專利名稱：抗腫瘤的協(xié)同藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有協(xié)同作用的抗腫瘤藥物組合物，具體涉及一種含有黃酮類化合物和腫瘤化療藥物的具有協(xié)同作用的抗腫瘤藥物組合物。本發(fā)明還涉及該組合物的制備方法和制藥用途。
背景技術(shù)：
化療是“化學(xué)藥物治療”的簡(jiǎn)稱。目前化療的概念一般被理解為“腫瘤的化療”，即使用抗腫瘤化學(xué)藥物，采用某些措施和方案治療腫瘤的方法。然而，常見(jiàn)的化療藥物如長(zhǎng)春新堿、順鉑、甲氨喋呤、環(huán)磷酰胺、5-氟脲嘧啶(5-Fu)等可產(chǎn)生注射局部疼痛、靜脈栓塞、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、外周神經(jīng)病變等毒副作用。
為減少化療藥物的毒副作用、提高療效、減少腫瘤復(fù)發(fā)和避免抗藥性的產(chǎn)生，選擇不同的化療藥物聯(lián)合使用，已成為腫瘤化療的重要手段之一。例如，臨床上將順鉑與5-Fu、博來(lái)霉素或表鬼臼毒素等聯(lián)合使用治療食管癌。
“協(xié)同作用”(Synergistic Effect)是指兩種藥物聯(lián)合使用時(shí)所產(chǎn)生的療效大于相同劑量時(shí)兩藥單獨(dú)使用時(shí)的療效之和。根據(jù)中效原理(Joseph R.Bertino，Ting-Chao Chou，ChemotherapySynergism and Antagonism，Encyclopedia ofCancer，1996，Academic Press，Inc.)，兩藥聯(lián)合使用時(shí)的作用效果可通過(guò)“聯(lián)合指數(shù)”(Combination Index，CI)進(jìn)行判斷CI=D1(Dx)1+D2(Dx)2+α×D1×D2(Dx)1×(Dx)2]]>其中，D1、D2分別為藥物1和藥物2單獨(dú)使用時(shí)，細(xì)胞增殖抑制率達(dá)到x％時(shí)的藥物濃度；(Dx)1、(Dx)2為達(dá)到相同細(xì)胞增殖抑制率時(shí)混和物中藥物1和藥物2的濃度。
對(duì)相互獨(dú)立的兩種藥物α＝0；而互不獨(dú)立的藥物α＝1。
當(dāng)CI＜1時(shí)，為協(xié)同作用，CI＝1時(shí)，為相加作用；CI＞1時(shí)，為拮抗作用。
中藥黃芩(Scutellaria baicalensis Georgi)首載于《神農(nóng)本草經(jīng))》，又名黃文、無(wú)芩等。其藥理功效味苦、性寒，功能泄實(shí)火、除濕熱，具有抑菌、除熱、解毒、鎮(zhèn)靜、降壓、利膽等作用。
黃芩甙及黃芩甙元是黃芩根里所含的主要黃酮類化合物，兩者具有相同的黃酮母體結(jié)構(gòu)
黃芩甙元是黃芩的主要活性成分之一，分子式C15H10O5，分子量270.25，可由黃芩甙水解而得。其化學(xué)結(jié)構(gòu)為黃酮母體結(jié)構(gòu)上5、6、7三個(gè)氫基(-H)被羥基(-OH)取代。
黃芩甙的化學(xué)結(jié)構(gòu)為黃酮母體結(jié)構(gòu)上5、6二個(gè)氫基(-H)被羥基(-OH)取代，7位上羥基(-OH)與葡萄糖醛酸縮合，即黃芩甙元-7-O-葡萄糖醛酸，分子式C12H18O11，分子量446.37。
近年來(lái)有文獻(xiàn)報(bào)道，黃芩甙和黃芩甙元對(duì)體外培養(yǎng)的乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)具有抑制作用(So F.V.，et al.Cancer Lett.，112127-133，1997)。也有專利文獻(xiàn)報(bào)道黃芩甙及黃芩甙元對(duì)食道癌和胃癌細(xì)胞有很明顯的殺傷效應(yīng)(CN 03109933.5；CN 03109942.4)。
迄今未見(jiàn)有關(guān)黃芩甙元和/或黃芩甙對(duì)腫瘤化療藥物具有協(xié)同作用的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的問(wèn)世部分是基于這樣一個(gè)發(fā)現(xiàn)黃芩甙元和/或黃芩甙對(duì)順鉑或5-氟脲嘧啶具有協(xié)同作用，可明顯提高后者對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷活性；含有黃芩甙元和/或黃芩甙與順鉑和/或5-氟脲嘧啶的藥物組合物具有增強(qiáng)的抗腫瘤作用，并且比僅含單一的黃芩甙元、黃芩甙、順鉑或5-氟脲嘧啶的藥物組合物更有效。
本發(fā)明的一個(gè)方面是涉及一種抗腫瘤的具有協(xié)同作用的藥物組合物，該組合物包括順鉑和下式(I)的化合物，所述順鉑和式(I)化合物的摩爾濃度比為1∶2.5至1∶10 其中，R1代表氫或葡萄糖醛酸基，R2、R3各自代表氫。
其中，所述腫瘤選自肝癌、大腸癌、肺癌、胃癌、食道癌、乳腺癌、白血病、前列腺癌或膀胱癌。優(yōu)選的腫瘤選自肝癌、大腸癌、肺癌、胃癌或食道癌。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中，當(dāng)R1、R2、R3各自代表氫時(shí)，所述化合物為黃芩甙元當(dāng)所述腫瘤為肝癌時(shí)，所述順鉑和黃芩甙元的摩爾濃度比為1∶5至1∶10；當(dāng)所述腫瘤為大腸癌時(shí)，所述順鉑和黃芩甙元的摩爾濃度比為1∶2.5至1∶10；當(dāng)所述腫瘤為肺癌時(shí)，所述順鉑和黃芩甙元的摩爾濃度比為1∶2.5至1∶10；當(dāng)所述腫瘤為胃癌時(shí)，所述順鉑和黃芩甙元的摩爾濃度比為1∶1至1∶5；當(dāng)所述腫瘤為食道癌時(shí)，所述順鉑和黃芩甙元的摩爾濃度比為1∶5至1∶10。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，當(dāng)R1代表葡萄糖醛酸基，R2、R3各自代表氫時(shí)，所述化合物為黃芩甙當(dāng)所述腫瘤為肝癌時(shí)，所述順鉑和黃芩甙的摩爾濃度比為1∶7.5至1∶10；當(dāng)所述腫瘤為大腸癌時(shí)，所述順鉑和黃芩甙的摩爾濃度比為1∶5至1∶10；當(dāng)所述腫瘤為肺癌時(shí)，所述順鉑和黃芩甙的摩爾濃度比為1∶7.5至1∶10；當(dāng)所述腫瘤為胃癌時(shí)，所述順鉑和黃芩甙的摩爾濃度比為1∶2.5至1∶10；當(dāng)所述腫瘤為食道癌時(shí)，所述順鉑和黃芩甙的摩爾濃度比為1∶5至1∶10。
