，靜置，取上清液，濾過(guò)，濾液濃縮至適量，該濃縮液與蒸餾液合在一起，組成本發(fā)明的藥物活性物質(zhì)。
以該藥物活性物質(zhì)為原料加入藥物可接受的輔料，按照制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)可制成任何一種藥物制劑形式。
本發(fā)明的中藥制劑可以是任何可藥用的劑型，這些劑型包括口服液、膜劑，灌腸劑，貼劑、糖漿劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、注射劑、栓劑、霜?jiǎng)?、噴霧劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑，優(yōu)選的是口服液。
本發(fā)明的藥物制劑，其口服給藥的制劑可含有常用的賦形劑，諸如甜味劑、粘合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、著色劑、矯味劑和濕潤(rùn)劑，必要時(shí)可對(duì)片劑進(jìn)行包衣。
口服液體制劑的形式例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑，或者可以是一種在使用前可用水或其它適宜的載體復(fù)配的干燥產(chǎn)品。這種液體制劑可含有常規(guī)的添加劑，諸如矯味劑，例如果漿、蔗糖、阿斯巴甜、果葡萄漿、果糖、麥芽糖醇，穩(wěn)定劑，例如羧甲基纖維鈉、山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠；非水性載體(它們可以包括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、諸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如苯甲酸鈉或丙二醇或?qū)αu基苯甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常規(guī)的香味劑或著色劑。
適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似的填充劑。適宜的崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羥基乙酸淀粉鈉。適宜的潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂。適宜的藥物可接受的濕潤(rùn)劑包括十二烷基硫酸鈉。
可通過(guò)混合，填充，壓片等常用的方法制備固體口服組合物。進(jìn)行反復(fù)混合可使活性物質(zhì)分布在整個(gè)使用大量填充劑的那些組合物中。
對(duì)于注射劑，制備的液體單位劑型含有本發(fā)明的活性物質(zhì)和無(wú)菌載體。根據(jù)載體和濃度，可以將此化合物懸浮或者溶解。溶液的制備通常是通過(guò)將活性物質(zhì)溶解在一種載體中，在將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿前過(guò)濾消毒，然后密封。輔料例如一種局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩(wěn)定性，可在裝入小瓶以后將這種組合物冰凍，并在真空下將水除去。
本發(fā)明的藥物制劑，在制備成藥劑時(shí)可選擇性的加入適合的藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體優(yōu)選的選自甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價(jià)堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、微粉硅膠、碳酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。
根據(jù)本發(fā)明，最優(yōu)選的制劑形式是口服液，其基本制備方法包括，將上述藥物活性物質(zhì)與矯味劑，穩(wěn)定劑，防腐劑混合，如上述藥物活性物質(zhì)與用蔗糖400g以上制成的糖漿混合，再加入穩(wěn)定劑，防腐劑適量，用水調(diào)整總量至規(guī)定量，攪勻，濾過(guò)，灌裝，滅菌，即得。
