專利名稱：一種金匱腎氣快速分散固體制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥制劑，特別是涉及一種與中藥成藥金匱腎氣的快速分散固體制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
《衛(wèi)生部中成藥標準》所載金匱腎氣丸(標準號WS3-B-3892-98)，具有溫補腎陽，化氣行水之功效，用于腎虛水腫，腰膝酸軟，小便不利，畏寒肢冷證。其組方與制備方法為地黃108g，山藥27g，山茱萸(酒炙)27g，茯苓78g，牡丹皮27g，澤瀉27g，桂枝27g，附子(炙)4.5g，牛膝(去頭)27g，車前子(鹽炙)27g，以上十味，粉碎成細粉，過篩，混勻。每100g粉末加煉蜜35～50g與適量的水泛丸，干燥，制成水蜜丸；或加煉蜜110～130g制成大蜜丸，即得。
超微粉碎技術(shù)是指將3毫米以上的物料顆粒粉碎至100微米以下的過程。研究者認為，由于顆粒大小向微細化發(fā)展，所以會導致表面積和孔隙率極大幅度地增加，因此超微粉碎體具有獨特的物理和化學性質(zhì)。例如，具有良好的溶解性、分散性、吸附性、化學活性等，因此應(yīng)用領(lǐng)域十分廣泛。研究表明，許多可食動植物、微生物、藥物等原料都可用超微粉碎設(shè)備加工成超微粉，微細化的藥物具有很強的表面吸附力和親和力，因此，具有很好的分散性和溶解性，容易吸收消化。
快速分散制劑是一種在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的制劑。要求具有①在口腔內(nèi)迅速崩解、無沙礫感、口感良好、容易吞咽，對口腔粘膜無刺激性。質(zhì)量標準中性狀項下應(yīng)規(guī)定在口腔內(nèi)迅速崩解、無沙礫感、口感良好；②建立合適的崩解時限測定方法和限度，并定入標準；③對難溶藥物，應(yīng)建立合適的溶出度測定方法和限度；④其它應(yīng)符合片劑項下通則要求?？焖俜稚⒅苿┑奶攸c是①吸收快、生物利用度高；②服用方法不需用水③腸道殘留少，副作用少；④避免肝腸的首過效應(yīng)。
金匱腎氣丸在國內(nèi)已經(jīng)有產(chǎn)品上市銷售，但實踐中，金匱腎氣丸的不足之處在于制備工藝陳舊，劑型為水蜜丸，使用不便，給老、幼和吞咽困難的病人帶來不少麻煩。本發(fā)明采用超微粉碎技術(shù)和快速分散技術(shù)對金匱腎氣丸制劑進行了改造，改造過程克服了中藥制劑在劑型改造過程中面臨的困難，特別是將超微粉碎技術(shù)和快速分散技術(shù)應(yīng)用于中成藥所面臨的困難，如吸濕，不穩(wěn)定，工藝繁瑣等缺陷，經(jīng)過篩選和工藝摸索，在中藥配方不變的情況下，制備出了一種具有快速崩解特性的與金匱腎氣丸作用相似的固體制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種超微粉碎技術(shù)和快速分散技術(shù)結(jié)合用于中成藥的新技術(shù)，特別是結(jié)合中成藥金匱腎氣丸的制備技術(shù)制成的與金匱腎氣丸作用相似的快速分散制劑，取得了意想不到的效果。
本發(fā)明的快速分散制劑是將中藥主藥經(jīng)過粉碎和/或提取加工后，與至少一種崩解劑和遇水形成高粘度的溶脹輔料配制而成，該制劑遇水可迅速崩解并形成均勻的粘性混懸液。
本發(fā)明快速分散制劑，其中藥部分的配方組成如下地黃108份，山藥27份，山茱萸(酒炙)27份，茯苓78份，牡丹皮27份，澤瀉27份，桂枝27份，附子(炙)4.5份，牛膝(去頭)27份，車前子(鹽炙)27份，(或熟地黃160份，制山茱萸80份，牡丹皮60份，山藥80份，茯苓120份，澤瀉60份，肉桂20份，制附子20份，牛膝40份，車前子40份)以上組成，份為重量份，是以生藥計算的，若以克為單位，可制成1000劑藥物制劑，所述1000劑指，制成的成品藥物制劑，如制成膠囊制劑1000粒，片劑1000片，顆粒劑1000g，口服液1000ml等，作為顆粒劑也可以制成大包裝，如100-500袋，具體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