本發(fā)明的另一方面是涉及一種抗腫瘤的具有協(xié)同作用的藥物組合物，該組合物包括5-氟脲嘧啶和下式(I)的化合物，所述5-氟脲嘧啶和式(I)化合物的摩爾濃度比為1∶0.5至1∶4 其中，R1代表氫或葡萄糖醛酸基，R2、R3各自代表氫。
其中，所述腫瘤選自肝癌、大腸癌、肺癌、胃癌、食道癌、乳腺癌、白血病、前列腺癌或膀胱癌。優(yōu)選的腫瘤選自肝癌、大腸癌、胃癌、食道癌或乳腺癌。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中，當(dāng)R1、R2、R3各自代表氫時(shí)，所述化合物為黃芩甙元當(dāng)所述腫瘤為肝癌時(shí)，所述5-氟脲嘧啶和黃芩甙元的摩爾濃度比為1∶0.5至1∶1；當(dāng)所述腫瘤為大腸癌時(shí)，所述5-氟脲嘧啶和黃芩甙元的摩爾濃度比為1∶0.5至1∶2；當(dāng)所述腫瘤為胃癌時(shí)，所述5-氟脲嘧啶和黃芩甙元的摩爾濃度比為1∶1至1∶2；當(dāng)所述腫瘤為食道癌時(shí)，所述5-氟脲嘧啶和黃芩甙元的摩爾濃度比為1∶1至1∶2；當(dāng)所述腫瘤為乳腺癌時(shí)，所述5-氟脲嘧啶和黃芩甙元的摩爾濃度比為1∶1至1∶2。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，當(dāng)R1代表葡萄糖醛酸基，R2、R3各自代表氫時(shí)，所述化合物為黃芩甙當(dāng)所述腫瘤為肝癌時(shí)，所述5-氟脲嘧啶和黃芩甙的摩爾濃度比為1∶2至1∶4；當(dāng)所述腫瘤為大腸癌時(shí)，所述5-氟脲嘧啶和黃芩甙的摩爾濃度比為1∶1至1∶2；當(dāng)所述腫瘤為胃癌時(shí)，所述5-氟脲嘧啶和黃芩甙的摩爾濃度比為1∶1至1∶2；當(dāng)所述腫瘤為食道癌時(shí)，所述5-氟脲嘧啶和黃芩甙的摩爾濃度比為1∶1至1∶2；當(dāng)所述腫瘤為乳腺癌時(shí)，所述5-氟脲嘧啶和黃芩甙的摩爾濃度比為1∶1至1∶2。
本發(fā)明還涉及制備上述藥物組合物的方法，該方法包括將下式(I)的化合物與至少一個(gè)選自由順鉑和5-氟脲嘧啶組成的組的腫瘤化療藥物混合
其中，R1代表氫或葡萄糖醛酸基，R2、R3各自代表氫。
本發(fā)明還涉及上述藥物組合物在制備抗腫瘤藥物中的用途。
可用于本發(fā)明的腫瘤化療藥物包括，但不限于順鉑(cisplatin)、絲裂霉素(mitomycin C)、依立替康(Irinotecan)、多烯紫杉醇(docetaxel)、紫杉醇(paclitaxel)、表鬼臼素(podophyllotoxin)、長(zhǎng)春新堿(vincristine，VCR)、普卡霉素(plicamycin)、柔紅霉素(daunorubicin，DNR)、放線菌素(dactinomycin，DACT)、阿霉素(doxorubicin，adriamycin，ADM)、5-氟脲嘧啶(5-Fluorouracil)、激素、激素拮抗劑以及細(xì)胞因子(如白介素-2和β轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子)。
本發(fā)明的具體實(shí)施方式
將在以下部分闡述。本發(fā)明的其他特點(diǎn)、目的和優(yōu)勢(shì)將通過(guò)以下闡述得以彰顯。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)本發(fā)明的通式(I)的黃酮類化合物與腫瘤化療藥物同時(shí)給藥時(shí)，可明顯提高化療藥物的抗腫瘤活性，具有協(xié)同作用。從而可減少化療藥物的用量，降低其毒副作用。因此，本發(fā)明的通式(I)的黃酮類化合物可用于制備對(duì)腫瘤化療藥物具有協(xié)同作用的藥物。
本發(fā)明的通式(I)的黃酮類化合物其中有些是自然存在的且可以從植物中分離得到。例如，黃芩甙元和黃芩甙可從黃芩(Scutellaria baicalensis Georgi)根中提取得到。本發(fā)明的化合物也可通過(guò)商業(yè)途徑獲得或者通過(guò)本領(lǐng)域的普通合成技術(shù)制得。用于分離或合成本發(fā)明的黃酮類化合物的化學(xué)品包括溶劑、試劑、催化劑、保護(hù)基團(tuán)試劑、去保護(hù)基團(tuán)試劑。所述分離與合成還可以包括加入或去除適宜的保護(hù)基團(tuán)以最終得到所需黃酮類化合物的步驟。用于制備本發(fā)明的黃酮類化合物的合成化學(xué)轉(zhuǎn)化和基團(tuán)保護(hù)(去保護(hù))的方法對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是公知的，可參見(jiàn)R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Green and P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，3rdEd.，John Wiley and Sons(1999)，L.Fieser and M.Fieser，F(xiàn)ieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；and L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，JohnWiley and Sons(1995)及其后續(xù)著作。