具體如以上十二味，將牡丹皮、柴胡、連翹藥材粉碎至全部通過(guò)45目，但不能過(guò)30目，按藥粉與水比率1/10加水，用水蒸汽蒸餾2h，收集蒸餾液；藥渣與其余青葉等九味加10倍水煎煮二次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至適量，加乙醇使含醇量為70％，靜置。取上清液回收乙醇，濃縮至約200ml，加水?dāng)噭?，靜置，取上清液，濾過(guò)，濾液濃縮至適量。另取蔗糖400g制成糖漿，與上述藥液及蒸餾液合并，再加入適量穩(wěn)定劑、防腐劑，調(diào)整總量至1000ml，攪勻，濾過(guò)，灌裝滅菌，即得。
本發(fā)明口服液最佳制備方法為大青葉150g、板藍(lán)根90g、金銀花90g、連翹90g、梔子90g、牡丹皮90g、黃芩90g、淡竹葉60g、地龍60g、重樓45g、柴胡90g、白薇60g，以上十二味，將牡丹皮、柴胡、連翹藥材粉碎至全部通過(guò)45目，但不能過(guò)30目，按藥粉與水比率1/10加水，即2700ml，用水蒸汽蒸餾2h，收集蒸餾液；藥渣與其余青葉等九味加7350ml水煎煮二次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至適量，加乙醇使含醇量為70％，靜置。取上清液回收乙醇，濃縮至200ml，加水?dāng)噭?，靜置，取上清液，濾過(guò)，濾液濃縮至適量。另取蔗糖400g制成糖漿，與上述藥液及蒸餾液合并，再加入羧甲基纖維鈉8g、苯甲酸鈉0.1％，調(diào)整總量至1000ml，攪勻，濾過(guò)，灌裝，滅菌，即得。
所說(shuō)的水蒸餾工藝特征在于將牡丹皮、柴胡、連翹藥材粉碎至全部通過(guò)45目，但不能過(guò)30目，按藥粉與水比率1/10加水，用水蒸汽蒸餾2h；所說(shuō)的水煎煮工藝特征在于最終含醇量70％，蔗糖，羧甲基纖維鈉和藥液濃縮量之比為50∶25∶1，最佳為最終含醇量70％，蔗糖400g，羧甲基纖維鈉8g，藥液濃縮量200ml。
本發(fā)明優(yōu)選的口服液的制劑，其優(yōu)選的配方組成如下本發(fā)明的藥物活性物質(zhì)大青葉150g、板藍(lán)根90g、金銀花90g、連翹90g、梔子90g、牡丹皮90g、黃芩90g、淡竹葉60g、地龍60g、重樓45g、柴胡90g、白薇60g。
矯味劑蔗糖、阿斯巴甜、果葡萄漿、果糖和麥芽糖醇。
穩(wěn)定劑羧甲基纖維鈉。
防腐劑對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、苯甲酸鈉、苯甲酸和山梨酸。
最優(yōu)選的配方組成如下本發(fā)明的藥物活性物質(zhì)大青葉150g、板藍(lán)根90g、金銀花90g、連翹90g、梔子90g、牡丹皮90g、黃芩90g、淡竹葉60g、地龍60g、重樓45g、柴胡90g、白薇60g。
矯味劑阿斯巴甜穩(wěn)定劑羧甲基纖維鈉防腐劑苯甲酸鈉以上最優(yōu)選的配方組成是經(jīng)過(guò)篩選得到的，使口感大大的改善。
本發(fā)明小兒退熱口服液與中藥成方制劑所載現(xiàn)有技術(shù)相比，其水蒸餾工藝參數(shù)確定，保證了丹皮酚有效成分的提出，避免原工藝造成丹皮酚大量損失，容易檢出丹皮酚，提高了藥效，穩(wěn)定了質(zhì)量，口感好，生物利用度高；同時(shí)操作可行，容易控制，便于大生產(chǎn)。
上述優(yōu)點(diǎn)通過(guò)以下工藝實(shí)驗(yàn)來(lái)作進(jìn)一步證實(shí)1本發(fā)明提取揮發(fā)油(包括丹皮酚)的最佳工藝實(shí)驗(yàn)1.1本發(fā)明采用共水蒸餾法進(jìn)行提取，取牡丹皮、柴胡、連翹的粉碎樣品30g，設(shè)置3個(gè)蒸餾參數(shù)A蒸餾時(shí)間；B蒸餾時(shí)粉碎樣品與加水量的比率；C藥材粉碎程度，以此作為考察的3個(gè)因素。
