專利名稱：一種用于治療口腔潰瘍的甘草鋅膜及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療口腔潰瘍的甘草鋅膜及其制備方法。
背景技術(shù)：
復(fù)發(fā)性口腔潰瘍是最常見(jiàn)的口腔粘膜病，其患病率高達(dá)20％左右。其發(fā)病因素很多，至今仍不明確，可能與遺傳、免疫失調(diào)、病毒或細(xì)菌感染、胃腸道疾病、營(yíng)養(yǎng)缺乏以及精神緊張等因素有關(guān)?？谇粷兊闹饕委煷胧┌ň植恐委熀腿碇委?，由于局部治療具有副作用小、應(yīng)用方便的特點(diǎn)，因此常用于口腔潰瘍的治療。
用于口腔潰瘍的局部治療劑型有軟膏劑、糊劑、凝膠劑、含漱劑、散劑、超聲霧化劑、噴霧劑、粘附片、膜劑等。不同劑型藥物治療口腔潰瘍有不同的特點(diǎn)。軟膏劑、糊劑、凝膠劑等易于涂布，但較油膩，口感不好；含漱劑能作用到口腔各部位，尤其適用于潰瘍數(shù)目多、面積大的口腔潰瘍，但作用時(shí)間短；散劑多為各藥物成分的簡(jiǎn)單混合，易于彌散；超聲霧化劑在醫(yī)院使用，需要專門的霧化設(shè)備，使用不方便，但可根據(jù)病情做到個(gè)體化給藥；噴霧劑使用方便，但載藥量小，作用時(shí)間短；粘附片和膜劑多選用生物粘附材料作載體，能使藥物定位于潰瘍部位，作用時(shí)間較長(zhǎng)，效果較好；粘附片載藥量大，易于制備，但較硬；膜劑較薄，柔軟性好，且可根據(jù)潰瘍面大小剪取合適大小使用。
國(guó)內(nèi)已生產(chǎn)用于治療口腔粘膜潰瘍的藥膜大多是單層膜，如西安康華制藥廠的復(fù)方氯己定地塞米松膜，北京紫竹藥業(yè)有限公司的溶菌酶口腔藥膜和蜂膠口腔膜，河南方園藥業(yè)有限公司的谷固醇達(dá)克羅寧膜，這些單層的藥膜在口腔中幾分鐘就完全融化，藥物的作用時(shí)間短。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)使用單層膜藥物的作用時(shí)間短的缺陷，從而提供一種藥物在口腔內(nèi)持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的用于治療口腔潰瘍的甘草鋅膜。
本發(fā)明的目的是通過(guò)如下的技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明提供的用于治療口腔潰瘍的甘草鋅膜，包括一含藥的粘附層，和一常溫下不溶于水的保護(hù)層；所述的含藥的粘附層占整個(gè)制劑重量的70～90wt％，包括甘草鋅，與一由羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)和增塑劑組成的基質(zhì)；所述的甘草鋅占粘附層重量的20～50wt％；所述的增塑劑為選自甘油、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、吐溫-80中至少一種，占粘附層重量的20～40wt％；所述的羧甲基纖維素鈉和聚乙烯醇占粘附層重量的20～60wt％，其二者的重量比為0～6∶1；羧甲基纖維素鈉的含量越高，粘附力越強(qiáng)，但也更易于溶蝕，口腔滯留時(shí)間短，所以優(yōu)選羧甲基纖維素鈉和聚乙烯醇的的重量比為1～3∶1；所述的羧甲基纖維素鈉可選用低粘度(2％水溶液粘度＜300mPa.s)、中粘度(2％水溶液粘度300～800mPa.s)、高粘度(2％水溶液粘度800～1200mPa.s)和特高粘度(2％水溶液，粘度＞1200mPa.s)四個(gè)級(jí)別，優(yōu)選中粘度和高粘度的羧甲基纖維素鈉；所述的聚乙烯醇為醇解度≥50％的產(chǎn)品，優(yōu)選醇解度≥88％的產(chǎn)品；含藥的粘附層中的基質(zhì)比例越大，藥膜溶蝕得越慢，作用時(shí)間越長(zhǎng)，效果越好，但為了盡可能加大藥膜的載藥量，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉和聚乙烯醇的總量、甘草鋅與增塑劑分別占粘附層重量的20％～35％、30％～40％和30％～40％；該含藥的粘附層中還包括其它可改善口感，止痛，殺菌，抗炎和免疫調(diào)節(jié)等有利于口腔潰瘍愈合的藥物。