可用于本發(fā)明的化療藥物已在《(發(fā)明內(nèi)容)》部分做了闡述。亦可參見(jiàn)Isselbacher et al.，Harrison’s Principles of Internal Medicine 13th，McGraw-Hill，1994.。這些化療藥物均可通過(guò)商業(yè)途徑獲得或者經(jīng)由本領(lǐng)域的公知技術(shù)制得。選擇適宜的化療藥物的標(biāo)準(zhǔn)是基于，例如，腫瘤類型、腫瘤標(biāo)記以及患者的年齡和一般健康狀況。
本發(fā)明的黃酮類化合物可以和腫瘤化療藥物同時(shí)給藥或者非同時(shí)給藥；可通過(guò)腸道或者非腸道途徑給藥。腸道給藥制劑包括丸劑、顆粒劑、膠囊劑、懸浮液或溶液。非腸道給藥制劑包括注射劑、霜?jiǎng)?、膏劑、貼劑或噴霧劑。非腸道給藥途徑包括皮下、皮內(nèi)、動(dòng)脈、靜脈、肌肉、關(guān)節(jié)、滑液、胸骨、鞘內(nèi)、病灶內(nèi)、顱內(nèi)注射或滴注。其它給藥途徑可包括局部、直腸、經(jīng)鼻、經(jīng)頰、陰道、舌下、粘膜、氣管或尿道。此外，本發(fā)明的黃酮類化合物還可以通過(guò)氣霧吸入或植入蓄積或針刺等方式給藥。
本發(fā)明的黃酮類化合物的腸道給藥制劑包括但不限于膠囊、片劑、乳劑、水懸浮劑、膠體液、溶液、微膠囊、丸劑、錠劑、顆粒劑、粉劑。常用于片劑的可藥用載體包括乳糖和玉米淀粉。通常還會(huì)加入硬脂酸鎂等潤(rùn)滑劑。常用于膠囊劑的可藥用載體包括乳糖和干玉米淀粉。當(dāng)制成口服水懸浮劑和/或乳劑時(shí)，黃酮類化合物可懸浮或溶解于油相里并與乳化劑或懸浮劑相結(jié)合。如果需要，也可以加入一些甜味劑和/或香味劑和/或增色劑。
本發(fā)明的黃酮類化合物藥可被制成無(wú)菌注射劑，如無(wú)菌水相或油相懸浮液。該懸浮液可按本領(lǐng)域的常規(guī)方法，使用適宜的分散劑或濕潤(rùn)劑(如Tween 80)及懸浮劑等制得。其還可以是在可腸道外給藥的無(wú)毒稀釋劑或溶劑中的水溶液或懸浮液，如在1，3-丁二醇中的溶液。相關(guān)的可用載體或溶劑包括甘露醇、水、林格氏液、等滲氯化鈉等。另外，無(wú)菌的固定油(bland fixed oil)常被作為溶劑或懸浮劑的媒介，因而包括合成甘油單酯或甘油二酯在內(nèi)的多種柔和的固定油均適用。脂肪酸，如十八烯酸及其甘油酯衍生物(如橄欖油或蓖麻油，特別是其聚氧乙烯基衍生物)等可用于制備所述注射劑。所述油溶液或懸浮液還可包含一種長(zhǎng)鏈的乙醇稀釋劑或分散劑或羧甲基纖維素或類似的其他分散劑，此類物質(zhì)常用于制備可藥用乳劑和/或懸浮劑。其它一些制劑常用的表面活性劑如Tweens或Spans和/或其他類似的乳化劑或生物利用度促進(jìn)劑等也同樣可用于制備本制劑。
本發(fā)明的黃酮類化合物可制成栓劑通過(guò)直腸給藥，方法是將黃酮類化合物與適宜的非刺激性賦形劑混合，后者在室溫下為固體而在直腸溫度下為液體，因而該栓劑可溶解于直腸中并釋放出活性成份。此類賦形劑包括但不限于可可油、蜂蠟和聚乙烯。本發(fā)明的黃酮類化合物的局部給藥制劑(如油膏)可直接用于患處。此類局部制劑含有活性成份及可藥用載體，后者包括但不限于礦物油、液體石油、白石油、丙二醇、聚氧乙烯或聚氧丙稀化合物、乳化臘或水。另外，本發(fā)明的黃酮類化合物還可制成洗劑或油劑。適用的載體包括但不限于礦物油、三梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨臘酯、十六烷醇、2-十八烷醇、苯甲基乙醇或水。本發(fā)明的黃酮類化合物還可制成灌腸劑等用于直腸局部給藥。局部透皮貼劑亦在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。本發(fā)明的黃酮類化合物亦可經(jīng)鼻噴霧或者吸入給藥，即按本領(lǐng)域的常規(guī)方法，使用苯甲基乙醇或其他防腐劑、吸收促進(jìn)劑、碳氟化合物和/或其他增溶劑或分散劑制得鹽溶液。
本發(fā)明的黃酮類化合物還可通過(guò)植入給藥。采用植入給藥方式可達(dá)到在給藥對(duì)象體內(nèi)持續(xù)，定時(shí)釋放本發(fā)明的黃酮類化合物的效果。另外，植入給藥還能在局部組織和器官定位給藥(Negrin et al.，Biomaterials 22(6)563，2001)定時(shí)釋放技術(shù)亦可用于本發(fā)明黃酮類化合物的給藥中，如基于聚合體技術(shù)的定時(shí)釋藥膠囊、緩釋技術(shù)和制劑包裹技術(shù)(如聚合體和脂質(zhì)體)等。
貼劑同樣包括在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。其包括基層(如聚合體、布、紗和繃帶)和本發(fā)明的藥物組合物。基層的一邊可設(shè)有一保護(hù)層以防止活性成份的流出。所述貼劑還可含有一用于固定的粘合劑，后者可以是一種自然的或者合成的物質(zhì)，當(dāng)其與給藥對(duì)象的皮膚接觸時(shí)可暫時(shí)粘附于皮膚上。粘合劑可以是防水的。