1.1.1每個(gè)參數(shù)選擇3組值，分別為A1蒸餾時(shí)間2h；A2蒸餾時(shí)間小于2h；A3蒸餾時(shí)間大于2h；B1藥粉與水比率1/20，即加水900ml；B2藥粉與水比率1/15，即加水675ml；B3藥粉與水比率1/10，即加水450ml；C1藥材粉碎至全部通過(guò)30目；C2藥材粉碎至全部通過(guò)45目，但不能過(guò)30目；C3藥材粉碎至全部通過(guò)60目，但不能過(guò)45目。全部參數(shù)互相組合為9個(gè)處理，組合符合拉丁方設(shè)計(jì)，詳見(jiàn)表1。
1.2揮發(fā)油中所含成分分析1.2.1GC條件色譜柱為DB5石英毛細(xì)管柱，30m×0.25mm×0.25μm；載氣為高純氦(99.999％)；柱流量1ml Pmin，不分流；柱前壓100kPa；進(jìn)樣口溫度220℃；進(jìn)樣量1μl。程序升溫柱溫40℃保持1min，以10℃Pmin升高到200℃保持3min。DSQ條件電離方式EI，電子能量70eV；接口溫度210℃，離子源溫度200℃；流量掃描范圍50～350；溶劑延遲4.0min；發(fā)射電流100μA。
表1蒸餾揮發(fā)油應(yīng)用蒸餾參數(shù)的變化方陣(拉丁方設(shè)計(jì))

2結(jié)果與分析2.1不同蒸餾參數(shù)對(duì)揮發(fā)油產(chǎn)率的影響(見(jiàn)表2)表2不同蒸餾參數(shù)組合后對(duì)揮發(fā)油的產(chǎn)率

從表2中可以看出9種不同參數(shù)組合的蒸餾條件顯著地影響了揮發(fā)油的產(chǎn)出率，其中，產(chǎn)出率最高的組合為組合A2B2C3，產(chǎn)油率高達(dá)3.54％；產(chǎn)出率最低的組合為組合A1B3C2，產(chǎn)油率為0.367％，兩者相差6.6倍。
為比較3個(gè)蒸餾條件對(duì)揮發(fā)油產(chǎn)率影響的大小，本實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了方差分析(表3)，從表3可看出本實(shí)驗(yàn)中，對(duì)揮發(fā)油產(chǎn)率影響最大的因素是蒸餾時(shí)間，其次是粉碎藥粉與所加水的比率，對(duì)其影響最小的是藥材粉碎程度。
表3揮發(fā)油產(chǎn)量的方差分析


2.2不同蒸餾參數(shù)對(duì)揮發(fā)油中所含成分丹皮酚的影響見(jiàn)表4表4用不同參數(shù)組合進(jìn)行水蒸餾得到的揮發(fā)油主要成分百分率變化

通過(guò)對(duì)不同蒸餾參數(shù)所蒸餾出的揮發(fā)油進(jìn)行GC-DSQ分析，得出6種主要成分的相對(duì)百分含量(表4)。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出在蒸餾時(shí)間為2小時(shí)的組合中丹皮酚的相對(duì)含量較高，其中組合3(A1B3C2)的丹皮酚的含量達(dá)93.11％，表明蒸餾時(shí)間直接影響丹皮酚的蒸出率。除丹皮酚以外，其他成分較高的相對(duì)百分含量出現(xiàn)在其他的蒸餾時(shí)間組合中。
3結(jié)論現(xiàn)有技術(shù)中，提取揮發(fā)油雖然有很多種方法，但經(jīng)常使用的主要是蒸餾法。這就要求我們認(rèn)真地選擇蒸餾參數(shù)值，確定最佳參數(shù)組合，以提高蒸餾產(chǎn)量和油的質(zhì)量。從本發(fā)明實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出蒸餾參數(shù)對(duì)揮發(fā)油的產(chǎn)量和成分的影響較大，其中蒸餾時(shí)間對(duì)揮發(fā)油產(chǎn)量具有顯著的影響，蒸餾時(shí)間為2h，油的產(chǎn)量越高。此外，就丹皮酚來(lái)說(shuō)，在蒸餾時(shí)間為2小時(shí)的組合中丹皮酚的相對(duì)含量最高。因此本發(fā)明中，設(shè)定的最佳蒸餾條件為蒸餾時(shí)間2h，加水450ml，藥材粉碎至全部通過(guò)45目，但不能過(guò)30目。
