專利名稱：β－細(xì)辛醚透皮貼劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，尤其涉及含有β-細(xì)辛醚的透皮貼劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
β-細(xì)辛醚是石菖蒲揮發(fā)油的主要成分，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)都具有一定的藥理作用。有研究顯示β-細(xì)辛醚對CNS興奮性有雙向調(diào)節(jié)作用；對腦中風(fēng)模型大鼠有減輕腦水腫、改善腦電圖、提高耐缺氧能力的作用，并能保護(hù)腦細(xì)胞，顯著抑制腦皮質(zhì)和海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡，抑制bax基因表達(dá)，而促進(jìn)bc1-2基因表達(dá)；β-細(xì)辛醚有舒張血管、抗血小板聚集活性的作用，提示其對腦血管意外有防治作用；β-細(xì)辛醚對動(dòng)物腦電有抑制作用。
美國哈佛醫(yī)學(xué)院的研究證明在石菖蒲的多種成分中，α-細(xì)辛醚、β-細(xì)辛醚和順式甲基異丁香酚三個(gè)單體對β淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞的凋亡起保護(hù)作用，丁香酚、β-細(xì)辛醚、α-細(xì)辛醚3種單體能阻止細(xì)胞內(nèi)鈣離子的內(nèi)流，可使神經(jīng)細(xì)胞死亡率明顯降低，并能使Aβ引起的凋亡細(xì)胞數(shù)量顯著減少，具有抗細(xì)胞凋亡作用(Yoshifumi Irie，Wing Ming Keung.Rhizoma acori graminei and its active principlesprotect PC-12 cells from the toxic effect of amyloid-βpeptide.Brain Research.2003.963.282-289)。Liao等的研究指出，石菖蒲對中樞系統(tǒng)的作用，可以通過石菖蒲作用于多巴胺D1和D2受體和GABA受體的GABA結(jié)合位點(diǎn)來解釋，并且證實(shí)α-細(xì)辛醚在該過程中不起作用。提示起作用的可能是β-細(xì)辛醚(Liao JF，Huang SY，Jan YM，Yu LL，Chen CF.Central inhibitory effects of waterextract of Acori graminei rhizoma in mice.J Ethnopharmacol.1998.61(3).185-93)。β-細(xì)辛醚和α-細(xì)辛醚通過阻塞天冬酰氨(NMDA)受體，保護(hù)腦皮質(zhì)細(xì)胞，減輕由NMDA或谷氨酸引起的神經(jīng)毒性損傷作用(Cho J，Ho Kim Y，Kong JY，Ha Yang C，Gook Park C.Protection of cultured rat corticalneurons from excitotoxicity by asarone，a major essential oil component in the rhizomes ofAcorus gramineus.Life Sci.2002.71(5).591-599)。
β-細(xì)辛醚藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表明，其在大鼠血清的半衰期為52min，透皮時(shí)間3min，達(dá)峰時(shí)間12min，達(dá)峰濃度3.19mg/L，各器官(除肝、腎外)中，腦有較高的分布，提示可能有肝首過效應(yīng)(吳宏斌，方永奇.β-細(xì)辛醚在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué).藥學(xué)學(xué)報(bào)，2004，39(10)836-838)。
透皮給藥系統(tǒng)(TTS)是指在經(jīng)皮膚給藥后，藥物迅速滲透皮膚、進(jìn)入血液循環(huán)而起全身治療作用的控釋制劑，具有的獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)避免了口服給藥可能發(fā)生的肝臟首過效應(yīng)及胃腸滅活，提高治療效果；維持恒定的血藥濃度或藥理效應(yīng)，增強(qiáng)了治療效果，不會(huì)產(chǎn)生口服給藥產(chǎn)生的血藥濃度峰谷波動(dòng)性；延長作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)，加強(qiáng)了患者用藥依從性，特別適合對給藥方案不熟悉或記不準(zhǔn)的老年人；患者可以自主用藥并可以隨時(shí)中止用藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供安全、副作用小、持續(xù)作用時(shí)間長的β-細(xì)辛醚透皮貼劑。