例如為了使本發(fā)明的藥膜口感更加清爽可口，藥膜中還可以加入矯味劑；為了使本發(fā)明有止痛的作用，藥膜中還可以加入表面麻醉劑。為了使本發(fā)明具有殺菌作用，藥膜中還可以加入抗微生物藥物。為了增強(qiáng)本發(fā)明的抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用，藥膜中還可以加入免疫調(diào)節(jié)劑。
所述的常溫下不溶于水的保護(hù)層占整個(gè)制劑重量的10～30wt％，其為醇解度≥88％的聚乙烯醇和增塑劑組成；所述的聚乙烯醇占保護(hù)層重量的60～80wt％；所述的增塑劑為選自甘油、丙二醇、聚乙二醇、吐溫-80中至少一種，占保護(hù)層重量的20～40wt％。
本發(fā)明提供一種上述用于治療口腔潰瘍的甘草鋅膜的制備方法，包括如下的步驟1)制備含藥的粘附層按上述制劑的配方稱取1重量份的羧甲基纖維素鈉和增塑劑，加入5～10重量份的蒸餾水，混合均勻，靜置使其溶脹，再攪勻，得到膠漿A；按上述制劑的配方稱取1重量份的聚乙烯醇，加入20～50重量份的蒸餾水，水浴溶解，得到溶液B；趁熱將溶液B倒入膠漿A中，攪勻，加入上述制劑配方量的、過(guò)180目篩的甘草鋅，攪勻，再水浴或超聲除氣泡；將含藥膠漿傾于潔凈的水平玻璃板上，手工制膜，自然干燥或置60℃左右干燥箱內(nèi)干燥，即得含藥的粘附層；2)制備保護(hù)層按上述制劑的配方稱取1重量份的聚乙烯醇和增塑劑，加入10～40重量份的蒸餾水，水浴溶解，趁熱鋪于步驟1)制得的含藥粘附層上，自然干燥或置60℃左右干燥箱內(nèi)干燥，脫膜，紫外線照射30min，即得本發(fā)明的用于治療口腔潰瘍的甘草鋅膜。
所述的聚乙烯醇用70～95wt％乙醇浸泡過(guò)夜，過(guò)濾，并以少許乙醇溶液洗滌，然后重復(fù)進(jìn)行“浸泡—過(guò)濾—洗滌”以除去聚乙烯醇中的雜質(zhì)。
本發(fā)明的用于治療口腔潰瘍的甘草鋅膜可以根據(jù)需要裁切成方形、圓形、橢圓形或其它形狀。
本發(fā)明提供的用于治療口腔潰瘍的甘草鋅膜上負(fù)載的藥物——甘草鋅的主要成分是甘草酸與鋅的結(jié)合物，因而其具有甘草酸和鋅的雙重藥理作用。甘草是中藥中的“國(guó)老”，幾千年來(lái)，祖國(guó)醫(yī)學(xué)應(yīng)用廣泛，認(rèn)為其具有補(bǔ)脾益氣、清熱解毒、潤(rùn)肺止咳、緩急止痛、調(diào)和諸藥之功，含甘草的各種中藥散劑、湯劑廣泛地應(yīng)用于口腔潰瘍的治療。近年來(lái)，對(duì)其主要有效成分甘草酸的研究表明，甘草酸具有抗病毒、抗?jié)?、解毒、抗炎及腎上腺皮質(zhì)激素樣作用等。而鋅是人體必需的微量元素，參與許多種酶的組成。鋅對(duì)于維持機(jī)體的生理功能起到很重要的作用。鋅能維持上皮細(xì)胞的正常生理功能，維持上皮細(xì)胞的正常修復(fù)，對(duì)成纖維細(xì)胞的增生，上皮形成，膠原合成都很重要。鋅還可以使T細(xì)胞增多，活性增強(qiáng)，對(duì)人體的免疫起到調(diào)節(jié)作用。鋅還有維持人體各種屏障的正常功能，具有抗感染的作用。人體缺鋅時(shí)，細(xì)胞膜的穩(wěn)定性減弱，可直接或間接地影響口腔粘膜上皮的更新和修復(fù)，使創(chuàng)傷組織愈合遲緩，從而導(dǎo)致口腔潰瘍的發(fā)病或復(fù)發(fā)。