為了穩(wěn)定質(zhì)量，使口感良好，我們所所加入的輔料進(jìn)行了一系列篩選實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)一通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)對(duì)藥液量與輔料最佳配比進(jìn)行選擇，考察制劑的穩(wěn)定性1實(shí)驗(yàn)材料1.1按本發(fā)明制法制得以牡丹皮、柴胡、連翹水蒸汽蒸餾蒸餾后的藥渣混其余青葉等九味煎煮的水煎濃縮液，醇沉，蒸餾液，與蔗糖、羧甲基纖維鈉混勻，即得。
1.2蔗糖、羧甲基纖維鈉均為藥用。
2實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果選用L9(34)正交設(shè)計(jì)表安排實(shí)驗(yàn)。
表1因素水平

表2L9(34)正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果

結(jié)論由表中數(shù)據(jù)可知，工藝A1B3C2D2和A1B3C2D2制得的穩(wěn)定性良好，準(zhǔn)存期內(nèi)，混勻均勻，但A1B3C2D2工藝蔗糖用量大，服用量大，故選A1B3C2D2。即醇沉度70％，蔗糖，羧甲基纖維鈉和藥液濃縮量之比為50∶25∶1；最佳為醇沉度70％，蔗糖400g，羧甲基纖維鈉8g，藥液濃縮量200ml。用70％乙醇醇沉，依此工藝配比制備各批口服液，室溫觀察1年，穩(wěn)定好；羧甲基纖維鈉為穩(wěn)定劑，30min后幾乎無(wú)沉降藥液均勻，外觀好。
實(shí)驗(yàn)二對(duì)矯味劑的選擇，以此考察制劑的口感。
實(shí)驗(yàn)如下按本發(fā)明實(shí)驗(yàn)一中蔗糖用量，我們分別用阿斯巴甜、果葡萄漿、果糖、麥芽糖醇替換蔗糖，分成5組，按照本發(fā)明技術(shù)制備成口服液，依次比較其口感，結(jié)果如下表1矯味劑對(duì)本發(fā)明的影響考察


以上考察表明加入矯味劑后，能夠增強(qiáng)患兒服藥的順應(yīng)性，其效果依次排列為阿斯巴甜＞果葡萄漿＞果糖＞麥芽糖醇＞蔗糖。
實(shí)驗(yàn)三對(duì)防腐劑的選擇由于本發(fā)明膏滋中含有大量的糖份，在儲(chǔ)存過(guò)程中容易滋生微生物，發(fā)生霉變，從而影響藥物的質(zhì)量。所以本發(fā)明膏滋中可加入適量防腐劑，但是如果防腐劑使用不當(dāng)，也會(huì)影響藥劑的質(zhì)量。以下是對(duì)防腐劑的選擇實(shí)驗(yàn)結(jié)果

注-表示無(wú)變化；+表示有少量霉菌；++表示有霉菌；0表示發(fā)酵酸敗。
根據(jù)表中實(shí)驗(yàn)結(jié)果比較，我們選擇苯甲酸鈉作為防腐劑。
由于苯甲酸鈉作為防腐劑時(shí)用量越大，對(duì)藥品質(zhì)量沒(méi)有明顯的變化，但是會(huì)對(duì)人體造成損害，在本制劑中苯甲酸鈉的用量以不超過(guò)0.2％為宜，其最小使用量的選擇實(shí)驗(yàn)結(jié)果為


根據(jù)表中實(shí)驗(yàn)結(jié)果，本制-劑中苯甲酸鈉的有效使用量為0.10％-0.20％。
有益效果主要藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明小兒退熱口服液具有明顯的退熱、抗炎作用，這些藥理作用，通過(guò)以下試驗(yàn)例得到證實(shí)，而試驗(yàn)結(jié)果又為臨床推廣應(yīng)用提供了依據(jù)。下述試驗(yàn)例用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。
試驗(yàn)例1本發(fā)明小兒退熱口服液對(duì)家兔感染性發(fā)熱的退熱效果。
1材料與方法1.1動(dòng)物新西蘭大耳白兔56只(貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室提供)，體重2.0±0.2kg，雌雄各半。
1.2藥物按照《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)·中藥成方制劑》第六冊(cè)所載工藝制備而成的小兒退熱顆粒，以下簡(jiǎn)稱藥物A；按本發(fā)明工藝制成的小兒退熱口服液，以下簡(jiǎn)稱藥物B。