“可藥用載體”不會(huì)破壞本發(fā)明的黃酮類化合物的藥學(xué)活性，同時(shí)其有效用量，即能夠起到藥物載體作用時(shí)的用量對(duì)人體無(wú)毒?！翱伤幱幂d體”包括但不限于離子交換材料、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、自乳化藥物傳遞系統(tǒng)(SEDDS)如d-α-維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯、吐溫(Tweens)或其他類似聚合介質(zhì)等藥物制劑用的表面活化劑、血清蛋白如人血清白蛋白、緩沖物質(zhì)如磷酸鹽、氨基乙酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸部分甘油酯混合物、水、鹽、電解質(zhì)如硫酸鹽精蛋白、磷酸氫二納、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、硅膠、硅酸鎂等。聚乙烯吡咯酮、纖維素物質(zhì)、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙稀酸酯、乙烯-聚氧乙烯-嵌段聚合物和羊毛酯、環(huán)糊精如α-、β-及γ-環(huán)糊精或其經(jīng)化學(xué)修飾的衍生物如2-和3-羥丙基-β-環(huán)糊精等羥烷基環(huán)糊精或其他可溶性衍生物等均可用于促進(jìn)本發(fā)明的黃酮類化合物的藥物傳遞。
本發(fā)明的黃酮類化合物與順鉑或5-氟脲嘧啶協(xié)同作用的有效范圍(摩爾濃度比)已通過(guò)合適的體外試驗(yàn)(in vitro assay)得以驗(yàn)證。作為兩種常用的腫瘤化療藥物，順鉑和5-氟脲嘧啶的常規(guī)用量及給藥途徑如下順鉑20-150mg/日，靜脈滴注或動(dòng)靜脈灌注；5-氟脲嘧啶500-1000mg/日，靜脈滴注或動(dòng)靜脈灌注；5-氟脲嘧啶200-300mg/日，口服。尚未見(jiàn)有關(guān)黃芩甙元和黃芩甙臨床抗腫瘤劑量及其適宜的給藥途徑的文獻(xiàn)報(bào)道。
本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)知如何通過(guò)本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)，按照本發(fā)明公開(kāi)的摩爾濃度比，將黃芩甙元和黃芩甙、順鉑或5-氟脲嘧啶混合在一起，制備本發(fā)明的具有協(xié)同作用的抗腫瘤藥物組合物。
為了便于理解本發(fā)明，特列舉以下實(shí)施例。其作用應(yīng)被理解為是對(duì)本發(fā)明的詮釋而絕非對(duì)本發(fā)明的任何形式的限制。
實(shí)施例1黃芩甙及黃芩甙元對(duì)順鉑(CDDP)和5-氟脲嘧啶(5-FU)在抗肝癌上的協(xié)同作用人肝癌細(xì)胞株HepG2，將細(xì)胞株懸浮在含有10％(小)牛胎兒血清的細(xì)胞培養(yǎng)液中，以1×103/孔播種于96孔細(xì)胞培養(yǎng)盤。在培養(yǎng)24小時(shí)后，加入黃芩甙元或黃芩甙(現(xiàn)有商品)，并與CDDP或5-Fu以不同摩爾濃度比混合加入培養(yǎng)液里。最終濃度黃芩甙元0.3-200μg/ml，黃芩甙0.6-350μg/ml，5-氟脲嘧啶0.01-10μg/ml，順鉑0.3-3μg/ml。培養(yǎng)72小時(shí)后作MTT測(cè)定。用四氮唑鹽(MTT)法染色并計(jì)算單用及聯(lián)用黃芩甙元或黃芩甙和化療藥物時(shí)對(duì)HepG2增殖的抑制率，用CalcuSyn統(tǒng)計(jì)軟件及聯(lián)合用藥指數(shù)值(CI)法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。
單獨(dú)用藥和聯(lián)合用藥時(shí)的HepG2細(xì)胞增殖抑制率，以及聯(lián)合用藥指數(shù)值見(jiàn)表1表1


注黃元＝黃芩甙元；黃甙＝黃芩甙；Pt＝順鉑(CDDP)；5-Fu＝5-氟脲嘧啶結(jié)論表1顯示黃芩甙元在與順鉑(CDDP)在對(duì)HepG2聯(lián)合用藥時(shí)，當(dāng)順鉑與黃芩甙元的摩爾濃度比在1∶5和1∶10時(shí)呈現(xiàn)出協(xié)同作用效果。黃芩甙元在和5-氟脲嘧啶聯(lián)合用藥時(shí)，當(dāng)5-Fu與黃芩甙元的摩爾濃度比在1∶0.5、1∶1和1∶2也呈現(xiàn)出協(xié)同作用效果。
黃芩甙在與順鉑(CDDP)聯(lián)合用藥時(shí)，當(dāng)順鉑與黃芩甙的摩爾濃度比在2∶15和1∶10時(shí)呈現(xiàn)出協(xié)同作用效果。黃芩甙在和5-氟脲嘧啶聯(lián)合用藥時(shí)，當(dāng)5-氟脲嘧啶與黃芩甙的摩爾濃度比在1∶2和1∶4也呈現(xiàn)出協(xié)同作用效果。
CDDP、5-FU單獨(dú)使用時(shí)的IC50濃度，聯(lián)合黃芩甙元或黃芩甙用藥后的CDDP、5-FU各IC50濃度通過(guò)相同軟件計(jì)算出。并計(jì)算出藥效增強(qiáng)比。結(jié)果見(jiàn)表2表2

結(jié)論單用CDDP、5-FU時(shí)其IC50分別為4.5μm和18.9μm。加入黃芩甙元后，當(dāng)順鉑與黃芩甙元摩爾濃度比在1比5時(shí)IC50下降為2μm，當(dāng)順鉑與黃芩甙元摩爾濃度比在1比10時(shí)IC50下降為1.32μm。當(dāng)5-氟脲嘧啶與黃芩甙元摩爾濃度比為1比1時(shí)IC50下降至9.3μm，當(dāng)5-氟脲嘧啶與黃芩甙元摩爾濃度比為1比2時(shí)IC50下降至6.9μm。
在加入黃芩甙后，當(dāng)順鉑與黃芩甙摩爾濃度比在1比7.5時(shí)IC50下降為1。88μm當(dāng)順鉑與黃芩甙摩爾濃度比在1比10時(shí)IC50下降為1。75μm，當(dāng)5-氟脲嘧啶與黃芩甙摩爾濃度比為1比2時(shí)IC50下降至8.38μm，當(dāng)5-氟脲嘧啶與黃芩甙摩爾濃度比為1比4時(shí)IC50下降至4.7μm。通過(guò)計(jì)算化療藥物單獨(dú)使用時(shí)的IC50濃度和聯(lián)合用藥后的IC50濃度的比可顯示在和黃芩甙元或黃芩甙的聯(lián)合用藥后，化療藥物的藥效分別提高了2-4倍。
