專利名稱：氧化槐定堿在制備抗癌藥的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氧化槐定堿在制藥方面的用途，具體的說(shuō)是在制備治療惡性腫瘤，特別是腺癌的藥物方面的用途。
背景技術(shù)：
氧化槐定堿(Oxy sophoridine)為含氮雜環(huán)——喹喏里西啶類化合物，分子量為264，分子式為C15H24N2O2，常態(tài)為白色結(jié)晶粉末，味極苦。已知氧化槐定堿具有抗菌、抗病毒、抗支原體、抗衣原體的作用，在消炎、抗感染方面得到廣泛應(yīng)用。
與氧化槐定堿同族的生物堿槐定堿(Sophocarine)分子量為248，分子式為C15H24N2O?；倍▔A有著與氧化槐定堿相似的消炎、抗感染方面的作用。槐定堿還被報(bào)告有抗癌活性。中國(guó)93100881.6號(hào)專利“槐定堿的用途”和03137058.6號(hào)專利申請(qǐng)“一種治療惡性腫瘤的槐定堿軟膠丸及其制備方法”都公開(kāi)了槐定堿的抗癌用途。
氧化槐定堿在抗癌方面的用途尚未見(jiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供氧化槐定堿在制備治療惡性腫瘤藥物，特別是制備治療各種腺癌的藥物的用途。
氧化槐定堿可從槐屬野生豆科植物苦參、苦豆子、白刺花、沙生槐中分離提取。本發(fā)明人在進(jìn)行了大量的調(diào)查和藥理、藥化、毒理實(shí)驗(yàn)后證明，以氧化槐定堿為活性成分配制的藥品用于治療惡性腫瘤中的腺癌有意想不到的良好效果，表現(xiàn)了較強(qiáng)的抗癌活性，而毒性作用較低。
本發(fā)明所說(shuō)腺癌，是指在人體惡性腫瘤分類中，以腺體為基礎(chǔ)發(fā)生的癌癥，包括乳腺癌、鼻咽癌、肺癌、舌癌、食道癌、胃癌、腸癌、肝癌、宮頸癌等。
本發(fā)明的氧化槐定堿一般以藥物組合物的形式使用，這種組合物含有治療有效量的作為活性成分的氧化槐定堿和可藥用輔料。含有氧化槐定堿的藥物組合物可以制作為凍干粉針、軟膠丸、滴丸、薄膜包衣片、控釋膠囊等劑型供臨床應(yīng)用。一般注射用成人每次25～50mg，口服每次100～300mg。
以氧化槐定堿為活性成分制得的藥品對(duì)多種動(dòng)物移植瘤均具有抗癌活性。尤其對(duì)支氣管肺癌、消化道癌、肝癌的抗癌作用明顯而穩(wěn)定，且毒副反應(yīng)少。在用藥過(guò)程中患者食欲增加，免疫力增強(qiáng)。氧化槐定堿與目前上市的抗癌化療藥相比具有明顯的優(yōu)點(diǎn)。
氧化槐定堿和槐定堿在化學(xué)結(jié)構(gòu)上相似，其差別在于在N(氮)原子上氧化槐定堿多出一個(gè)氧原子。由于存在分子結(jié)構(gòu)上的不同，氧化槐定堿和槐定堿表現(xiàn)了不同的生物化學(xué)活性。經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)測(cè)定，槐定堿的LD50量為320mg/kg，而氧化槐定堿LD50量為560mg/kg，二者差別很大，說(shuō)明氧化槐定堿對(duì)人體毒性較槐定堿要低得多，使用更安全。
同作為抗癌藥，氧化槐定堿較之槐定堿抗癌活性更強(qiáng)，性能更優(yōu)。主要表現(xiàn)為，①在血液內(nèi)的半衰期氧化槐定堿長(zhǎng)于槐定堿。藥物作用時(shí)間久，而效果自然就強(qiáng)；②就所引起的胃腸道副反應(yīng)，如惡心、嘔吐等化療副反應(yīng)，氧化槐定堿比槐定堿要少；③對(duì)細(xì)胞免疫的影響，氧化槐定堿要強(qiáng)于槐定堿。在應(yīng)用槐定堿時(shí)經(jīng)常見(jiàn)到的白細(xì)胞降低現(xiàn)象在應(yīng)用氧化槐定堿時(shí)未曾發(fā)生；④體外對(duì)癌細(xì)胞殺傷實(shí)驗(yàn)，氧化槐定堿效果明顯優(yōu)于槐定堿；⑤體內(nèi)動(dòng)物移植癌抑制實(shí)驗(yàn)，氧化槐定堿效果明顯優(yōu)于槐定堿。