本發(fā)明提供的用于治療口腔潰瘍的甘草鋅膜使用雙層膜制劑，其優(yōu)點(diǎn)在于1、含藥的粘附層能牢固粘附于口腔潰瘍面，與潰瘍面保持較長(zhǎng)時(shí)間接觸，這樣就保證了給藥定位、準(zhǔn)確集中、持久，而且其具有緩慢溶蝕，逐漸將藥物釋放出來(lái)的作用，使得藥效更為持久。因?yàn)楸緞┬涂奢^長(zhǎng)時(shí)間粘貼在創(chuàng)面，使局部有較高、較長(zhǎng)時(shí)間的濃度而獲得較好的療效，所以可使用較口服為低的劑量，從而可以減輕全身副作用。
2、常溫下不溶于水的保護(hù)層可以減少藥物向口腔粘膜對(duì)側(cè)的溶解，延長(zhǎng)了藥膜的口腔滯留時(shí)間，保證了藥劑不會(huì)無(wú)效地釋放，以及可以減少在口腔中的不適感。
3、該藥膜使用的成膜基質(zhì)在常溫或加熱條件下均能溶于水或遇水溶脹，因此制備過(guò)程不必使用有機(jī)溶劑，避免了使用有機(jī)溶劑帶來(lái)的不安全、空氣污染、回收困難，以及殘留溶劑對(duì)人體的潛在毒性。
4、該發(fā)明所用原料價(jià)廉易得，制造工藝簡(jiǎn)單，不需復(fù)雜的機(jī)器設(shè)備，容易制造推廣。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1、甘草鋅膜的制備配方含藥的粘附層甘草鋅20g，PVA124(醇解度＞88％)30g，CMC-Na(特高粘度)30g，甘油10g，吐溫-80 10g；保護(hù)層PVA124(醇解度＞88％)9.6g，甘油2.4g。
制備含藥的粘附層按上述制劑的配方稱取30gCMC-Na和10g甘油，10g吐溫-80，加入250ml蒸餾水，混合均勻，靜置使其溶脹，再攪勻，得到膠漿A；將PVA124用70wt％乙醇浸泡過(guò)夜，過(guò)濾，并以少許70wt％乙醇溶液洗滌，然后重復(fù)進(jìn)行“浸泡—過(guò)濾—洗滌”以除去PVA中的雜質(zhì)，稱取30g經(jīng)純化的PVA124，加入600ml的蒸餾水，水浴溶解，得到溶液B；趁熱將溶液B倒入膠漿A中，攪勻，加入20g過(guò)180目篩的甘草鋅，攪勻，再水浴或超聲震蕩除氣泡；將含藥膠漿傾于潔凈的水平玻璃板上，手工制膜，玻璃板面積3400cm2，自然干燥或置60℃左右干燥箱內(nèi)干燥，即得含藥的粘附層；制備保護(hù)層稱取9.6g經(jīng)純化的PVA124和2.4g甘油，加入480ml蒸餾水，水浴溶解，趁熱鋪于上述含藥粘附層上，自然干燥或置60℃左右干燥箱內(nèi)干燥，脫膜，紫外線照射30min，即得本發(fā)明的用于治療口腔潰瘍的甘草鋅膜。
實(shí)施例2、甘草鋅膜的制備配方含藥的粘附層甘草鋅30g，PVA124(醇解度＞88％)10g，CMC-Na(中粘度)30g，甘油30g；保護(hù)層PVA124(醇解度＞88％)10.8g，甘油7.2g。
制備含藥的粘附層按上述制劑的配方稱取30gCMC-Na和30g甘油，加入300ml蒸餾水，混合均勻，靜置使其溶脹，再攪勻，得到膠漿A；將PVA124用75wt％乙醇浸泡過(guò)夜，過(guò)濾，并以少許75wt％乙醇溶液洗滌，然后重復(fù)進(jìn)行“浸泡—過(guò)濾—洗滌”以除去PVA中的雜質(zhì)，稱取10g經(jīng)純化的PVA124，加入500ml的蒸餾水，水浴溶解，得到溶液B；趁熱將溶液B倒入膠漿A中，攪勻，加入30g過(guò)180目篩的甘草鋅，攪勻，再水浴或超聲震蕩除氣泡；將含藥膠漿傾于潔凈的水平玻璃板上，手工制膜，玻璃板面積3400cm2，自然干燥或置60℃左右干燥箱內(nèi)干燥，即得含藥的粘附層；制備保護(hù)層稱取10.8g經(jīng)純化的PVA124和7.2g甘油，加入500ml蒸餾水，水浴溶解，趁熱鋪于上述含藥粘附層上，自然干燥或置60℃左右干燥箱內(nèi)干燥，脫膜，紫外線照射30min，即得本發(fā)明的用于治療口腔潰瘍的甘草鋅膜。