實(shí)施例2 黃芩甙及黃芩甙元對(duì)順鉑(CDDP)和5-氟脲嘧啶(5-FU)在抗大腸癌上的協(xié)同作用人大腸癌細(xì)胞株HCT116，將細(xì)胞株懸浮在含有10％(小)牛胎兒血清的細(xì)胞培養(yǎng)液中，以1×103/孔播種于96孔細(xì)胞培養(yǎng)盤。在培養(yǎng)24小時(shí)后，加入黃芩甙或黃芩甙元，并與CDDP或5-Fu以不同摩爾濃度比混合加入培養(yǎng)液里。最終濃度黃芩甙元0.3-200μg/ml，黃芩甙0.6-350μg/ml，5-氟脲嘧啶0.01-10μg/ml，順鉑0.3-3μg/ml。培養(yǎng)72小時(shí)后作MTT測(cè)定。用四氮唑鹽(MTT)法染色并計(jì)算單用及聯(lián)用黃芩甙元或黃芩甙和化療藥物對(duì)HCT116增殖的抑制率，用CalcuSyn統(tǒng)計(jì)軟件及聯(lián)合用藥系數(shù)值(CI)法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。
單獨(dú)用藥和聯(lián)合用藥時(shí)的HCT116細(xì)胞增殖抑制率，以及聯(lián)合用藥指數(shù)值見(jiàn)表3表3

<p>表5左旋肉堿酒石酸鹽與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(左旋肉堿酒石酸鹽∶混合基質(zhì)＝1∶2)

表6左旋肉堿酒石酸鹽與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(左旋肉堿酒石酸鹽∶混合基質(zhì)＝1∶5)

表7左旋肉堿酒石酸鹽與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(左旋肉堿酒石酸鹽∶混合基質(zhì)＝1∶1)

在加入黃芩甙后，當(dāng)順鉑與黃芩甙摩爾濃度比在1比5時(shí)IC501下降為1.5772μm當(dāng)順鉑與黃芩甙元摩爾濃度比在1比10時(shí)IC50下降為1.2μm。當(dāng)5-氟脲嘧啶與黃芩甙摩爾濃度比1比1時(shí)IC50下降至5.85μm，當(dāng)5-氟脲嘧啶與黃芩甙摩爾濃度比1比2時(shí)IC50下降至4.59μm。
通過(guò)計(jì)算化療藥物單獨(dú)使用時(shí)的IC50濃度和聯(lián)合用藥后的IC50濃度的比可顯示在和黃芩甙元或黃芩甙的聯(lián)合用藥后，化療藥物的藥效分別提高了1.5-3倍。
實(shí)施例3 黃芩甙及黃芩甙元對(duì)順鉑(CDDP)和5-氟脲嘧啶(5-FU)在抗肺癌上的協(xié)同作用人肺癌細(xì)胞株A549細(xì)胞，將細(xì)胞株懸浮在含有10％(小)牛胎兒血清的細(xì)胞培養(yǎng)液中，以1×103/孔播種于96孔細(xì)胞培養(yǎng)盤。在培養(yǎng)24小時(shí)后，加入黃芩甙或黃芩甙元，并與CDDP以不同摩爾濃度比混合加入培養(yǎng)液里。最終濃度黃芩甙元0.3-200μg/ml，黃芩甙0.6-350μg/ml，順鉑0.3-3μg/ml。培養(yǎng)72小時(shí)后作MTT測(cè)定。用四氮唑鹽(MTT)法染色并計(jì)算單用及聯(lián)用黃芩甙元或及黃芩甙和化療藥物對(duì)A549增殖的抑制率，用CalcuSyn統(tǒng)計(jì)軟件及聯(lián)合用藥系數(shù)值(CI)法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。
單獨(dú)用藥和聯(lián)合用藥時(shí)的A549細(xì)胞增殖抑制率，以及聯(lián)合用藥系數(shù)值在見(jiàn)表5表5


注黃元＝黃芩甙元；黃甙＝黃芩甙；Pt＝順鉑，CDDP；5-Fu＝5-氟脲嘧啶表5顯示黃芩甙元在與化療藥物順鉑(CDDP)在對(duì)A549進(jìn)行聯(lián)合用藥時(shí)，當(dāng)CDDP與黃芩甙元的摩爾濃度比在1∶2.5、1∶5和1∶10時(shí)呈現(xiàn)出協(xié)同作用效果。
黃芩甙在與化療藥物順鉑(CDDP)聯(lián)合用藥時(shí)，當(dāng)CDDP與黃芩甙的摩爾濃度比在1∶7.5和1∶10且高濃度時(shí)呈現(xiàn)出協(xié)同作用效果。
CDDP、5-FU單獨(dú)使用時(shí)的IC50濃度，聯(lián)合黃芩甙元或黃芩甙用藥后的DDP、5-FU各IC50濃度通過(guò)相同軟件計(jì)算出。結(jié)果見(jiàn)表6表6


結(jié)論單用DDP時(shí)其IC50為4μm。加入黃芩甙元后，當(dāng)順鉑與黃芩甙元摩爾濃度比在1比2.5時(shí)IC50下降為2.38μm，1比2.5時(shí)IC50下降為1.729μm當(dāng)順鉑與黃芩甙元摩爾濃度比在1比10時(shí)IC50下降到0.657μm。
在加入黃芩甙后，當(dāng)順鉑與黃芩甙元摩爾濃度比在1比7.5時(shí)IC50下降為1.8μm，當(dāng)順鉑與黃芩甙元摩爾濃度比在1比10時(shí)IC50下降為1.59μm。
通過(guò)計(jì)算化療藥物單獨(dú)使用時(shí)的IC50濃度和聯(lián)合用藥后的IC50濃度的比可顯示在和黃芩甙元或黃芩甙的聯(lián)合用藥后，化療藥物的藥效分別提高了1.5-5倍。