氧化槐定堿的抗癌活性和臨床可應(yīng)用性從以下實(shí)驗(yàn)例中得到證實(shí)。
實(shí)驗(yàn)例1氧化槐定堿毒理試驗(yàn)先以小鼠進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)，測(cè)定氧化槐定堿LD50為560mg/kg。之后按以下方法進(jìn)行慢性毒性試驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選用中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所提供的大白鼠和裸鼠，分兩大組，大白鼠為一大組，裸鼠為一大組。每大組再按給藥量分為小劑量(LD10)、中劑量(LD15)、大劑量(LD25)、空白對(duì)照四個(gè)小組。每小組20只鼠。每只鼠按實(shí)際體重和所在組用藥比例計(jì)算每只鼠每次給藥量，灌胃給藥，每3天給藥一次，連續(xù)給藥6個(gè)月，停藥15天，觀察遲緩性毒性反應(yīng)。
觀察指標(biāo)給藥前后觀察動(dòng)物的一般狀態(tài)，進(jìn)食、飲水、二便、生長(zhǎng)發(fā)育狀況和體重變化。
給藥前分別測(cè)肝、腎功能和血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)狀態(tài)；實(shí)驗(yàn)過(guò)程中每二個(gè)月測(cè)定肝、腎功能，血液變化(含白血球)及體重變化等項(xiàng)目一次；停藥15天后再測(cè)上述指標(biāo)，觀察遲緩毒性。
結(jié)果慢性毒性試驗(yàn)及遲緩毒性實(shí)驗(yàn)全程歷時(shí)6個(gè)月零15天，未發(fā)生一例動(dòng)物死亡。觀察動(dòng)物生長(zhǎng)發(fā)育、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)功能表現(xiàn)，及對(duì)肝、腎功能檢測(cè)均未發(fā)現(xiàn)藥物毒副作用。具體項(xiàng)目表現(xiàn)為1.給藥各組和對(duì)照組動(dòng)物體重均有明顯增加，給藥前后對(duì)比均具有顯著性差別(P＜0.01)。
2.各實(shí)驗(yàn)組血紅蛋白均有不同程度增加，但都在正常范圍之內(nèi)。
3.所有各組給藥前后肝功能變化值均在正常范圍內(nèi)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
4.給藥各劑量組與對(duì)照組血清尿素氮對(duì)比，無(wú)顯著差異(P＞0.05)；停藥二周后與給藥前對(duì)比也無(wú)顯著差異(P＞0.05)。
5.給藥各組與對(duì)照組白細(xì)胞總數(shù)變化均在正常范圍內(nèi)，組間比較無(wú)明顯差異(P＞0.05)；停藥二周后作給藥前后和組間對(duì)比也無(wú)顯著差異(P＞0.05)。
活體檢測(cè)項(xiàng)目結(jié)束后處死動(dòng)物做病理形態(tài)學(xué)觀察。經(jīng)對(duì)各重要器官肉眼觀察均未發(fā)現(xiàn)病理性改變，分別做病理切片檢查也未發(fā)現(xiàn)病理性改變。各器官表現(xiàn)為心臟心肌纖維正常清晰，心肌細(xì)胞無(wú)變性及壞死。