本發(fā)明所提的β-細(xì)辛醚透皮貼劑包括貯庫層、背襯層、黏合劑層及保護(hù)層。
本發(fā)明所提的β-細(xì)辛醚透皮貼劑中的貯庫層組成為0.1％～40％(質(zhì)量百分比)的β-細(xì)辛醚及藥學(xué)上可以接受的基質(zhì)。其中貯庫層可以有以下四種形式膜控釋型、黏膠分散型、骨架擴(kuò)散型、微貯庫型，最好是黏膠分散型。
β-細(xì)辛醚可以用以下方法制備石菖蒲加8倍量水，按《中國藥典》一部附錄揮發(fā)油提取法甲法，提取24小時(shí)，收集揮發(fā)油，揮發(fā)油精制提純得β-細(xì)辛醚。
本發(fā)明所述的β-細(xì)辛醚透皮貼劑中β-細(xì)辛醚含量較好是5～25％(質(zhì)量百分比)，最好是10％(質(zhì)量百分比)。
本發(fā)明所述的黏膠分散型貯庫層所用的基質(zhì)可以是水性基質(zhì)或者油性基質(zhì)。
本發(fā)明所述的β-細(xì)辛醚透皮貼劑中的水性基質(zhì)是乙基纖維素鈉(EC-Na)、甲基纖維素(MC-Na)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PFG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、白芨膠、西黃蓍膠、阿拉伯膠、卡伯波類樹脂、海藻酸鈉、EUDRAGIT(尤特奇)E12.5中的一種或兩種以上的混合物。最好是甲基纖維素(MC-Na)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PFG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、西黃蓍膠、EUDRAGIT(尤特奇)E12.5其中一種或兩種以上混合物。
本發(fā)明所述的β-細(xì)辛醚透皮貼劑中的油性基質(zhì)是乙基纖維素(EC)、羧丙基纖維素(HPC)、EUDRAGIT(尤特奇)E100中的一種或兩種以上的混合物。
上述的黏膠分散型貯庫層所用的基質(zhì)最好是油性基質(zhì)。
在制備本發(fā)明所述的β-細(xì)辛醚透皮貼劑時(shí)，基質(zhì)溶解在溶劑中，形成膠液。本發(fā)明使用的溶劑可以為水、乙醇、丙二醇、丙三醇、異丙醇、丙酮、二甲基亞砜中的一種或兩種以上的混合溶劑?？梢愿鶕?jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法優(yōu)選使用用量和形式。
上述的黏膠分散型貯庫層可以含有防腐劑。防腐劑是苯甲酸、苯甲酸鈉、尼泊金類其中一種或兩種以上混合物，用量為0.01％～0.3％。
上述的黏膠分散型貯庫層可以含有透皮吸收促進(jìn)劑。常用的透皮吸收促進(jìn)劑是氮酮、乳化劑OP、泊洛沙姆、冰片、薄荷醇、油酸、油酸鈉、吐溫類、磷脂、丙三醇、二甲基亞砜、琥珀酸其中一種或兩種以上混合物。最好是氮酮、薄荷醇、吐溫類、二甲基亞砜、琥珀酸其中一種或兩種以上混合物。透皮吸收促進(jìn)劑用量為0.015％～5％。
本發(fā)明所述的膜控釋型可以是單層或多層復(fù)合膜。控釋膜是乙烯-醋酸乙烯(EVA)共聚物、聚乙烯、聚丙烯。還可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他材料作為控釋膜。
本發(fā)明所涉及的微貯庫型可以使用鋁塑膜壓模后作為藥物貯庫，還可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他材料作為藥物貯庫。
本發(fā)明所述的骨架擴(kuò)散型β-細(xì)辛醚透皮貼劑，以含β-細(xì)辛醚的高分子材料作為骨架材料，與背襯膜、膠粘層組成，分為聚合物骨架型β-細(xì)辛醚透皮貼劑和微孔骨架型β-細(xì)辛醚透皮貼劑兩種。
本發(fā)明所述的聚合物骨架型β-細(xì)辛醚透皮貼劑，用親水性聚合物材料作為骨架。親水性聚合物材料有天然的多糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯和聚丙烯酰胺。本發(fā)明所述的聚合物骨架型β-細(xì)辛醚透皮貼劑骨架中還含有濕潤劑。濕潤劑有水、丙二醇和低分子量的聚乙二醇(如PEG400)。還可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他材料、以及使用用量和形式。
本發(fā)明所述的微孔骨架型β-細(xì)辛醚透皮貼劑，由背襯膜、含藥微孔骨架和膠粘層組成。微孔骨架的材料可以是聚氯乙烯、聚砜、聚碳酸酯、聚胺酯、纖維素酯。將微孔骨架浸漬在含有藥物的擴(kuò)散介質(zhì)中，藥物均勻地分布在微孔結(jié)構(gòu)中。擴(kuò)散介質(zhì)可以是水、低級醇類、酯類、低分子量的聚乙二醇(如PEG400)和礦物油等。