1.3方法取新西蘭大耳白兔56只，雌雄兼用，隨機(jī)分為7組，每組8只。禁食不禁水12h。在20±1℃室溫下，固定家兔，待安靜后，用PD-U型數(shù)字溫度計(jì)(德國(guó)產(chǎn))連續(xù)測(cè)2次肛溫，實(shí)驗(yàn)前均經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)溫度計(jì)(重慶醫(yī)用儀表廠產(chǎn))校正。每次隔30min，求平均值作為正常體溫。正常體溫確定后，各組動(dòng)物按1.0ml Pkg靜注傷寒副傷寒甲乙三聯(lián)菌液。
60min時(shí)，按上述方法測(cè)定致熱后體溫變化。然后，一組灌服常水做為陰性對(duì)照組，三組分別灌服不同劑量的小兒退熱顆粒劑，余三組分別灌服不同劑量的小兒退熱口服液。給藥后依次測(cè)定30、60、120、180、240和300min時(shí)的體溫，并將各組動(dòng)物的正常體溫與該組動(dòng)物致熱后給藥前的體溫進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)，求其正常體溫與致熱后體溫的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)將給藥動(dòng)物組體溫與對(duì)照組進(jìn)行組間t檢驗(yàn)，分別計(jì)算并比較致熱后的體溫變化。試驗(yàn)結(jié)果如下表附表 小兒退熱口服液對(duì)致熱后家兔的影響(X±s)

#P＜0.01給藥前致熱后1h與正常體溫比較。
*P＜0.01給藥后1h與給藥前致熱后體溫比較。
△P＜0.01各給藥組給藥后1h與對(duì)照組相應(yīng)點(diǎn)的體溫比較。
2結(jié)果家兔被靜注三聯(lián)菌液1h后，產(chǎn)生致熱效應(yīng)，體溫明顯增高。與致熱前比較，差異有顯著性(P＜0.01)。致熱后的家兔分別灌喂小兒退熱顆粒劑(藥物A)和小兒退熱口服液(藥物B)后，藥物B組體溫明顯降低，與致熱后給藥前體溫比較，差異有非常顯著性(P＜0.01)；而藥物A體溫降低不明顯。各給藥組給藥后1h體溫與對(duì)照組相應(yīng)時(shí)間的體溫比較，藥物B組差異有非常顯著性(P＜0.01)，藥物A組差異不顯著性，見(jiàn)附表。
結(jié)果表明，本發(fā)明小兒退熱口服液能降低家兔的感染性發(fā)熱。
試驗(yàn)例2本發(fā)明小兒退熱口服液抗炎效果1材料與方法1.1動(dòng)物昆明種雄性小鼠40只(貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室提供)，體重27±0.5g。
1.2藥物藥物A阿司匹林(市售)
藥物B按本發(fā)明工藝制成的小兒退熱口服液；空白對(duì)照組。
1.3方法取雄性小鼠40只，隨機(jī)分為小兒退熱口服液大劑量組40ml·kg-1，小兒退熱口服液小劑量組10ml·kg-1，小兒退熱口服液小劑量組30ml·kg-1及空白對(duì)照組，每組10只，均為一次性灌胃給藥(40ml·kg-1)，對(duì)照組給等量蒸餾水。給藥1.5h后，每鼠左耳涂二甲苯30ul致炎，右耳作為對(duì)照，致炎30min后將小鼠處死，用直徑9mm打孔器分別在同一部位打下耳片，稱重，以左耳重減右耳重作為腫脹度。給藥組與對(duì)照組進(jìn)行比較，計(jì)算腫脹率。見(jiàn)表1。
表1本發(fā)明口服液對(duì)二甲苯所致小數(shù)耳廓腫脹的影響

結(jié)果表明，本發(fā)明口服液對(duì)二甲苯所致小數(shù)耳廓腫脹有明顯的抑制作用。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合事實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，下列各事實(shí)例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，對(duì)本發(fā)明并無(wú)限制。