實(shí)施例4黃芩甙及黃芩甙元對(duì)順鉑(CDDP)和5-氟脲嘧啶(5-FU)在抗肺癌上的協(xié)同作用人胃癌癌細(xì)胞株MKN45，將細(xì)胞株懸浮在含有10％(小)牛胎兒血清的細(xì)胞培養(yǎng)液中，以1×103/孔播種于96孔細(xì)胞培養(yǎng)盤。在培養(yǎng)24小時(shí)后，加入黃芩甙或黃芩甙元。并與CDDP或5-Fu以不同摩爾濃度比混合加入培養(yǎng)液里。最終濃度黃芩甙元0.3-200μg/ml，黃芩甙0.6-350μg/ml，5-氟脲嘧啶0.01-10μg/ml，順鉑0.3-3μg/ml。培養(yǎng)72小時(shí)后作MTT測(cè)定。用四氮唑鹽(MTT)法染色并計(jì)算單用及聯(lián)用黃芩甙元或黃芩甙和化療藥物對(duì)MKN45增殖的抑制率，用CalcuSyn統(tǒng)計(jì)軟件及聯(lián)合用藥系數(shù)值(CI)法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。
單獨(dú)用藥和聯(lián)合用藥時(shí)的MKN45細(xì)胞增殖抑制率，以及聯(lián)合用藥系數(shù)值在見(jiàn)表7表7


注黃元＝黃芩甙元；黃甙＝黃芩甙；Pt＝順鉑，CDDP；5-Fu＝5-氟脲嘧啶表7顯示黃芩甙元在與化療藥物順鉑(CDDP)在對(duì)MKN45進(jìn)行聯(lián)合用藥時(shí)，當(dāng)順鉑與黃芩甙元的摩爾濃度比在1∶1.1∶2.5和1∶5時(shí)呈現(xiàn)出協(xié)同作用效果。黃芩甙元在和5-氟脲嘧啶(5-Fu)聯(lián)合用藥時(shí)，當(dāng)5-Fu與黃芩甙元的摩爾濃度比在1∶1和1∶2也呈現(xiàn)出協(xié)同作用效果。
黃芩甙在與化療藥物順鉑(CDDP)聯(lián)合用藥時(shí)，當(dāng)順鉑與黃芩甙的摩爾濃度比在1∶2.5、1∶5和1∶10時(shí)呈現(xiàn)出協(xié)同作用效果。黃芩甙在和5-氟脲嘧啶(5-Fu)聯(lián)合用藥時(shí)，當(dāng)5-Fu與黃芩甙的摩爾濃度比在1∶1和1∶2也呈現(xiàn)出協(xié)同作用效果。
CDDP、5-FU單獨(dú)使用時(shí)的IC50濃度，聯(lián)合黃芩甙元或黃芩甙用藥后的DDP、5-FU各IC50濃度通過(guò)相同軟件計(jì)算出。結(jié)果見(jiàn)表8表8

結(jié)論單用CDDP、5-FU時(shí)其IC50分別為3.2μm和9.535μm。加入黃芩甙元后，當(dāng)順鉑與黃芩甙元當(dāng)順鉑與黃芩甙元摩爾濃度比在1比2.5時(shí)IC50下降為2.1μm，當(dāng)順鉑與黃芩甙元摩爾濃度比在1比10時(shí)IC50下降為1μm。當(dāng)5-氟脲嘧啶與黃芩甙元摩爾濃度比1比1時(shí)IC50下降至5.23μm，當(dāng)5-氟脲嘧啶與黃芩甙元摩爾濃度比1比2時(shí)IC50下降至4.22μm，當(dāng)5-氟脲嘧啶與黃芩甙元摩爾濃度比1比0.5時(shí)IC50下降至6.95μm。
在加入黃芩甙后，當(dāng)順鉑與黃芩甙摩爾濃度比在1比5時(shí)IC501下降為1.5772μm當(dāng)順鉑與黃芩甙元摩爾濃度比在1比10時(shí)IC50下降為1.2μm。當(dāng)5-氟脲嘧啶與黃芩甙摩爾濃度比1比1時(shí)IC50下降至5.85μm，當(dāng)5-氟脲嘧啶與黃芩甙摩爾濃度比1比2時(shí)IC50下降至4.59μm通過(guò)計(jì)算化療藥物單獨(dú)使用時(shí)的IC50濃度和聯(lián)合用藥后的IC50濃度的比可顯示在和黃芩甙元或黃芩甙的聯(lián)合用藥后，化療藥物的藥效分別提了1.3-5倍。
實(shí)施例5黃芩甙及黃芩甙元對(duì)順鉑(CDDP)和5-氟脲嘧啶(5-FU)在抗食道癌上的協(xié)同作用人食道癌癌細(xì)胞株TE2，將細(xì)胞株懸浮在含有10％(小)牛胎兒血清的細(xì)胞培養(yǎng)液中，以1×103/孔播種于96孔細(xì)胞培養(yǎng)盤。在培養(yǎng)24小時(shí)后，加入黃芩甙或黃芩甙元，并與CDDP或5-Fu以不同摩爾濃度比混合加入培養(yǎng)液里。最終濃度黃芩甙元0.3-200μg/ml，黃芩甙0.6-350μg/ml，5-氟脲嘧啶0.01-10μg/ml，順鉑0.3-3μg/ml。培養(yǎng)72小時(shí)后作MTT測(cè)定。用四氮唑鹽(MTT)法染色并計(jì)算單用及聯(lián)用黃芩甙元或黃芩甙和化療藥物對(duì)TE2增殖的抑制率，用CalcuSyn統(tǒng)計(jì)軟件及聯(lián)合用藥系數(shù)值(CI)法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。
單獨(dú)用藥和聯(lián)合用藥時(shí)的TE2細(xì)胞增殖抑制率，以及聯(lián)合用藥系數(shù)值在見(jiàn)表9表9


注黃元＝黃芩甙元；黃甙＝黃芩甙；Pt＝順鉑，CDDP；5-Fu＝5-氟脲嘧啶結(jié)論表9顯示黃芩甙元在與化療藥物順鉑(CDDP)在對(duì)TE1進(jìn)行聯(lián)合用藥時(shí)，當(dāng)順鉑與黃芩甙元的摩爾濃度比在1∶5和1∶10時(shí)呈現(xiàn)出協(xié)同作用效果。黃芩甙元在和5-氟脲嘧啶(5-Fu)聯(lián)合用藥時(shí)，當(dāng)5-Fu與黃芩甙元的摩爾濃度比在1∶1和1∶2也呈現(xiàn)出協(xié)同作用效果。
黃芩甙在與化療藥物順鉑(CDDP)聯(lián)合用藥時(shí)，當(dāng)順鉑與黃芩甙的摩爾濃度比在1∶5和1∶10時(shí)呈現(xiàn)出協(xié)同作用效果。黃芩甙在和5-氟脲嘧啶(5-Fu)聯(lián)合用藥時(shí)，當(dāng)5-Fu與黃芩甙的摩爾濃度比在1∶1和1∶2也呈現(xiàn)出協(xié)同作用效果。
CDDP、5-FU單獨(dú)使用時(shí)的IC50濃度，聯(lián)合黃芩甙元或黃芩甙用藥后的CDDP、5-FU各IC50濃度通過(guò)相同軟件計(jì)算出。結(jié)果見(jiàn)表10表10