本發(fā)明所述的微孔骨架型β-細(xì)辛醚透皮貼劑，微孔骨架材料最好是三醋酸纖維素。
本發(fā)明所述的黏合劑可以是聚異丁烯類壓敏膠、丙烯酸類壓敏膠、硅橡膠壓敏膠、橡膠膏，較好是EUDRAGIT(尤特奇)E12.5、EUDRAGIT(尤特奇)E100，最好是EUDRAGIT(尤特奇)E100。可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法選用其他的黏合劑，以及使用用量和形式。
本發(fā)明所述的黏合劑層可以含有增塑劑。增塑劑可以是硅藻土、高嶺土、滑石粉、氧化鋅其中一種或兩種以上混合物?？梢愿鶕?jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法選用使用用量和形式。
本發(fā)明所述的背襯層可以是無紡布、彈力膠布、聚乙烯膜、聚丙烯膜、聚氯乙烯膜、鋁塑膜、鋁箔、涂有硅酮層的鋁箔、涂有硅酮的鋁箔、涂有聚酯和硅酮的鋁箔。還可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他材料作為背襯層。
本發(fā)明所述的β-細(xì)辛醚透皮貼劑的制備方法可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的制備方法，常用的制備方法如下黏膠分散型β-細(xì)辛醚透皮貼劑制備方法1.將基質(zhì)、防腐劑、透皮吸收促進(jìn)劑溶解在溶劑中，加入β-細(xì)辛醚混合均勻。2將上述液體涂布在容器中，放置使凝固成形，即得片狀的含β-細(xì)辛醚基質(zhì)。3.通過復(fù)合的方式將貯庫層、背襯層、黏合劑層及保護(hù)層復(fù)合，得黏膠分散型β-細(xì)辛醚透皮貼劑。
復(fù)合膜型β-細(xì)辛醚透皮貼劑的制備方法1.將壓敏膠、β-細(xì)辛醚、藥學(xué)上接受的助劑溶解在溶劑中，混合均勻后涂布在背襯膜上，形成涂布貯庫層，將溶劑揮發(fā)形成貯庫層。2.將壓敏膠、β-細(xì)辛醚、藥學(xué)上接受的其他助劑溶解在溶劑中，混合均勻后涂布在保護(hù)膜上，形成涂布膠粘層，將溶劑揮發(fā)形成膠粘層。3.將膠粘層復(fù)合在控釋膜上。4.將膠粘層和貯庫層復(fù)合，切割得到復(fù)合膜型β-細(xì)辛醚透皮貼劑。
聚合物骨架型β-細(xì)辛醚透皮貼劑的制備方法1.將親水性聚合物材料加熱溶解在溶劑中形成膠液，加入β-細(xì)辛醚與適宜的表面活性劑混合物混合均勻。2.將上述膠液冷卻成型。3.復(fù)合背襯膜和保護(hù)膜包裝得到產(chǎn)品。
微孔骨架型β-細(xì)辛醚透皮貼劑的制備方法1.將β-細(xì)辛醚溶解在丙酮等有機(jī)溶劑中。2.加入微孔骨架材料，混合均勻。3.揮干溶劑，將其平鋪于涂有壓敏膠的鋁箔中，貼上防粘紙，鋁箔袋包裝得到產(chǎn)品。
膠粘劑骨架型β-細(xì)辛醚透皮貼劑的制備方法1。將壓敏膠溶解在溶劑中形成壓敏膠液，加入β-細(xì)辛醚，混合均勻。2.脫去氣泡，涂布在背襯膜，干燥除去溶劑。3、復(fù)合保護(hù)膜，切割、包裝成產(chǎn)品。
本發(fā)明可以在規(guī)定時(shí)間內(nèi)持續(xù)穩(wěn)定釋放藥物，具有療效明確、質(zhì)量穩(wěn)定、安全性好、使用方便、副作用小的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明所述β-細(xì)辛醚透皮貼劑的藥效實(shí)驗(yàn)如下1)β-細(xì)辛醚體外皮膚滲透動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)曲線制備精密稱取β-細(xì)辛醚對照品4.4mg，置50ml容量瓶中，加乙醇溶解并稀釋至刻度，配制儲備液(88μg/ml)。精密吸取2、1、0.2、0.5ml儲備液于10ml量瓶中，用乙醇稀釋到刻度，配成17.6、8.8、1.76、0.44μg/ml β-細(xì)辛醚對照品溶液，進(jìn)樣測量。以峰面積積分值(X)對β-細(xì)辛醚質(zhì)量濃度(Y)進(jìn)行回歸，得標(biāo)淮曲線Y＝3.86×10-4X+6.38×10-3，(r＝0.9995)。表明β-細(xì)辛醚在4.4～1320ng與峰面積有良好線性關(guān)系，精密度、穩(wěn)定性考察都達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。
大鼠離體皮膚制備和處理取成年雄性SD大鼠，體重300g～350g，用10％水合氯醛0.3ml/100g麻醉。取背部皮膚，剃去毛后剝?nèi)∑つw，除去皮下脂肪，用冰生理鹽水沖洗3次。將皮膚置-4℃冰箱保存，第二天取出，自然解凍，用生理鹽水沖洗干凈。將處理好的皮膚固定在供藥池和接受池之間，角質(zhì)層面向供藥池，真皮層面向接受池與接受液接觸。