實(shí)施例3、甘草鋅膜的制備配方含藥的粘附層甘草鋅30g，PVA17-88(醇解度88％)10g，CMC-Na(低粘度)20g，丙二醇40g；保護(hù)層PVA17-99(醇解度99％)21g，吐溫-80 9g。
制備含藥的粘附層按上述制劑的配方稱取20gCMC-Na和40g丙二醇，加入450ml蒸餾水，混合均勻，靜置使其溶脹，再攪勻，得到膠漿A；將PVA17-88和PVA17-99分別用80wt％乙醇浸泡過(guò)夜，過(guò)濾，并以少許80wt％乙醇溶液洗滌，然后重復(fù)進(jìn)行“浸泡—過(guò)濾—洗滌”以除去PVA中的雜質(zhì)，稱取10g經(jīng)純化的PVA17-88，加入400ml的蒸餾水，水浴溶解，得到溶液B；趁熱將溶液B倒入膠漿A中，攪勻，加入30g過(guò)180目篩的甘草鋅，攪勻，再水浴或超聲震蕩除氣泡；將含藥膠漿傾于潔凈的水平玻璃板上，手工制膜，玻璃板面積3400cm2，自然干燥或置60℃左右干燥箱內(nèi)干燥，即得含藥的粘附層；制備保護(hù)層稱取21g經(jīng)純化的PVA124和9g吐溫-80，加入500ml蒸餾水，水浴溶解，趁熱鋪于上述含藥粘附層上，自然干燥或置60℃左右干燥箱內(nèi)干燥，脫膜，紫外線照射30min，即得本發(fā)明的用于治療口腔潰瘍的甘草鋅膜。
實(shí)施例4、甘草鋅膜的制備配方含藥的粘附層甘草鋅50g，PVA17-99(醇解度99％)10g，CMC-Na(高粘度)15g，丙二醇25g；保護(hù)層PVA17-99(醇解度99％)26g，丙二醇9g。
制備含藥的粘附層按上述制劑的配方稱取15gCMC-Na和25g丙二醇，加入400ml蒸餾水，混合均勻，靜置使其溶脹，再攪勻，得到膠漿A；將PVA17-99用85wt％乙醇浸泡過(guò)夜，過(guò)濾，并以少許85wt％乙醇溶液洗滌，然后重復(fù)進(jìn)行“浸泡—過(guò)濾—洗滌”以除去PVA中的雜質(zhì)，稱取10g經(jīng)純化的PVA17-99，加入500ml的蒸餾水，水浴溶解，得到溶液B；趁熱將溶液B倒入膠漿A中，攪勻，加入50g過(guò)180目篩的甘草鋅，攪勻，再水浴或超聲震蕩除氣泡；將含藥膠漿傾于潔凈的水平玻璃板上，手工制膜，玻璃板面積3400cm2，自然干燥或置60℃左右干燥箱內(nèi)干燥，即得含藥的粘附層；制備保護(hù)層稱取26g經(jīng)純化的PVA17-99和9g丙二醇，加入500ml蒸餾水，水浴溶解，趁熱鋪于上述含藥粘附層上，自然干燥或置60℃左右干燥箱內(nèi)干燥，脫膜，紫外線照射30min，即得本發(fā)明的用于治療口腔潰瘍的甘草鋅膜。
實(shí)施例5、甘草鋅膜的制備配方含藥的粘附層甘草鋅30g，PVA17-88(醇解度88％)40g，甘油20g，吐溫-80 10g；保護(hù)層PVA17-99(醇解度99％)28g，甘油12g。
制備含藥的粘附層將PVA17-88和PVA17-99分別用90wt％乙醇浸泡過(guò)夜，過(guò)濾，并以少許90wt％乙醇溶液洗滌，然后重復(fù)進(jìn)行“浸泡—過(guò)濾—洗滌”以除去PVA中的雜質(zhì)，稱取40g經(jīng)純化的PVA17-88、20g甘油和10g吐溫-80，加入800ml的蒸餾水，水浴溶解，得到溶液A；加入30g過(guò)180目篩的甘草鋅，攪勻，再水浴或超聲震蕩除氣泡；將含藥膠漿傾于潔凈的水平玻璃板上，手工制膜，玻璃板面積3400cm2，自然干燥或置60℃左右干燥箱內(nèi)干燥，即得含藥的粘附層；制備保護(hù)層稱取28g經(jīng)純化的PVA17-99和12g甘油，加入400ml蒸餾水，水浴溶解，趁熱鋪于上述含藥粘附層上，自然干燥或置60℃左右干燥箱內(nèi)干燥，脫膜，紫外線照射30min，即得本發(fā)明的用于治療口腔潰瘍的甘草鋅膜。