結(jié)論單用CDDP、5-FU、時(shí)其IC50分別為4.03μm和40μm。加入黃芩甙元后，當(dāng)順鉑與黃芩甙元摩爾濃度比在1比5時(shí)IC50下降為1.82μm，當(dāng)順鉑與黃芩甙元摩爾濃度比在1比10時(shí)IC50下降為1.23μm。當(dāng)5-氟脲嘧啶與黃芩甙元摩爾濃度比1比1時(shí)IC50下降至12μm，當(dāng)5-氟脲嘧啶與黃芩甙元摩爾濃度比1比2時(shí)IC50下降至7.66μm。
在加入黃芩甙后，當(dāng)順鉑與黃芩甙元摩爾濃度比在1比5時(shí)IC50下降為2.15μm當(dāng)順鉑與黃芩甙元摩爾濃度比在1比10時(shí)IC50下降為1.36μm。當(dāng)5-氟脲嘧啶與黃芩甙元摩爾濃度比1比1時(shí)IC50下降至12μm，當(dāng)5-氟脲嘧啶與黃芩甙元摩爾濃度比1比2時(shí)IC50下降至7.8μm。
通過(guò)計(jì)算化療藥物單獨(dú)使用時(shí)的IC50濃度和聯(lián)合用藥后的IC50濃度的比可顯示在和黃芩甙元或黃芩甙的聯(lián)合用藥后，化療藥物的藥效分別提了2-5倍。
實(shí)施例6 黃芩甙及黃芩甙元對(duì)順鉑(CDDP)和5-氟脲嘧啶(5-FU)在抗乳腺癌上的協(xié)同作用人乳房癌細(xì)胞株MCF-7，將細(xì)胞株懸浮在含有10％(小)牛胎兒血清的細(xì)胞培養(yǎng)液中，以1×103/孔播種于96孔細(xì)胞培養(yǎng)盤。在培養(yǎng)24小時(shí)后，加入黃芩甙或黃芩甙元，并與5-Fu以不同摩爾濃度比混合加入培養(yǎng)液里。最終濃度黃芩甙元0.3-200μg/ml，黃芩甙0.6-350μg/ml，5-氟脲嘧啶0.01-10μg/ml。培養(yǎng)72小時(shí)后作MTT測(cè)定。用四氮唑鹽(MTT)法染色并計(jì)算單用及聯(lián)用黃芩甙元或黃芩甙和化療藥物對(duì)MCF-7增殖的抑制率，用CalcuSyn統(tǒng)計(jì)軟件及聯(lián)合用藥系數(shù)值(CI)法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。
單獨(dú)用藥和聯(lián)合用藥時(shí)的MCF-7細(xì)胞增殖抑制率，以及聯(lián)合用藥系數(shù)值在見(jiàn)表11表11


注黃元＝黃芩甙元；黃甙＝黃芩甙；Pt＝順鉑，CDDP；5-Fu＝5-氟脲嘧啶結(jié)論表11顯示黃芩甙元在化療藥物5-氟尿嘧啶(5-Fu)在對(duì)MCF-7進(jìn)行聯(lián)合用藥時(shí)，當(dāng)5-Fu與黃芩甙元的摩爾濃度比在1∶1和1∶2時(shí)呈現(xiàn)出協(xié)同作用效果。
黃芩甙在與化療藥物5-氟尿嘧啶(5-Fu)聯(lián)合用藥時(shí)，當(dāng)5-Fu與黃芩甙的摩爾濃度比在1∶1和1∶2也呈現(xiàn)出協(xié)同作用效果。
DDP、5-FU單獨(dú)使用時(shí)的IC50濃度，聯(lián)合黃芩甙元或黃芩甙用藥后的DDP、5-FU各IC50濃度通過(guò)同軟件計(jì)算出。結(jié)果見(jiàn)表12表12

結(jié)論單用5-FU、時(shí)其IC50分別為12.5μm。加入黃芩甙元后，當(dāng)5-氟脲嘧啶與黃芩甙元摩爾濃度比1比1時(shí)IC50下降至7.712μm，當(dāng)5-氟脲嘧啶與黃芩甙元摩爾濃度比1比2時(shí)IC50下降至6μm。
在加入黃芩甙后，當(dāng)5-氟脲嘧啶與黃芩甙元摩爾濃度比1比1時(shí)IC50下降至8.25μm，當(dāng)5-氟脲嘧啶與黃芩甙元摩爾濃度比1比2時(shí)IC50下降至6.175μm。
通過(guò)計(jì)算化療藥物單獨(dú)使用時(shí)的IC50濃度和聯(lián)合用藥后的IC50濃度的比可顯示在和黃芩甙元或黃芩甙的聯(lián)合用藥后，化療藥物的藥效分別提高了1.5-2倍。
上文所列的各相關(guān)文獻(xiàn)均以全篇引入本申請(qǐng)作為參考。本發(fā)明所涉及的多個(gè)方面已做如上闡述。然而，應(yīng)理解的是，在不偏離本發(fā)明之精神與范圍的前提下，對(duì)上述描述的任何修飾都是允許的。同樣，類似的情況也包括在權(quán)利要求中。
權(quán)利要求
1.抗腫瘤的具有協(xié)同作用的藥物組合物，該組合物包括順鉑和下式(I)的化合物，其特征在于，所述順鉑和式(I)化合物的摩爾濃度比為1∶2.5至1∶10 其中，R1代表氫或葡萄糖醛酸基，R2、R3各自代表氫。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述腫瘤選自肝癌、大腸癌、肺癌、胃癌、食道癌、乳腺癌、白血病、前列腺癌或膀胱癌。
3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述腫瘤選自肝癌、大腸癌、肺癌、胃癌或食道癌。
4.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中當(dāng)R1、R2、R3各自代表氫時(shí)，所述化合物為黃芩甙元。
5.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中當(dāng)所述腫瘤為肝癌時(shí)，所述順鉑和黃芩甙元的摩爾濃度比為1∶5至1∶10。
6.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中當(dāng)所述腫瘤為大腸癌時(shí)，所述順鉑和黃芩甙元的摩爾濃度比為1∶2.5至1∶10。
7.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中當(dāng)所述腫瘤為肺癌時(shí)，所述順鉑和黃芩甙元的摩爾濃度比為1∶2.5至1∶10。