β-細(xì)辛醚溶劑體系和接收液的配制取0.2mg β-細(xì)辛醚溶于20ml乙醇，用水稀釋至100ml，作為溶劑體系I；取0.2ml β-細(xì)辛醚和0.1g冰片溶于20ml乙醇，用水稀釋至100ml，作為溶劑體系II；取0.2mlβ-細(xì)辛醚、0.1g冰片和1ml水性氮酮溶于20ml乙醇，用水稀釋至100ml，作為溶劑體系III；取0.2ml β-細(xì)辛醚、0.1g冰片和3ml水性氮酮溶于20ml乙醇，用水稀釋至100ml，作為溶劑體系IV；取0.2ml β-細(xì)辛醚、0.1g冰片和5ml水性氮酮溶于20ml乙醇，用水稀釋至100ml，作為溶劑體系V；稱取0.9g氯化鈉溶于100g 20％乙醇中，即得接收液。
透皮吸收實(shí)驗(yàn)垂直式擴(kuò)散池由供藥池和接受池組成，接受池體積為6.5ml，池口有效擴(kuò)散面積為2.8cm2。擴(kuò)散池置于恒溫水浴循環(huán)箱中保持37℃，接受池中置磁力攪拌子，以250r/min速度不斷攪拌。將接受液加進(jìn)接受池中并與真皮層密切接觸，并注意從取樣口排盡氣泡。開動(dòng)滲透擴(kuò)散試驗(yàn)儀30min穩(wěn)定后，將含β-細(xì)辛醚的不同溶劑體系加入供藥池中。在0.5、1、2、3、5、7、10、13、23、24h分別吸取接受液1、1、1、1、2、2、2、5、3、1ml同時(shí)補(bǔ)充等量等溫的空白接受液。吸取的接受液過0.45μm微孔濾膜，取續(xù)濾液測定。
藥物通過皮膚的累積滲透量(M)計(jì)算由于每次取接受液后，同時(shí)添加等量空白接液，因此測得濃度比真實(shí)濃度要低，故不同取樣點(diǎn)M值按下列方程校正。
M(μg/cm2)=[Cn*V+Σi=1n-1Cn-1*Vs(n-1)]/A]]>式中Cn為不同取樣點(diǎn)時(shí)接受液實(shí)測濃度，V為接受池體積(6.5ml)，Vs(n-1)為不同時(shí)間點(diǎn)的取樣體積，A為有效擴(kuò)散面積(2.8cm2)。以累積透過量對時(shí)間進(jìn)行線性回歸，所得方程的斜率即為滲透速率P。
β-細(xì)辛醚體外皮膚滲透動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表1β-細(xì)辛醚在5種溶劑體系中24小時(shí)累積滲透量M(x±s，n＝6)

注與溶劑體系I比較*P＜0.05 **P＜0.01與溶劑體系H比較#P＜0.05 ##P＜0.01與溶劑體系III比較ΔP＜0.05(表2同)表2β-細(xì)辛醚在5種溶劑體系中的M-t方程和滲透速率P(x±s)

2)大鼠腦缺血-再灌注損傷試驗(yàn)缺血再灌注腦損傷模型制造用水合氯醛(300mg/kg體重)腹腔注射麻醉，取仰臥位，分離暴露兩側(cè)頸總動(dòng)脈，并分別置線備用，用動(dòng)脈夾夾閉兩側(cè)頸總動(dòng)脈60min后，再灌注，縫合傷口，造成缺血再灌注腦損傷模型。
SD大鼠隨機(jī)分組高劑量組、中劑量組、低劑量組、陽性對照組、模型對照組，各組動(dòng)物腹腔注射給藥7d，模型對照組給等體積生理鹽水，每天2次。第7天給藥后1小時(shí)，造成缺血再灌注腦損傷模型。在造模夾閉頸總動(dòng)脈前，將針灸針插入大鼠的大腦顱骨表面(表層骨膜下)，先測量并記錄大鼠血管夾閉前的腦電圖；然后，用動(dòng)脈夾夾閉兩側(cè)頸總動(dòng)脈60分鐘，同時(shí)記錄腦電圖；夾閉60分鐘后，再灌注觀察24小時(shí)，并記錄再灌注24小時(shí)時(shí)的腦電圖；處死大鼠，快速取腦皮質(zhì)和海馬，按細(xì)胞凋亡原位末端標(biāo)記法檢測神經(jīng)細(xì)胞凋亡。顯微鏡下觀察細(xì)胞凋亡情況。用北京航空航天大學(xué)病理圖像分析系統(tǒng)，定量分析神經(jīng)元凋亡數(shù)(每高倍視野，放大倍數(shù)72.5)及凋亡積分；Bax、Bc1-2基因蛋白用免疫組織化學(xué)法檢測，定量分析凋亡細(xì)胞數(shù)、細(xì)胞的凋亡積分(光密度×面積)。其余腦組織測含水量[85℃烘干三天后稱重；腦含水量(％)＝(濕腦重-干腦重)/濕腦重×100％]。
表3對大鼠腦電圖的影響(x±s)

注與模型對照組比*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001(下同)與陽性對照組比ΔΔΔP＜0.001表4對大鼠腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡的影響(x±s，n＝10)

表5對BAX基因表達(dá)的影響(x±s，n＝10)

表6對BCL-2基因表達(dá)的影響(x±s，n＝10)