以上組成是按重量份作為配比的，在生產(chǎn)時可按照相應(yīng)比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以毫份為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
以上重量配比的比例是經(jīng)過科學篩選得到的，對于特殊病人，可以相應(yīng)調(diào)整組成的配比，增加或減少不超過100％。
以上組成中的單味中藥，尤其是臣藥和佐藥，也可以被適當?shù)木哂邢嗤幮缘闹兴幪鎿Q，替換后的中藥制劑其藥物作用不變。
本發(fā)明的快速分散制劑其輔料對本發(fā)明具有重要意義，本發(fā)明的輔料，選自崩解劑、黏合劑、助懸(增稠)劑、助流劑、矯味劑，矯色劑。其中助懸(增稠)劑、矯色劑根據(jù)制劑的需要添加，若制劑不需要，就不加。
本發(fā)明所用的輔料是經(jīng)過篩選得到的，其中崩解劑選自，超級羧甲基淀粉鈉(立崩)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基纖維素(LS-HPC)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(交聯(lián)聚維酮，PVPP)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCMC-Na，CCNa)、低取代羥丙纖維素(LHPC)等。對于溶脹度較小的淀粉、微晶纖維素等在能夠保證制劑的快速崩解(＜3min)的情況下也可以使用，但優(yōu)選的是溶脹度大于5ml/g的崩解劑。黏合劑選自聚維酮(PVP)、代羥丙纖維素鈉(HPMC)；助懸劑選自黃原膠、卡伯姆(CARBOMER)、HPMC、瓜兒膠。助流劑選自微分硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂。矯味劑選自各種香精，如蜜蜂香精、綠茶香精、橘子香精、蘋果香精、菠蘿香精、葡萄香精等。矯色劑為任意可藥用的色素或者是使制劑最終的使用狀態(tài)呈現(xiàn)一定色彩狀態(tài)的符合藥用標準的有色物質(zhì)。
本發(fā)明還提供本發(fā)明的快速分散制劑的制備方法，該制備方法包括，將以上配比的中藥藥材粉碎和/或提取，粉碎物或提取物經(jīng)干燥后得到產(chǎn)物，經(jīng)過超微粉碎，得到粒徑小于75μm的藥材粉末或者提取物粉末，該粉末作為藥物活性成分，與經(jīng)過超微粉碎的輔料以適當?shù)谋壤旌?，用制劑學常規(guī)的制劑技術(shù)制成本發(fā)明的快速分散制劑。該方法中所述中藥藥材粉碎可以是按照傳統(tǒng)方法如《衛(wèi)生部中成藥標準》中的方法先將藥材混和，粉碎成細粉，過篩，混勻得到。所述提取可以使用水煮提取，乙醇回流提取，乙醇滲濾提取，水煮醇沉提取，醇煮水沉提取等多種提取方法中的任意一種，根據(jù)需要選擇使用，優(yōu)選的是水煮提取。水煮采用加水10-15倍，水煎煮2-3次，第一次1-3小時，第二次1-3小時，第三次1-3小時，合并煎液，濾過，濃縮干燥得到提取物浸膏。
為了提供制劑良好的快速分散的能力，需要嚴格控制藥物活性成分和輔料的粒度，也就是顆粒粒徑要小。因此，本發(fā)明的制劑的工藝特點在于，制劑成型之前對藥物活性成分和輔料都進行微粉化；其目的是增加粉末粒子表面的濕潤性，促進藥物溶出。本發(fā)明采用超微粉碎的方法，得到粒徑小于75μm的中藥藥材粉末或者中藥提取物，然后與粒徑相當或更小的輔料混和均勻制成藥物制劑。對于片劑，可以采用粉末直接成型、濕法制粒成型或者干法制粒成型來制備。