實(shí)施例6、甘草鋅膜的制備配方含藥的粘附層甘草鋅37g，PVA124(醇解度＞88％)4g，CMC-Na(高粘度)24g，甘油20g，PEG40015g；保護(hù)層PVA124(醇解度＞88％)20g，甘油5g。
制備含藥的粘附層按上述制劑的配方稱取24gCMC-Na、20g甘油和15g PEG400，加入500ml蒸餾水，混合均勻，靜置使其溶脹，再攪勻，得到膠漿A；將PVA124用95wt％乙醇浸泡過(guò)夜，過(guò)濾，并以少許95wt％乙醇溶液洗滌，然后重復(fù)進(jìn)行“浸泡—過(guò)濾—洗滌”以除去PVA中的雜質(zhì)，稱取4g經(jīng)純化的PVA124，加入180ml的蒸餾水，水浴溶解，得到溶液B；趁熱將溶液B倒入膠漿A中，攪勻，加入37g過(guò)180目篩的甘草鋅，攪勻，再水浴或超聲震蕩除氣泡；將含藥膠漿傾于潔凈的水平玻璃板上，手工制膜，玻璃板面積3400cm2，自然干燥或置60℃左右干燥箱內(nèi)干燥，即得含藥的粘附層；制備保護(hù)層稱取20g經(jīng)純化的PVA124和5g甘油，加入500ml蒸餾水，水浴溶解，趁熱鋪于上述含藥粘附層上，自然干燥或置60℃左右干燥箱內(nèi)干燥，脫膜，紫外線照射30min，即得本發(fā)明的用于治療口腔潰瘍的甘草鋅膜。
試驗(yàn)例1、甘草鋅膜的促口腔粘膜愈合實(shí)驗(yàn)取金黃地鼠40只，雌雄各半，體重100-140克，乙醚麻醉后用小手術(shù)剪將金黃地鼠兩頰分別剪出直徑0.5cm圓形潰瘍，深度為肉眼達(dá)到粘膜下肌層。第二日創(chuàng)面黃白色偽膜覆蓋，形成潰瘍面，周圍粘膜充血水腫，即得到實(shí)驗(yàn)性口腔潰瘍動(dòng)物模型。將金黃地鼠隨機(jī)分成4組甘草鋅膜低劑量組(每cm2藥膜含甘草鋅10.7mg)、甘草鋅膜高劑量組(每cm2藥膜含甘草鋅21.3mg)、空白膜組(不含藥物空白膜)和市售藥膜組(復(fù)方氯己定地塞米松膜，西安康華制藥廠，批號(hào)040606)，每組10只，雌雄各半。從第二日開(kāi)始，每日2次，乙醚麻醉后給藥，用0.5×0.5cm2藥膜，連續(xù)給藥4天。每日給藥前及末次給藥后次日用透明玻璃紙描記潰瘍面，用Image-pro Plus圖像分析軟件測(cè)量其面積大小，數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。
表1治療前后潰瘍面積變化情況(x±s，n＝20，mm2)

以上各組給藥前的潰瘍面積均無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析分別比較甘草鋅膜低劑量組、高劑量組、市售藥膜組與空白膜組潰瘍面積愈合情況。結(jié)果表明，低劑量組潰瘍面積縮小效果優(yōu)于空白膜組，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，說(shuō)明甘草鋅低劑量膜能明顯促進(jìn)潰瘍愈合，對(duì)金黃地鼠實(shí)驗(yàn)性口腔潰瘍有明顯的治療作用；高劑量膜與空白膜比較，雖然潰瘍面積縮小效果優(yōu)于空白膜組，但差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，療效不如低劑量膜，其原因可能是含藥量加大后，藥膜的口腔粘附性低于后者，局部作用時(shí)間短所致；市售藥膜與空白膜比較，在促進(jìn)愈合方面，差別有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，但其潰瘍面積平均縮小效果反而不如空白膜組，說(shuō)明市售藥膜對(duì)金黃地鼠實(shí)驗(yàn)性口腔潰瘍沒(méi)有治療作用，其原因可能是其中含有激素地塞米松，會(huì)延緩創(chuàng)面的愈合。