3)血腦通透性試驗(yàn)健康小鼠50只，體重18-22g，雌雄各半，分組給藥同上。末次給藥1h后，靜脈注射1％ Evans藍(lán)0.4ml/20g，20min后斷頭處死，立即取腦，用5ml NS-丙酮液(3∶7)勻漿，放置24小時(shí)，離心3000rpm30min，上清液于610nm處測oD值(取正常小鼠腦組織同樣處理，用于校零)。
表10對小鼠正常血腦通透性的影響(x±s)

4)鎮(zhèn)靜作用試驗(yàn)(睡眠實(shí)驗(yàn))取β-細(xì)辛醚，加入適量的藥學(xué)上可以接受溶劑，配制濃度分別為10g/L、100g/L、300g/L的溶劑，測量藥效。
取健康小鼠50只，雄性，分為高劑量組、中劑量組、低劑量組、陽性對照組、陰性對照組，組給藥同上。末次給藥30min后，腹腔注射戊巴比妥鈉(0.3％，55mg/kg)，分別記錄睡眠出現(xiàn)時(shí)間和持續(xù)時(shí)間(以動(dòng)物翻正反射消失為睡眠指標(biāo))。
表7鎮(zhèn)靜作用試驗(yàn)結(jié)果(x±s)(min)

注與陰性對照組比*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.001(下同)5)中樞興奮實(shí)驗(yàn)一(士的寧興奮實(shí)驗(yàn))取健康小鼠50只，雄性，分組給藥同上，末次給藥30min后，腹腔注射士的寧1.2mg/kg，觀察并記錄驚厥抽搐次數(shù)、死亡率和死亡時(shí)間。
表8中樞興奮實(shí)驗(yàn)一(士的寧興奮實(shí)驗(yàn))(x±s)

6)中樞興奮實(shí)驗(yàn)二(苦味毒興奮實(shí)驗(yàn))雌性小鼠50只，雄性，分組給藥同上，末次給藥30min后，腹腔注射苦味毒6mg/kg，觀察并記錄驚厥抽搐次數(shù)、死亡率和死亡時(shí)間。
表9中樞興奮實(shí)驗(yàn)一(苦味毒興奮實(shí)驗(yàn))(x±s)

7)血腦通透性試驗(yàn)健康小鼠50只，體重18-22g，雌雄各半，分組給藥同上。末次給藥1h后，靜脈注射1％Evans藍(lán)0.4ml/20g，20min后斷頭處死，立即取腦，用5ml NS-丙酮液(3∶7)勻漿，放置24小時(shí)，離心3000rpm30min，上清液于610nm處測OD值(取正常小鼠腦組織同樣處理，用于校零)。
表10對小鼠正常血腦通透性的影響(x±s)

以上系列實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示1.β-細(xì)辛醚能提高機(jī)體耐缺氧能力，提高機(jī)體的血氧利用率，降低機(jī)體耗氧量。
2.β-細(xì)辛醚能提高血腦通透性.藥物能夠進(jìn)入腦組織而作用于腦病損部位。
3.β-細(xì)辛醚能縮短睡眠潛伏期，延長睡眠時(shí)間，有鎮(zhèn)靜作用。
4.β-細(xì)辛醚能協(xié)同士的寧神經(jīng)興奮作用、對苦味毒的神經(jīng)興奮性有抑制作用。
5.β-細(xì)辛醚有減輕大鼠腦水腫的作用，能減輕腦損害程度，對腦組織損傷有一定的保護(hù)作用。
6.β-細(xì)辛醚有抑制腦電頻率的作用，有鎮(zhèn)靜安神的作用。
7.β-細(xì)辛醚能減輕大鼠腦皮質(zhì)和海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡，表現(xiàn)為凋亡細(xì)胞數(shù)減少、凋亡積分降低，減輕腦細(xì)胞的壞死程度，從而保護(hù)腦組織。
8.β-細(xì)辛醚能抑制大鼠腦皮質(zhì)和海馬神經(jīng)細(xì)胞BAX基因的表達(dá)、能增強(qiáng)BCL-2基因的表達(dá)，減輕腦細(xì)胞凋亡的發(fā)生，對腦細(xì)胞有一定的保護(hù)作用，進(jìn)而保護(hù)腦組織。
具體實(shí)施例方式
以下是本發(fā)明的具體實(shí)施例，但不限于所述實(shí)施例。
實(shí)施例1水性基質(zhì)處方及制法聚乙烯醇-124(PVA-124)1.5g，乙醇20mL，1gβ-細(xì)辛醚，水浴加熱混合均勻。攤涂于培養(yǎng)皿中，放置使凝固成形，即得片狀的含β-細(xì)辛醚基質(zhì)。在特制模具上鋪好無紡布，涂上EUDRAGIT(尤特奇)E100，成為背襯層，將含有β-細(xì)辛醚的片狀基質(zhì)鋪在背襯層上，再蓋上鋁塑膜作保護(hù)層，密封，即得β-細(xì)辛醚水性經(jīng)皮給藥貼劑。
實(shí)施例2水性基質(zhì)處方及制法聚乙烯吡咯烷酮(PVP)1.0g，異丙醇8mL，水浴加熱使溶，將0.0001g β-細(xì)辛醚溶于0.2mL 95％乙醇中，加入到基質(zhì)中混勻，加蒸餾水配成10mL。攤涂于培養(yǎng)皿中，放置使凝固成形，即得片狀的含β-細(xì)辛醚基質(zhì)。在特制模具上鋪好聚乙烯膜，涂上EUDRAGIT(尤特奇)E12.5，成為背襯層，將含有β-細(xì)辛醚的片狀基質(zhì)鋪在背襯層上，再蓋上鋁塑膜作保護(hù)層，密封，即得β-細(xì)辛醚水性經(jīng)皮給藥貼劑。