肝臟肝小葉完整，結(jié)構(gòu)整齊，肝細(xì)胞正常，無(wú)退行性變及壞死，小葉間動(dòng)脈及靜脈正常，未見(jiàn)血栓及出血。
腎臟結(jié)構(gòu)正常，腎小球無(wú)纖維化，包曼氏囊內(nèi)無(wú)滲出物，腎曲管正常，腎小球無(wú)變性，腎曲管無(wú)上皮脫落，腔內(nèi)無(wú)管型。
小腸粘膜完整，絨毛整齊，粘膜下可見(jiàn)正常淋巴細(xì)胞。
卵巢結(jié)構(gòu)正常，可見(jiàn)各級(jí)正常發(fā)育卵胞和黃體。
睪丸曲細(xì)精管結(jié)構(gòu)正常，各級(jí)精母細(xì)胞發(fā)育良好，管腔內(nèi)有大量精子。
大腦結(jié)構(gòu)正常，皮層各細(xì)胞層排列整齊，胞漿無(wú)空泡及變性改變。
綜上所述，以不同劑量給大鼠喂飼氧化槐定堿六個(gè)月未發(fā)現(xiàn)毒副作用，氧化槐定堿對(duì)大鼠灌胃后不影響其發(fā)育。
同時(shí)進(jìn)行氧化槐定堿三致(致畸、致癌、致突變)試驗(yàn)，也未發(fā)現(xiàn)致畸、致癌、致突變的作用。
實(shí)驗(yàn)例2氧化槐定堿抗惡性腫瘤藥效學(xué)試驗(yàn)移植性動(dòng)物腫瘤實(shí)驗(yàn)按1983年中國(guó)全國(guó)腫瘤學(xué)術(shù)會(huì)議制訂的“抗腫瘤藥物體內(nèi)篩選規(guī)程”進(jìn)行。
(一)移植性動(dòng)物腫瘤模型制造1.瘤株選用中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院制備的三株人癌異體移植，瘤株分別為MX1(乳腺癌)、LX1(肺癌)、CX1(直腸癌)。
2.動(dòng)物選用中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所提供的大白鼠和裸鼠二種純種動(dòng)物，經(jīng)檢疫后備用。
3.移植將三種瘤株剪成3mm3大小塊，用注射方法分別注入移植動(dòng)物前肢腋下，歷時(shí)10～12天，腫瘤生長(zhǎng)旺盛時(shí)，處死動(dòng)物取其腫瘤，作為新的瘤株供試驗(yàn)用。
4.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組分五組，每組20只鼠，分別為，①空白對(duì)照組(接種腫瘤塊而不給抗癌藥)；②小劑量組，LD10量；③中劑量組，LD15量；④大劑量組，LD25量；⑤標(biāo)準(zhǔn)藥對(duì)照組，給環(huán)磷酰胺30mg/kg/日。
腫瘤接種后，經(jīng)注射給藥，每天一次，給藥劑量按LD10、LD15、LD25單位體重用量計(jì)算出每只動(dòng)物應(yīng)給的藥量。連續(xù)15天，處死動(dòng)物，剖取腫瘤，精密稱重，求其腫瘤均值，然后按下述公式計(jì)算用藥后腫瘤抑制率。
結(jié)果重復(fù)實(shí)驗(yàn)三次，效果穩(wěn)定，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理P＜0.01，腫瘤抑制率大于45％。本實(shí)驗(yàn)說(shuō)明氧化槐定堿有抗癌活性，對(duì)三株人癌惡性腫瘤有一定療效。
(二)氧化槐定堿對(duì)W256(大鼠瓦克癌肉瘤)和艾氏腹水型腫瘤接種給藥后生命延長(zhǎng)率的影響。
1.瘤株艾氏腹水腫瘤、大鼠瓦克癌肉瘤。來(lái)源于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院。
2.動(dòng)物由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院提供的昆明系小鼠，體重20±2g，純種，雌雄各半，經(jīng)檢疫后分籠飼養(yǎng)。