實(shí)施例1大青葉150g、板藍(lán)根90g、金銀花90g、梔子90g、牡丹皮90g、柴胡90g、連翹90g、黃芩90g、淡竹葉60g、地龍60g、重樓45g、白薇60g、蔗糖400g、羧甲基纖維鈉8g及苯甲酸鈉1g以上十二味，將牡丹皮、柴胡、連翹藥材粉碎至全部通過(guò)45目，但不能過(guò)30目，按藥粉與水比率1/10加水，即加水2700ml，用水蒸汽蒸餾2h，收集蒸餾液；藥渣與其余青葉等九味加水7350ml煎煮二次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至適量，加乙醇使含醇量為70％，靜置。取上清液回收乙醇，濃縮至200ml，加水?dāng)噭?，靜置，取上清液，濾過(guò)，濾液濃縮至適量。另取蔗糖400g制成糖漿，與上述藥液及蒸餾液合并，再加入羧甲基纖維鈉、苯甲酸鈉，調(diào)整總量至1000ml，攪勻?yàn)V過(guò)，灌裝，滅菌，即得。
實(shí)施例2
大青葉150g、板藍(lán)根90g、金銀花90g、梔子90g、牡丹皮90g、柴胡90g、連翹90g、黃芩90g、淡竹葉60g、地龍60g、重樓45g、白薇60g、阿斯巴甜400g、羧甲基纖維鈉8g及苯甲酸鈉1g以上十二味，將牡丹皮、柴胡、連翹藥材粉碎至全部通過(guò)45目，但不能過(guò)30目，按藥粉與水比率1/10加水，即加水2700ml，水蒸汽蒸餾2h，收集蒸餾液；藥渣與其余青葉等九味加水7350ml煎煮二次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至適量，加乙醇使含醇量為70％，靜置。取上清液回收乙醇，濃縮至200ml，加水?dāng)噭?，靜置，取上清液，濾過(guò)，濾液濃縮至適量。另取阿斯巴甜制成糖漿，與上述藥液及蒸餾液合并，再加入羧甲基纖維鈉、苯甲酸鈉，調(diào)整總量至1000ml，攪勻，濾過(guò)，灌裝，滅菌，即得。
實(shí)施例3大青葉50g、板藍(lán)根30g、金銀花30g、連翹30g、梔子30g、牡丹皮30g、黃芩30g、淡竹葉20g、地龍20g、重樓15g、柴胡30g、白薇20g、果葡萄漿400g、羧甲基纖維鈉8g及苯甲酸鈉0.34g以上十二味，將牡丹皮、柴胡、連翹藥材粉碎至全部通過(guò)45目，但不能過(guò)30目，按藥粉與水比率1/10加水，即加水900ml，水蒸汽蒸餾2h，收集蒸餾液；藥渣與其余青葉等九味加水2450ml煎煮二次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至適量，加乙醇使含醇量為70％，靜置。取上清液回收乙醇，濃縮至200ml，加水?dāng)噭?，靜置，取上清液，濾過(guò)，濾液濃縮至適量。另取果葡萄漿制成糖漿，與上述藥液及蒸餾液合并，再加入羧甲基纖維鈉、苯甲酸鈉，調(diào)總量至1000ml，攪勻?yàn)V過(guò)，灌裝，滅菌，即得。
實(shí)施例4大青葉450g、板藍(lán)根270g、金銀花270g、連翹270g、梔子270g、牡丹皮270g、黃芩270g、淡竹葉180g、地龍180g、重樓135g、柴胡270g、白薇180g、蔗糖800g、羧甲基纖維鈉8g及苯甲酸鈉3g以上十二味，將牡丹皮、柴胡、連翹藥材粉碎至全部通過(guò)45目，但不能過(guò)30目，按藥粉與水比率1/10加水，即加水8100ml，水蒸汽蒸餾2h，收集蒸餾液；藥渣與其余青葉等九味加水22050ml煎煮二次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至適量，加乙醇使含醇量為70％，靜置。取上清液回收乙醇，濃縮至600ml，加水?dāng)噭?，靜置，取上清液，濾過(guò)，濾液濃縮至適量。另取蔗糖800g制成糖漿，與上述藥液及蒸餾液合并，再加入羧甲基纖維鈉、苯甲酸鈉，調(diào)整總量1000劑，攪勻，濾過(guò)，灌裝，滅菌，即得。
實(shí)施例5
大青葉50g、板藍(lán)根270g、金銀花30g、牡丹皮270g、連翹270g、柴胡30g、梔子30g、黃芩30g、淡竹葉180g、地龍20g、重樓135g、白薇180g、蔗糖600g、羧甲基纖維鈉8g及苯甲酸鈉1.5g以上十二味，將牡丹皮、柴胡、連翹藥材粉碎至全部通過(guò)45目，但不能過(guò)30目，按藥粉與水比率1/10加水，即加水5700ml，水蒸汽蒸餾2h，收集蒸餾液；藥渣與其余青葉等九味加水9250ml煎煮二次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至適量，加乙醇使含醇量70％，靜置。取上清液回收乙醇，濃縮至298ml，加水?dāng)噭?，靜置，取上清液，濾過(guò)，濾液濃縮至適量。另取蔗糖600g制成糖漿，與上述藥液及蒸餾液合并，再加入羧甲基纖維鈉、苯甲酸鈉，調(diào)整總量至1000ml，攪勻，濾過(guò)，灌裝，滅菌，即得。