實(shí)施例3水性基質(zhì)處方及制法甲基纖維素(MC-Na)0.7g，羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)0.5g，阿拉伯膠0.5g、水10mL，油酸0.5mL，氮酮1mL，海藻酸鈉1.0g，加含0.2％苯甲酸的蒸餾水浸泡一定時(shí)間，水浴加熱使溶，將0.2g β-細(xì)辛醚溶于1mL 95％乙醇中，加入到基質(zhì)中混勻，加蒸餾水配成20mL。攤涂于培養(yǎng)皿中，放置使凝固成形，即得片狀的含β-細(xì)辛醚基質(zhì)。在模具上鋪好彈力膠布，作為背襯層，涂上EUDRAGIT(尤特奇)E100，成為背襯層，將含有β-細(xì)辛醚的片狀基質(zhì)鋪在背襯層上，再蓋上鋁塑膜作保護(hù)層，密封，即得β-細(xì)辛醚水性經(jīng)皮給藥貼劑。
實(shí)施例4水性基質(zhì)處方及制法聚乙烯醇-124(PVA-124)0.7g，羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)0.7g，異丙醇5mL，丙二醇5mL，吐溫-80 0.5mL，氮酮1mL，西黃蓍膠1.2g，加含0.3％尼泊金乙酯的蒸餾水浸泡一定時(shí)間，水浴加熱使溶，將0.2g β-細(xì)辛醚溶于1mL 95％乙醇中，加入到基質(zhì)中混勻，加蒸餾水配成20mL。攤涂于培養(yǎng)皿中，放置使凝固成形，即得片狀的含β-細(xì)辛醚基質(zhì)。在模具上鋪好聚丙烯膜，涂上EUDRAGIT(尤特奇)E12.5，成為背襯層，將含有β-細(xì)辛醚的片狀基質(zhì)鋪在背襯層上，再蓋上鋁塑膜作保護(hù)層，密封，即得β-細(xì)辛醚水性經(jīng)皮給藥貼劑。
實(shí)施例5水性基質(zhì)處方及制法聚乙烯醇-124(PVA-124)0.7g，羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)0.7g，乙醇2mL，二甲基亞砜8，吐溫-600.5mL，氮酮1mL，西黃蓍膠1.2g，加含0.1％尼泊金乙酯、0.1％苯甲酸鈉的蒸餾水浸泡一定時(shí)間，水浴加熱使溶，將0.2g β-細(xì)辛醚溶于1mL 95％乙醇中，加入到基質(zhì)中混勻，加蒸餾水配成20mL。攤涂于培養(yǎng)皿中，放置使凝固成形，即得片狀的含β-細(xì)辛醚基質(zhì)。在模具上鋪好聚氯乙烯膜，涂上聚丙烯酸酯壓敏膠，成為背襯層，將含有β-細(xì)辛醚的片狀基質(zhì)鋪在背襯層上，再蓋上鋁塑膜作保護(hù)層，密封，即得β-細(xì)辛醚水性經(jīng)皮給藥貼劑。
實(shí)施例6水性基質(zhì)處方及制法聚乙烯醇-124(PVA-124)0.7g，EUDRAGIT(尤特奇)E12.50.7g，丙二醇5mL，丙三醇5mL，泊洛沙姆0.5mL，氨酮1mL，薄荷醇0.2mL、白芨膠1.2g，加含0.1％尼泊金乙酯、0.1％尼泊金甲酯的蒸餾水浸泡一定時(shí)間，水浴加熱使溶，將0.2g β-細(xì)辛醚溶于1mL 95％乙醇中，加入到基質(zhì)中混勻，加蒸餾水配成20mL。攤涂于培養(yǎng)皿中，放置使凝固成形，即得片狀的含β-細(xì)辛醚基質(zhì)。在模具上鋪好鋁塑膜，涂上聚丙烯酸酯壓敏膠和聚異丁烯類壓敏膠，成為背襯層，將含有β-細(xì)辛醚的片狀基質(zhì)鋪在背襯層上，再蓋上鋁塑膜作保護(hù)層，密封，即得β-細(xì)辛醚水性經(jīng)皮給藥貼劑。
實(shí)施例7油性基質(zhì)基本配方及制法乙基纖維素(EC)10g溶于10mL丙酮中，加入3.3g β-細(xì)辛醚混合均勻，倒入鋪好鋁箔的模具中，均勻涂布，揮干溶媒，切塊封裝即得β-細(xì)辛醚油性經(jīng)皮給藥貼劑。
實(shí)施例8油性基質(zhì)基本配方及制法羧丙基纖維素(HPC)10g溶于10mL二甲基亞砜中，加入β-細(xì)辛醚0.53g，混合均勻，倒入鋪好涂有硅酮層的鋁箔的模具中，均勻涂布，揮干溶媒，切塊封裝即得β-細(xì)辛醚油性經(jīng)皮給藥貼劑。
實(shí)施例9油性基質(zhì)基本配方及制法EUDRAGIT(尤特奇)E10010g，β-細(xì)辛醚2g，高嶺土5g，琥珀酸1g，氮酮1g。將EUDRAGIT E100和琥珀酸、氮酮溶于乙醇、異丙醇混合溶媒中，加入β-細(xì)辛醚使溶解，加入高嶺土混合均勻，倒入鋪好涂有硅酮的鋁箔的模具中，均勻涂布，揮干溶媒，切塊封裝即得β-細(xì)辛醚油性經(jīng)皮給藥貼劑。
實(shí)施例10油性基質(zhì)基本配方及制法EUDRAGIT(尤特奇)E1005g、乙基纖維素(EC)5g、β-細(xì)辛醚2.5g、硅藻土5g、琥珀酸1g、二甲基亞砜1.2g。