另外，該藥膜也不能長(zhǎng)期應(yīng)用，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，用藥數(shù)天后，創(chuàng)面出現(xiàn)真菌感染，為其中的廣譜抗菌藥洗必泰所致菌群失調(diào)，引起了念珠菌感染。
試驗(yàn)例2、甘草鋅膜的口腔粘膜刺激性實(shí)驗(yàn)1、一次性給藥對(duì)金黃地鼠正?？谇徽衬さ拇碳ば越瘘S地鼠6只，雄性，體重100-140克，隨機(jī)分成2組甘草鋅膜(10.7mg/cm2)組和空白膜組，每組3只。乙醚麻醉后，翻轉(zhuǎn)左右側(cè)頰囊，將0.5×0.5cm2膜貼至兩側(cè)頰粘膜最低處。給藥后24h，肉眼觀察口腔粘膜有無(wú)充血、水腫等刺激癥狀。取與供試品接觸部位頰粘膜經(jīng)10％福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，切片，厚度5μm，HE染色，光鏡下觀察粘膜組織是否有血管擴(kuò)張、充血、出血及炎細(xì)胞浸潤(rùn)等病理改變。
2、多次給藥對(duì)金黃地鼠正?？谇徽衬さ拇碳ば越瘘S地鼠15只，雄性，體重100-140克，隨機(jī)分成3組甘草鋅膜組(10.7mg/cm2)、空白膜組和正常對(duì)照組，每組5只。前2組均在乙醚麻醉后給藥，將0.5×0.5cm2膜貼至兩側(cè)頰粘膜最低處，每日給藥2次，連續(xù)10d，正常對(duì)照組不作任何處理。每日給藥前，觀察口腔粘膜有無(wú)充血、水腫等刺激癥狀。末次給藥后24h，肉眼觀察動(dòng)物有無(wú)全身不良反應(yīng)，口腔粘膜有無(wú)局部刺激癥狀，并取與供試品接觸部位頰粘膜作組織切片檢查。
結(jié)果實(shí)驗(yàn)期間，試驗(yàn)動(dòng)物均未出現(xiàn)局部及全身的不良刺激反應(yīng)。肉眼觀察各組均未見(jiàn)粘膜充血、水腫等現(xiàn)象。病理組織學(xué)檢查顯示，正常組動(dòng)物口腔粘膜完整，由鱗狀上皮覆蓋，組織結(jié)構(gòu)清晰完好，口腔粘膜組織及粘膜下組織無(wú)出血及炎細(xì)胞浸潤(rùn)。1次用甘草鋅膜組、10d用甘草鋅膜組、1次用空白膜組、10d用空白膜組與正常對(duì)照組相比，組織病理學(xué)改變無(wú)明顯差異。說(shuō)明所研制的甘草鋅膜對(duì)口腔粘膜無(wú)刺激性，粘膜用藥安全。
權(quán)利要求
1.一種用于治療口腔潰瘍的甘草鋅膜，包括一含藥的粘附層，和一常溫下不溶于水的保護(hù)層；所述的含藥的粘附層占整個(gè)制劑重量的70～90wt％，包括甘草鋅，與一由羧甲基纖維素鈉、醇解度≥50％的聚乙烯醇和增塑劑組成的基質(zhì)；所述的甘草鋅占粘附層重量的20～50wt％；所述的羧甲基纖維素鈉和聚乙烯醇占粘附層重量的20～60wt％，其二者的重量比為0～6∶1；所述的增塑劑占粘附層重量的20～40wt％所述的常溫下不溶于水的保護(hù)層占整個(gè)制劑重量的10～30wt％，其為醇解度≥88％的聚乙烯醇和增塑劑組成；所述的聚乙烯醇占保護(hù)層重量的60～80wt％；所述的增塑劑占保護(hù)層重量的20～40wt％。