實(shí)施例6大青葉450g、板藍(lán)根30g、金銀花270g、牡丹皮30g、連翹30g、柴胡270g、梔子270g、黃芩270g、淡竹葉20g、地龍180g、重樓15g、白薇20g、阿斯巴甜400g、羧甲基纖維鈉8g及苯甲酸鈉1.86g以上十二味，將牡丹皮、柴胡、連翹藥材粉碎至全部通過(guò)45目，但不能過(guò)30目，按藥粉與水比率1/10加水，即加水3300ml，水蒸汽蒸餾2h，收集蒸餾液；藥渣與其余青葉等九味加水15250ml煎煮二次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至適量，加乙醇使含醇量70％，靜置。取上清液回收乙醇，濃縮至369ml，加水?dāng)噭?，靜置，取上清液，濾過(guò)，濾液濃縮至適量。另取蔗糖600g制成糖漿，與上述藥液及蒸餾液合并，再加入羧甲基纖維鈉、苯甲酸鈉，調(diào)整總量至1000劑，攪勻，濾過(guò)，灌裝，滅菌，即得。
實(shí)施例7膜劑大青葉150g、板藍(lán)根90g、金銀花90g、梔子90g、牡丹皮90g、柴胡90g、連翹90g、黃芩90g、淡竹葉60g、地龍60g、重樓45g、白薇60g、成膜材料羧甲基纖維鈉溶液(1∶10)800g及丙二醇30g以上十二味，將牡丹皮、柴胡、連翹藥材粉碎至全部通過(guò)45目，但不能過(guò)30目，按藥粉與水比率1/10加水，即加水2700ml，用水蒸汽蒸餾2h，收集蒸餾液；藥渣與其余青葉等九味加水7350ml煎煮二次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至適量，加乙醇使含醇量為70％，靜置。取上清液回收乙醇，濃縮至200ml，加水?dāng)噭?，靜置，取上清液，濃縮至適量。另取羧甲基纖維鈉溶液，與上述藥液及蒸餾液合并，加入丙二醇研勻，放置除去氣泡，涂布于平板玻璃上制膜，干燥，脫膜剪成適當(dāng)大小，封裝與包裝材料中，即得膜劑。
實(shí)施例8顆粒劑大青葉150g、板藍(lán)根90g、金銀花90g、梔子90g、牡丹皮90g、柴胡90g、連翹90g、黃芩90g、淡竹葉60g、地龍60g、重樓45g、白薇60g、蔗糖1000g按實(shí)施例1，將所得藥材濃縮液及蒸餾液合并，加入蔗糖，按照顆粒劑制法即可制得顆粒劑。
實(shí)施例9片劑大青葉150g、板藍(lán)根90g、金銀花90g、梔子90g、牡丹皮90g、柴胡90g、連翹90g、黃芩90g、淡竹葉60g、地龍60g、重樓45g、白薇60g、羧甲基淀粉鈉30g、糊精30g、硬脂酸鎂10g按實(shí)施例1，將所得藥材濃縮液及蒸餾液合并，噴霧干燥，粉碎，加入輔料，壓片成型，即得片劑。
實(shí)施例10膠囊劑大青葉150g、板藍(lán)根90g、金銀花90g、梔子90g、牡丹皮90g、柴胡90g、連翹90g、黃芩90g、淡竹葉60g、地龍60g、重樓45g、白薇60g、淀粉30g、滑石10g按實(shí)施例1，將所得藥材濃縮液及蒸餾液合并，噴霧干燥，粉碎，加入輔料，裝入膠囊，即得膠囊劑。
權(quán)利要求
1.一種小兒退熱的中藥制劑，其特征在于，由大青葉50～450份、板藍(lán)根30～270份、金銀花30～270份、連翹30～270份、梔子30～270份、牡丹皮30～270份、黃芩30～270份、淡竹葉20～180份、地龍20～180份、重樓15～135份、柴胡30～270份、白薇20～180份及藥用輔料制備而成。
2.權(quán)利要求1的中藥制劑，其特征在于，1000劑制劑，由大青葉150g、板藍(lán)根90g、金銀花90g、連翹90g、梔子90g、牡丹皮90g、黃芩90g、淡竹葉60g、地龍60g、重樓45g、柴胡90g、白薇60g及適量藥用輔料制備而成。
3.權(quán)利要求1的中藥制劑，其特征在于，是將所述配比的中藥進(jìn)行提取加工得到藥物活性物質(zhì)，以該藥物活性物質(zhì)為原料與藥用輔料混合制備成的。