8.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中當(dāng)所述腫瘤為胃癌時(shí)，所述順鉑和黃芩甙元的摩爾濃度比為1∶1至1∶5。
9.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中當(dāng)所述腫瘤為食道癌時(shí)，所述順鉑和黃芩甙元的摩爾濃度比為1∶5至1∶10。
10.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中當(dāng)R1代表葡萄糖醛酸基，R2、R3各自代表氫時(shí)，所述化合物為黃芩甙。
11.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中當(dāng)所述腫瘤為肝癌時(shí)，所述順鉑和黃芩甙的摩爾濃度比為1∶7.5至1∶10。
12.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中當(dāng)所述腫瘤為大腸癌時(shí)，所述順鉑和黃芩甙的摩爾濃度比為1∶5至1∶10。
13.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中當(dāng)所述腫瘤為肺癌時(shí)，所述順鉑和黃芩甙的摩爾濃度比為1∶7.5至1∶10。
14.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中當(dāng)所述腫瘤為胃癌時(shí)，所述順鉑和黃芩甙的摩爾濃度比為1∶2.5至1∶10。
15.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中當(dāng)所述腫瘤為食道癌時(shí)，所述順鉑和黃芩甙的摩爾濃度比為1∶5至1∶10。
16.抗腫瘤的具有協(xié)同作用的藥物組合物，該組合物包括5-氟脲嘧啶和下式(I)的化合物，其特征在于，所述5-氟脲嘧啶和式(I)化合物的摩爾濃度比為1∶0.5至1∶4 其中，R1代表氫或葡萄糖醛酸基，R2、R3各自代表氫。
17.權(quán)利要求16的藥物組合物，其中所述腫瘤選自肝癌、大腸癌、肺癌、胃癌、食道癌、乳腺癌、白血病、前列腺癌或膀胱癌。
18.權(quán)利要求17的藥物組合物，其中所述腫瘤選自肝癌、大腸癌、胃癌、食道癌或乳腺癌。
19.權(quán)利要求18的藥物組合物，其中當(dāng)R1、R2、R3各自代表氫時(shí)，所述化合物為黃芩甙元。
20.權(quán)利要求19的藥物組合物，其中當(dāng)所述腫瘤為肝癌時(shí)，所述5-氟脲嘧啶和黃芩甙元的摩爾濃度比為1∶0.5至1∶1。
21.權(quán)利要求19的藥物組合物，其中當(dāng)所述腫瘤為大腸癌時(shí)，所述5-氟脲嘧啶和黃芩甙元的摩爾濃度比為1∶0.5至1∶2。
22.權(quán)利要求19的藥物組合物，其中當(dāng)所述腫瘤為胃癌時(shí)，所述5-氟脲嘧啶和黃芩甙元的摩爾濃度比為1∶1至1∶2。
23.權(quán)利要求19的藥物組合物，其中當(dāng)所述腫瘤為食道癌時(shí)，所述5-氟脲嘧啶和黃芩甙元的摩爾濃度比為1∶1至1∶2。
24.權(quán)利要求19的藥物組合物，其中當(dāng)所述腫瘤為乳腺癌時(shí)，所述5-氟脲嘧啶和黃芩甙元的摩爾濃度比為1∶1至1∶2。
25.權(quán)利要求18的藥物組合物，其中當(dāng)R1代表葡萄糖醛酸基，R2、R3各自代表氫時(shí)，所述化合物為黃芩甙。
26.權(quán)利要求25的藥物組合物，其中當(dāng)所述腫瘤為肝癌時(shí)，所述5-氟脲嘧啶和黃芩甙的摩爾濃度比為1∶2至1∶4。
27.權(quán)利要求25的藥物組合物，其中當(dāng)所述腫瘤為大腸癌時(shí)，所述5-氟脲嘧啶和黃芩甙的摩爾濃度比為1∶1至1∶2。
28.權(quán)利要求25的藥物組合物，其中當(dāng)所述腫瘤為胃癌時(shí)，所述5-氟脲嘧啶和黃芩甙的摩爾濃度比為1∶1至1∶2。
29.權(quán)利要求25的藥物組合物，其中當(dāng)所述腫瘤為食道癌時(shí)，所述5-氟脲嘧啶和黃芩甙的摩爾濃度比為1∶1至1∶2。
30.權(quán)利要求25的藥物組合物，其中當(dāng)所述腫瘤為乳腺癌時(shí)，所述5-氟脲嘧啶和黃芩甙的摩爾濃度比為1∶1至1∶2。
31.制備權(quán)利要求1～30的任一藥物組合物的方法，該方法包括將下式(I)的化合物與至少一個(gè)選自由順鉑和5-氟脲嘧啶組成的組的腫瘤化療藥物混合 其中，R1代表氫或葡萄糖醛酸基，R2、R3各自代表氫。
32.權(quán)利要求31的方法，其中當(dāng)R1、R2、R3各自代表氫時(shí)，所述化合物為黃芩甙元。
33.權(quán)利要求31的方法，其中當(dāng)R1代表葡萄糖醛酸基，R2、R3各自代表氫時(shí)，所述化合物為黃芩甙。
34.權(quán)利要求31-33的任一方法，該方法還包括加入可藥用添加劑將所述混合物配制成合適的劑型。
35.權(quán)利要求1～30的任一藥物組合物在制備抗腫瘤藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有下述通式(I)的化合物和腫瘤化療藥物如順鉑和/或5－氟脲嘧啶的具有協(xié)同作用的抗腫瘤藥物組合物；本發(fā)明還涉及該組合物的制備方法其中，R
文檔編號(hào)A61K31/513GK1679539SQ20051002346
公開(kāi)日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2005年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月20日
發(fā)明者吳一心 申請(qǐng)人:吳一心