3.分組分為以下5組。分五組，每組20只鼠，分別為，①空白對(duì)照組(接種腫瘤后不給藥)；②小劑量組，LD10量；③中劑量組，LD15量；④大劑量組，LD25量；⑤標(biāo)準(zhǔn)藥對(duì)照組，給環(huán)磷酰胺30mg/kg/日。
4.腹水型腫瘤細(xì)胞懸液的制備接種后7～10天選擇健康狀況較好的動(dòng)物處死，無(wú)菌下抽吸腹水，檢查腫瘤細(xì)胞應(yīng)大于95％，否則棄掉另做。
5.接種細(xì)胞懸液混勻每只小鼠腹腔接種0.2ml。
6.給藥各組按不同劑量注射于腹腔，每天一次，連續(xù)30天，觀察小鼠存活時(shí)間，求其生命延長(zhǎng)率。按下述公式計(jì)算。
結(jié)果腹腔給藥生命延長(zhǎng)率＞75％。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理P＜0.01，有顯著差異。
用同樣方法連續(xù)試驗(yàn)三次，效果穩(wěn)定，表明氧化槐定堿具有一定抗癌活性，可用作治療乳腺癌、肺癌、胃腸癌的選擇藥品。
實(shí)驗(yàn)例3氧化槐定堿臨床治療癌癥個(gè)案記錄病例1 女，71歲，居住內(nèi)蒙，患乳腺癌已轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)指征，化療適應(yīng)性極差，改為氧化槐定堿膠丸口服治療，每次0.3克，每日3次，連續(xù)用藥6個(gè)月，局部腫塊消失，血化驗(yàn)各項(xiàng)指標(biāo)均在正常范圍。
病例2 女，52歲，居住北京，患宮頸癌已廣泛轉(zhuǎn)移，先后在北京兩家三級(jí)醫(yī)院住院治療，均認(rèn)為已失去手術(shù)指征，遂改為氧化槐定堿膠丸口服治療，每次0.3克，每日3次，連續(xù)用藥3個(gè)月后，局部腫塊縮小，食欲增進(jìn)，一般狀況明顯好轉(zhuǎn)。
病例3 女，70歲，居住北京，患直腸癌已發(fā)生肺部轉(zhuǎn)移，作腸手術(shù)后實(shí)行化療因患者不適應(yīng)而中止，改為氧化槐定堿膠丸口服治療，每次0.3克，每日3次，連續(xù)用藥4個(gè)月后，肺部陰影縮小，食欲增進(jìn)，一般狀況改善。
權(quán)利要求
1.氧化槐定堿在制備用于治療腺癌的藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述腺癌為乳腺癌、肺癌、腸癌之任何一種。
3.一種用于治療腺癌的藥物組合物，其含有治療有效量的作為活性成分的氧化槐定堿和可藥用輔料。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其是凍干粉針、軟膠丸、滴丸、薄膜包片及控釋膠囊劑型之任何一種劑型的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及氧化槐定堿(Oxy sophoridine)在制備用于治療腺癌的藥物中的用途。包括乳腺癌、肺癌、腸癌等多種以腺體為基礎(chǔ)發(fā)生的癌癥。一般使用含有治療有效量的作為活性成分的氧化槐定堿和可藥用輔料，制作為凍干粉針、軟膠丸、滴丸、薄膜包片及控釋膠囊等劑型。其抗癌活性強(qiáng)于槐定堿，而毒副反應(yīng)少于槐定堿。
文檔編號(hào)A61K9/52GK1739510SQ200510064670
公開(kāi)日2006年3月1日 申請(qǐng)日期2005年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月20日
發(fā)明者劉平, 于麗華 申請(qǐng)人:劉平