2.如權(quán)利要求1所述的用于治療口腔潰瘍的甘草鋅膜，其特征在于所述的粘附層中羧甲基纖維素鈉和聚乙烯醇的的重量比為1～3∶1。
3.如權(quán)利要求1所述的用于治療口腔潰瘍的甘草鋅膜，其特征在于所述的羧甲基纖維素鈉在2％水溶液中的粘度為300～1200mPa.s。
4.如權(quán)利要求1所述的用于治療口腔潰瘍的甘草鋅膜，其特征在于所述的粘附層中的聚乙烯醇的醇解度≥88％。
5.如權(quán)利要求1所述的用于治療口腔潰瘍的甘草鋅膜，其特征在于所述的增塑劑為選自甘油、丙二醇、聚乙二醇、吐溫-80中至少一種。
6.如權(quán)利要求1所述的用于治療口腔潰瘍的甘草鋅膜，其特征在于所述的粘附層中的羧甲基纖維素鈉和聚乙烯醇的總量、甘草鋅與增塑劑分別占粘附層重量的20％～35％、30％～40％和30％～40％。
7.如權(quán)利要求1所述的用于治療口腔潰瘍的甘草鋅膜，其特征在于所述的含藥的粘附層中還包括可改善口感，止痛，殺菌，抗炎或免疫調(diào)節(jié)、有利于口腔潰瘍愈合的藥物。
8.如權(quán)利要求1所述的用于治療口腔潰瘍的甘草鋅膜，其特征在于所述的含藥的粘附層中還包括矯味劑、表面麻醉劑、抗微生物藥物、或免疫調(diào)節(jié)劑。
9.一種權(quán)利要求1所述的用于治療口腔潰瘍的甘草鋅膜的制備方法，包括如下的步驟1)制備含藥的粘附層按權(quán)利要求1所述的制劑的配方稱取1重量份的羧甲基纖維素鈉和增塑劑，加入5～10重量份的蒸餾水，混合均勻，靜置使其溶脹，再攪勻，得到膠漿A；按上述制劑的配方稱取1重量份的聚乙烯醇，加入20～50重量份的蒸餾水，水浴溶解，得到溶液B；趁熱將溶液B倒入膠漿A中，攪勻，加入上述制劑配方量的、過(guò)180目篩的甘草鋅，攪勻，再水浴或超聲除氣泡；將含藥膠漿傾于潔凈的水平玻璃板上，手工制膜，自然干燥或于60℃干燥，即得含藥的粘附層；2)制備保護(hù)層按上述制劑的配方稱取1重量份的聚乙烯醇和增塑劑，加入10～40重量份的蒸餾水，水浴溶解，趁熱鋪于步驟1)制得的含藥粘附層上，自然干燥或于60℃干燥，脫膜，紫外線照射30min，即得本發(fā)明的用于治療口腔潰瘍的甘草鋅膜。
10.如權(quán)利要求9所述的用于治療口腔潰瘍的甘草鋅膜的制備方法，其特征在于所述的聚乙烯醇用70～95wt％乙醇浸泡過(guò)夜，過(guò)濾，并以乙醇溶液洗滌，然后重復(fù)進(jìn)行“浸泡—過(guò)濾—洗滌”以除去聚乙烯醇中的雜質(zhì)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療口腔潰瘍的甘草鋅膜及其制備方法。該甘草鋅膜包括一含藥的粘附層，和一常溫下不溶于水的保護(hù)層；所述的粘附層包括甘草鋅，與一由羧甲基纖維素鈉、醇解度≥50％的聚乙烯醇和增塑劑組成的基質(zhì)；所述的保護(hù)層為醇解度≥88％的聚乙烯醇和增塑劑組成。該甘草鋅膜含藥的粘附層能牢固粘附于口腔潰瘍面，與潰瘍面保持較長(zhǎng)時(shí)間接觸，使得藥效更為持久，可使用較口服為低的劑量，從而可以減輕全身副作用，其還可以減少在口腔中的不適感。此外，由于在制備過(guò)程不使用有機(jī)溶劑，避免了殘留溶劑對(duì)人體的潛在毒性。該發(fā)明所用原料價(jià)廉易得，制造工藝簡(jiǎn)單，不需復(fù)雜的機(jī)器設(shè)備，容易制造推廣。
文檔編號(hào)A61K31/56GK1686142SQ20051006314
公開(kāi)日2005年10月26日 申請(qǐng)日期2005年4月5日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月5日
發(fā)明者鄭利光, 翟所迪 申請(qǐng)人:北京大學(xué)第三醫(yī)院