4.權(quán)利要求3的中藥制劑，其特征在于，藥物活性物質(zhì)是用以下方法制備的，將牡丹皮、柴胡、連翹藥材粉碎至全部通過(guò)45目，按藥粉與水比率1/10加水，用水蒸汽蒸餾2小時(shí)，收集蒸餾液；藥渣與其余青葉等九味加4-20倍水煎煮2-5次，每次0.5-2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至適量，加乙醇使含醇量為70％以上，靜置。取上清液回收乙醇，濃縮至200ml以上，加水?dāng)噭?，靜置，取上清液，濾過(guò)，濾液濃縮至適量，該濃縮液與蒸餾液合在一起，組成本發(fā)明的藥物活性物質(zhì)。
5.權(quán)利要求4的中藥制劑，其特征在于，是口服液、膜劑，灌腸劑，貼劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、注射劑、栓劑、霜?jiǎng)?、噴霧劑、滴丸劑、緩釋制劑或控釋制劑。
6.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于，是口服液。
7.權(quán)利要求6的中藥制劑，其特征在于，其配方組成如下本發(fā)明的藥物活性物質(zhì)大青葉150g、板藍(lán)根90g、金銀花90g、連翹90g、梔子90g、牡丹皮90g、黃芩90g、淡竹葉60g、地龍60g、重樓45g、柴胡90g、白薇60g。矯味劑蔗糖，阿斯巴甜，果葡萄漿，果糖，麥芽糖醇。穩(wěn)定劑羧甲基纖維鈉。防腐劑對(duì)羥基苯甲酸乙酯，對(duì)羥基苯甲酸甲酯，苯甲酸鈉，苯甲酸，山梨酸。
8.權(quán)利要求6的中藥制劑，其特征在于，其配方組成如下本發(fā)明的藥物活性物質(zhì)大青葉150g、板藍(lán)根90g、金銀花90g、連翹90g、梔子90g、牡丹皮90g、黃芩90g、淡竹葉60g、地龍60g、重樓45g、柴胡90g、白薇60g。矯味劑阿斯巴甜穩(wěn)定劑羧甲基纖維鈉防腐劑苯甲酸鈉。
9.權(quán)利要求1的中藥制劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)過(guò)以下步驟，將所述配比的中藥進(jìn)行提取加工得到藥物活性物質(zhì)，以該藥物活性物質(zhì)為原料與藥用輔料混合。
10.權(quán)利要求9的制備方法，其特征在于，經(jīng)過(guò)以下步驟，大青葉150g、板藍(lán)根90g、金銀花90g、連翹90g、梔子90g、牡丹皮90g、黃芩90g、淡竹葉60g、地龍60g、重樓45g、柴胡90g、白薇60g，以上十二味，將牡丹皮、柴胡、連翹藥材粉碎至全部通過(guò)45目，但不能過(guò)30目，按藥粉與水比率1/10加水，即2700ml，用水蒸汽蒸餾2h，收集蒸餾液；藥渣與其余青葉等九味加7350ml水煎煮二次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至適量，加乙醇使含醇量為70％，靜置；取上清液回收乙醇，濃縮至200ml，加水?dāng)噭?，靜置，取上清液，濾過(guò)，濾液濃縮至適量；另取蔗糖400g制成糖漿，與上述藥液及蒸餾液合并，再加入羧甲基纖維鈉8g、苯甲酸鈉0.1％，調(diào)整總量至1000ml，攪勻，濾過(guò)，灌裝，滅菌，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種小兒退熱的中藥制劑及其制備方法，尤其涉及小兒退口服液及其制備方法。屬于藥品技術(shù)的領(lǐng)域。本發(fā)明制備工藝采用水蒸餾提取，參數(shù)確定，丹皮酚損失少，口感好，生物利用度高；同時(shí)操作可行，容易控制，便于大生產(chǎn)。與退熱的西藥相比，小兒退熱口服液副作用較小，退熱較溫和、持久、穩(wěn)定。小兒退熱口服液具有疏風(fēng)解表、解毒利咽的作用，既治標(biāo)又治本，體溫下降得快且很少反彈，是醫(yī)生、家長(zhǎng)和患兒首選的藥物制劑。
文檔編號(hào)A61P29/00GK1785371SQ20051000327
公開(kāi)日2006年6月14日 申請(qǐng)日期2005年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月10日
發(fā)明者葉湘武, 王澤坤 申請(qǐng)人:貴州益佰制藥股份有限公司