將EUDRAGIT E100、乙基纖維素(EC)、琥珀酸、二甲基亞砜溶于乙醇、異丙醇混合溶媒中，加入β-細(xì)辛醚，使溶解，加入硅藻土混合均勻，倒入鋪好涂有聚酯和硅酮的鋁箔的模具中，均勻涂布，揮干溶媒，切塊封裝即得β-細(xì)辛醚油性經(jīng)皮給藥貼劑。
實(shí)施例11油性基質(zhì)基本配方及制法羧丙基纖維素(HPC)4g，乙基纖維素(EC)6g、β-細(xì)辛醚1.5g、琥珀酸1g、薄荷醇1.5g。
將羧丙基纖維素(HPC)、乙基纖維素(EC)、琥珀酸、薄荷醇溶于乙醇、丙酮混合溶媒中，加入β-細(xì)辛醚，使溶解，倒入鋪好鋁箔的模具中，均勻涂布，揮干溶媒，切塊封裝即得β-細(xì)辛醚油性經(jīng)皮給藥貼劑。
實(shí)施例12油性基質(zhì)基本配方及制法EUDRAGIT(尤特奇)E1005g，乙基纖維素(EC)5g、β-細(xì)辛醚2.0g、滑石粉5g、油酸鈉1g、二甲基亞砜1.2g。
將EUDRAGIT E100、乙基纖維素(EC)、油酸鈉溶于乙醇、丙二醇混合溶媒中，加入β-細(xì)辛醚，使溶解，加入滑石粉混合均勻，倒入鋪好鋁箔的模具中，均勻涂布，揮干溶媒，切塊封裝即得β-細(xì)辛醚油性經(jīng)皮給藥貼劑。
實(shí)施例13油性基質(zhì)基本配方及制法羧丙基纖維素(HPC)4g，乙基纖維素(EC)6g、β-細(xì)辛醚1.5g、高嶺土2g、滑石粉3g、磷脂1g、丙三醇2mL。
將羧丙基纖維素(HPC)、乙基纖維素(EC)、磷脂溶于丙三醇和異丙醇的混合溶媒中，加入β-細(xì)辛醚，使溶解，加入滑石粉、高嶺土混合均勻，倒入鋪好鋁箔的模具中，均勻涂布，揮干溶媒，切塊封裝即得β-細(xì)辛醚油性經(jīng)皮給藥貼劑。
實(shí)施例14貯庫型處方及制法卡伯波974P NF 10g，β-細(xì)辛醚2g，薄荷醇0.5g，氮酮1g，丙三醇5mL。將卡伯波974P NF溶于30mL水中，充分溶脹，加入丙三醇，攪拌均勻，得基質(zhì)；將β-細(xì)辛醚、薄荷醇、氮酮混合均勻，加于基質(zhì)中，充分混合，加入預(yù)先制好的藥物貯庫中，貯庫開口的一面用乙烯-醋酸乙烯(EVA)膜熔封，另一面貼在涂有丙烯酸壓敏膠的彈力膠布上，再蓋上防粘紙，密封，即得貯庫型貼劑。
實(shí)施例15多層膜控型貼劑處方及制法β-細(xì)辛醚2g，PVA1788 20g，水性丙烯酸類壓敏膠5g，吐溫-800.5mL，置于適量70％(V/V)乙醇中，加熱回流使溶解，于模具中鋪膜，冷凍干燥，脫膜，用流涎工藝涂布壓敏膠，與無紡布復(fù)合即得成品β-細(xì)辛醚TDD。其中TDD1為PVA膜層(含處方量促透劑)，外鋪含藥壓敏膠層(含處方量促滲劑)；TDD2僅為PVA膜層；TDD3的PVA膜外鋪空白壓敏膠；TDD4僅為含藥壓敏膠層。
實(shí)施例16微孔骨架型β-細(xì)辛醚透皮貼劑處方及制法β-細(xì)辛醚0.5g，溶于2g丙酮中，將細(xì)條狀三醋酸纖維素10g浸漬于含有β-細(xì)辛醚的丙酮溶液中，三醋酸纖維素充分吸收藥液后，撈起三醋酸纖維素條，揮干溶劑，裁切成一定形狀，平鋪于涂有聚異丁烯壓敏膠的鋁箔背襯層中央，再貼上防粘紙，用鋁箔袋封裝，即得。
實(shí)施例17微孔骨架型β-細(xì)辛醚透皮貼劑處方及制法β-細(xì)辛醚1g，溶于5g丙酮中，將細(xì)條狀三醋酸纖維素15g浸漬于含有β-細(xì)辛醚的丙酮溶液中，三醋酸纖維素充分吸收藥液后，撈起三醋酸纖維素條，揮干溶劑，裁切成一定形狀，平鋪于涂有硅橡膠壓敏膠的鋁箔背襯層中央，再貼上防粘紙，用鋁箔袋封裝，即得。
實(shí)施例18微孔骨架型β-細(xì)辛醚透皮貼劑處方及制法β-細(xì)辛醚0.7g，溶于4g丙酮中，將細(xì)條狀三醋酸纖維素103g浸漬于含有β-細(xì)辛醚的丙酮溶液中，三醋酸纖維素充分吸收藥液后，撈起三醋酸纖維素條，揮干溶劑，裁切成一定形狀，平鋪于涂有聚異丁烯壓敏膠和硅橡膠壓敏膠的鋁箔背襯層中央，再貼上防粘紙，用鋁箔袋封裝，即得。
實(shí)施例19微孔骨架型β-細(xì)辛醚透皮貼劑處方及制法β-細(xì)辛醚00.8g，溶于3g丙酮中，將細(xì)條狀三醋酸纖維素11浸漬于含有β-細(xì)辛醚的丙酮溶液中，三醋酸纖維素充分吸收藥液后，撈起三醋酸纖維素條，揮干溶劑，裁切成一定形狀，平鋪于涂有聚異丁烯壓敏膠的鋁箔背襯層中央，再貼上防粘紙，用鋁箔袋封裝，即得。
實(shí)施例20聚合物骨架型β-細(xì)辛醚透皮貼劑處方及制法處方β-細(xì)辛醚1.0g，EUDRAGIT E100 1.6g，單月桂酸甘油酯1.9g，肉豆蔻酸異丙酯0.57g，琥珀酸0.13g。
精密稱取處方量EUDRAGIT E100，單月桂酸甘油酯，肉豆蔻酸異丙酯，加入適量溶媒[丙酮-異丙醇-乙醇(21.0∶2.3∶11.7，w/w)]，超聲溶解，加入處方量琥珀酸，超聲溶解后加入β-細(xì)辛醚，超聲溶解后混勻。采用流涎工藝緩慢傾入一定面積且水平放置的鋁箔背襯層上，自然揮干溶媒，在60℃烘箱中固化10min，冷卻后蓋上防粘紙即得。
