專(zhuān)利名稱(chēng):一種新的紫杉醇注射制劑的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及的紫杉醇的注射劑,其特點(diǎn)是加入特別的附加劑,最大程度地增加紫杉醇的溶解度,并最大程度地降低紫杉醇制劑的毒副作用。
●技術(shù)背景紫杉醇(paclitaxel,商品名taxol)是Wani等最早從短葉紅豆杉(Taxusbravifolia Nutt.)的樹(shù)皮中提取的一種二萜類(lèi)化合物,具有穩(wěn)定微管并促進(jìn)其聚合和組裝的獨(dú)特作用,成為對(duì)實(shí)體瘤和白血病單用或聯(lián)合用藥時(shí)顯示良好前景的新抗癌藥。經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn),其用途為治療晚期卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和卡波濟(jì)氏肉瘤等。紫杉醇早在公元前56年就已被發(fā)現(xiàn),1958到1980期間,美國(guó)科學(xué)家對(duì)其進(jìn)行了全方位的研究,最終確定紫杉醇具有抗癌奇效。近幾年來(lái)國(guó)外醫(yī)學(xué)界不斷發(fā)現(xiàn)紫杉醇有不少令人感興趣的新用途。如據(jù)《歐洲醫(yī)生》報(bào)導(dǎo)紫杉醇可用于治療若干種慢性炎癥性疾病,其中包括繼發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及外用治療牛皮癬和特應(yīng)性濕疹等等。以上這些新發(fā)現(xiàn)必將使紫杉醇的發(fā)展更加受到重視。由于紫杉醇不溶于水,現(xiàn)行的注射制劑采用聚氧乙基蓖麻油和無(wú)水乙醇(50∶50)作為助溶載體,前者易導(dǎo)致組織胺釋放,引起嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)。
本發(fā)明通過(guò)選擇特別的附加劑,最大限度地降低紫杉醇自己的毒副作用,因此該紫杉醇注射劑具有高抗癌治性和底毒性的特點(diǎn)。
●發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是通過(guò)增強(qiáng)紫杉醇的溶解性,提高紫杉醇的抗癌治性,降低油溶劑引起的過(guò)敏反應(yīng)。
本發(fā)明通過(guò)改良紫杉醇注射劑的處方,增加紫杉醇溶解度,增強(qiáng)紫杉醇穩(wěn)定性。
●實(shí)施例紫杉醇注射劑的制備處方紫杉醇 200.0g聚山梨酯20 1000g卵磷脂 1000g甘氨酸 600g醋酸二甲亞砜 適量乙醇 適量共制成 1000瓶(1)、制備助溶溶劑,聚山梨酯20 1000g;卵磷脂1000g;甘氨酸600g;利多卡因35g;醋酸二甲基亞砜適量;乙醇適量。
(2)、稱(chēng)取200g紫杉醇,溶解在適量的乙醇中,然后將該溶液與少量醋酸二甲亞楓等混合超聲10-15分鐘。將此溶液與聚山梨酯20 1000g、卵磷脂1000g、甘氨酸600g、利多卡因35g,混合后超聲20分鐘,急速升溫到35℃,再超聲5分鐘,恒溫保持2-3小時(shí)。
(3)然后由35℃按每分鐘降溫0.2-10℃,快速降溫到-4℃,穩(wěn)定2-8小時(shí)。
(4)恢復(fù)到室溫,再加適量的乙醇溶液,調(diào)節(jié)到適當(dāng)含量。共制成1000瓶。
穩(wěn)定性的考察在干燥器下部放入飽和氯化鈉溶液,分別放3批(批號(hào)041010、041011、041012)紫杉醇注射劑樣品,加蓋密封,干燥器放于40±1℃恒溫培養(yǎng)箱中連續(xù)放置90天,每隔30天取樣一次,測(cè)定。
表恒溫恒濕加速試驗(yàn)結(jié)果(溫度40±1℃,濕度75%)
權(quán)利要求
1.一種新的紫杉醇注射液的制備工藝,所述的紫杉醇含量為10~500mg。這種紫杉醇注射劑,其特點(diǎn)是紫杉醇具有良好的溶解性。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的紫杉醇注射劑,其特征在于是采用脂質(zhì)體、藥質(zhì)體、環(huán)糊精包含等技術(shù)的紫杉醇形式,是加入特別注射液附加助溶劑,并采用特殊的助溶方法,如超聲增溶方法等,增加紫杉醇的溶解度。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的助溶附加劑,包括增溶劑、濕潤(rùn)劑或乳化劑,緩沖劑,助懸劑,穩(wěn)定劑,抗氧劑,抑菌劑,局麻劑,等滲調(diào)節(jié)劑,填充劑,保護(hù)劑等,其中增溶劑、濕潤(rùn)劑或乳化劑選自聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨脂20、乙醇、二甲基亞楓、卵磷脂、脫氧膽酸鈉等中的一種或它們的混合物;緩沖劑選自醋酸、枸櫞酸等中的一種或它們的混合物;助懸劑選自明膠、果膠等中的一種或它們的混合物;穩(wěn)定劑選自肌酐、甘氨酸等中的一種或它們的混合物;抗氧劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等中的一種或它們的混合物;抑菌劑選自苯甲酸、羥笨丁脂等中的一種或它們的混合物;局麻劑選自鹽酸普魯卡因、利多卡因等中的一種或它們的混合物;等滲調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖等中的一種或它們的混合物;填充劑選自乳糖、甘露醇等中的一種或它們的混合物;保護(hù)劑選自乳糖、蔗糖等中的一種或它們的混合物。所述的注射劑附加劑可以是權(quán)利要求3中所述的任意一種或幾種的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的助溶方法,可以是采用超聲波振蕩、急速加熱或降溫等方法,其中超聲加溫或者降溫,可以是單獨(dú)進(jìn)行的,也可以是和兩者或三者同時(shí)進(jìn)行的。其中超聲時(shí)間可以是10-180分鐘,溫度變化可以是每分鐘0.2℃~20℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備工藝方法,工藝可以是按照如下方式進(jìn)行的(1)、制備助溶溶劑,聚山梨酯20 1000g;卵磷脂1000g;甘氨酸600g;利多卡因35g;醋酸二甲基亞砜適量;乙醇適量。(2)、稱(chēng)取200g紫杉醇,溶解在適量的乙醇中,然后將該溶液與少量醋酸二甲亞楓等混合超聲10-15分鐘。將此溶液與聚山梨酯20 1000g、卵磷脂1000g、甘氨酸600g、利多卡因35g,混合后超聲20分鐘,急速升溫到35℃,再超聲5分鐘,恒溫保持2-3小時(shí)。(3)然后由35℃按每分鐘降溫0.2-10℃,快速降溫到-4℃,穩(wěn)定2-8小時(shí)。(4)恢復(fù)到室溫,再加適量的乙醇溶液,調(diào)節(jié)到適當(dāng)含量。
全文摘要
本發(fā)明涉及的紫杉醇的注射劑,其特點(diǎn)是采用特別的助溶劑,增加了紫杉醇的溶解度,并最大程度地降低紫杉醇制劑的毒副作用。本發(fā)明的目的是通過(guò)增強(qiáng)紫杉醇的溶解性,提高了紫杉醇的生物利用度,并進(jìn)而增強(qiáng)了患者的耐受性,降低了制劑的毒性作用。
文檔編號(hào)A61K9/08GK1883466SQ200510035338
公開(kāi)日2006年12月27日 申請(qǐng)日期2005年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月22日
發(fā)明者孫明杰 申請(qǐng)人:廣州威爾曼新藥開(kāi)發(fā)中心有限公司, 孫明杰