實(shí)施例21聚合物骨架型β-細(xì)辛醚透皮貼劑處方及制法處方β-細(xì)辛醚2.0g，EUDRAGIT E1006.5g，單月桂酸甘油酯20.45g，肉豆蔻酸異丙酯1.5g，琥珀酸1.0g，油酸0.5g。
精密稱取處方量EUDRAGIT E100，單月桂酸甘油酯，肉豆蔻酸異丙酯，加入適量溶媒[丙酮-異丙醇-乙醇(21.0∶2.3∶11.7，w/w)]，超聲溶解，加入處方量琥珀酸，超聲溶解后加入β-細(xì)辛醚，及促滲劑油酸0.6g(或者不加油酸)，超聲溶解后混勻。采用流涎工藝緩慢傾入一定面積且水平放置的涂有硅酮的鋁箔背襯層上，自然揮干溶媒，在60℃烘箱中固化10min，冷卻后蓋上防粘紙即得。
實(shí)施例22聚合物骨架型β-細(xì)辛醚透皮貼劑處方及制法處方β-細(xì)辛醚1..5g，EUDRAGIT E1005g，油酸0.6g。
精密稱取處方量EUDRAGIT E100，加入適量溶媒[丙酮-異丙醇-乙醇(21.0∶2.3∶11.7，w/w)]，超聲溶解，加入β-細(xì)辛醚，及促滲劑油酸混勻后，采用流涎工藝緩慢傾入一定面積且水平放置的鋁箔背襯層上，自然揮干溶媒，在60℃烘箱中固化10min，冷卻后蓋上防粘紙即得。
權(quán)利要求
1.一種β-細(xì)辛醚透皮貼劑，由包括貯庫層、背襯層、黏合劑層及保護(hù)層組成，其特征是貯庫層含有0.1％～40％(質(zhì)量百分比)的β-細(xì)辛醚及藥學(xué)上可以接受的基質(zhì)。
2.權(quán)利要求1所述的β-細(xì)辛醚透皮貼劑，其特征是貯庫層是黏膠分散型。
3.權(quán)利要求1或2所述的β-細(xì)辛醚透皮貼劑，其特征是貯庫層中β-細(xì)辛醚含量是5～25％(質(zhì)量百分比)。
4.權(quán)利要求1或2所述的β-細(xì)辛醚透皮貼劑，其特征是貯庫層中基質(zhì)是甲基纖維素(MC-Na)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠、EUDRAGIT(尤特奇)E12.5中的一種或兩種以上的混合物。
5.權(quán)利要求1或2所述的β-細(xì)辛醚透皮貼劑，其特征是貯庫層中基質(zhì)是乙基纖維素(EC)、羧丙基纖維素(HPC)、EUDRAGIT(尤特奇)E100中的一種或兩種以上的混合物。
6.權(quán)利要求1或2所述的β-細(xì)辛醚透皮貼劑，其特征是貯庫層含有防腐劑，防腐劑是苯甲酸、苯甲酸鈉、尼泊金類其中一種或兩種以上混合物，用量為0.01％～0.3％。
7.權(quán)利要求1或2所述的β-細(xì)辛醚透皮貼劑，其特征是貯庫層含有透皮吸收促進(jìn)劑，透皮吸收促進(jìn)劑是氮酮、薄荷醇、吐溫類、二甲基亞砜、琥珀酸其中一種或兩種以上混合物，用量為0.015％～5％。
8.權(quán)利要求1或2所述的β-細(xì)辛醚透皮貼劑，其中黏合劑是聚異丁烯類壓敏膠、丙烯酸類壓敏膠、硅橡膠壓敏膠、EUDRAGIT(尤特奇)E12.5、EUDRAGIT(尤特奇)E100其中一種或兩種以上混合物。
9.權(quán)利要求1或2所述的β-細(xì)辛醚透皮貼劑，其中黏合劑層含有增塑劑，增塑劑是硅藻土、高嶺土、滑石粉、氧化鋅其中一種或兩種以上混合物。
10.權(quán)利要求1或2所述的β-細(xì)辛醚透皮貼劑，其中背襯層是無紡布、彈力膠布、聚乙烯膜、聚丙烯膜、聚氯乙烯膜、鋁塑膜、鋁箔、涂有硅酮層的鋁箔、涂有硅酮的鋁箔、涂有聚酯和硅酮的鋁箔其中一種。
全文摘要
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，尤其涉及含有β－細(xì)辛醚的透皮貼劑。本發(fā)明β－細(xì)辛醚的透皮貼劑由包括貯庫層、背襯層、黏合劑層及保護(hù)層組成，其中貯庫層組成為0.1％～40％(質(zhì)量百分比)的β－細(xì)辛醚及藥學(xué)上可以接受的基質(zhì)。本發(fā)明β－細(xì)辛醚的透皮貼劑具有抗癲癇作用，減少癲癇發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間，并能保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞，減輕癲癇發(fā)作對患者的腦損傷作用。本發(fā)明可以在規(guī)定時(shí)間內(nèi)持續(xù)穩(wěn)定釋放藥物，具有療效明確、質(zhì)量穩(wěn)定、安全性好、使用方便、副作用小的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號A61P9/10GK1720908SQ200510035080
公開日2006年1月18日 申請日期2005年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月13日
發(fā)明者方永奇, 林雙峰, 魏剛, 李翎, 吳啟端 申請人:廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院