本發(fā)明所述的超微粉碎技術(shù)，是將本發(fā)明的主藥和輔料通過現(xiàn)有的超微粉碎方法加工成粒徑小于75μm的，優(yōu)選為小于30μm的，最優(yōu)選為小于10μm的微粉顆粒，目前，微粉化技術(shù)有化學法和機械法兩種?；瘜W合成法能夠制得微米級、亞微米級甚至納米級的粉體。機械粉碎法成本低、產(chǎn)量大，是制備超微粉體的主要手段，現(xiàn)已大規(guī)模應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。超微粉碎可分為干法粉碎和濕法粉碎根據(jù)粉碎過程中產(chǎn)生粉碎力的原理不同，干法粉碎有氣流式、高頻振動式、旋轉(zhuǎn)球(棒)磨式、錘擊式和自磨式等幾種形式；濕法粉碎主要是膠體磨和均質(zhì)機。本發(fā)明可以通過以上任意的方法得到粒徑小于75μm的產(chǎn)品，優(yōu)選使用氣流干粉粉碎法。
因此，本發(fā)明在確保使用的物料主藥和輔料中的崩解劑、黏合劑、助懸(增稠)劑、助流劑、矯味劑、矯色劑等全部具有小于75μm粒徑的情況下混和均勻，制備固體制劑；該制劑在利于吸收的同時還具有高分散特性，可以更好的吸收，可以以固體形式服用，也可以在服用時加入液體后使制劑分散到液體中后服用，如用水沖服。
本發(fā)明的快速分散制劑，其主藥與輔料的重量比例是100∶1～600，優(yōu)選的是100∶50-400，更優(yōu)選的是100∶100-200，其中主藥與崩解劑的重量比例是100∶10～500，優(yōu)選的是100∶100-400，更優(yōu)選的是100∶200-300。
本發(fā)明的快速分散制劑包括但不限于速崩片劑如口腔崩解片劑，它可以直接置于口腔，借助唾液進行分散，在口腔內(nèi)迅速崩解、無沙礫感、口感良好，利于吞服。還可制成分散片劑，在水中快速分散，其分散液無沙礫感、口感良好，吸收迅速。
本發(fā)明的主藥和輔料的重量配比，優(yōu)選為以下配比主藥 100份崩解劑、 10-500份黏合劑、 1-10份助懸(增稠)劑、0-10份助流劑、 0.5-5份矯味劑， 0-2份矯色劑。
0-2份其中，優(yōu)選的崩解劑是超級羧甲基淀粉鈉(立崩)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、微晶纖維素。優(yōu)選的黏合劑選自聚維酮(PVP)、代羥丙纖維素鈉(HPMC)。優(yōu)選的助流劑為微分硅膠。優(yōu)選的矯味劑為蜜蜂香精、綠茶香精。
本發(fā)明的最優(yōu)選的配方組成列在本發(fā)明實施例中。
本發(fā)明的快速分散制劑，其中藥配方與金匱腎氣丸相同，成藥具有溫補腎陽，化氣行水之功效，用于腎虛水腫，腰膝酸軟，小便不利，畏寒肢冷證。
以上金匱腎氣丸快速分散固體制劑的制備方法，還可用于在金匱腎氣丸的衍生方中，這些加味方包括濟生腎氣丸(加味腎氣丸)、十補丸、右歸丸。
對本發(fā)明實施例中的藥物進行了實驗研究，證明本發(fā)明的快速分散制劑在療效上優(yōu)于傳統(tǒng)制劑金匱腎氣丸，可以以更小的劑量達到傳統(tǒng)藥物的效果，在使用上更得到患者的歡迎。
本發(fā)明的優(yōu)點在于本發(fā)明在療效確切的金匱腎氣丸組方和制劑工藝的基礎(chǔ)上，采用先進生產(chǎn)工藝技術(shù)如超微粉碎技術(shù)，有效地增加了藥材的分散度，并使用快速崩解的輔料，使制劑同時具有快速分散和極大分散程度的特征，從而使藥物較原劑型服用更加方便，通過快速崩解(＜3min)而達到提高生物利用度的目的。分散片使用時可放入水中分散后服用，或直接置于口中，快速地變?yōu)橐后w，而對于金匱腎氣制劑這類產(chǎn)品而言，特別適合于制成本發(fā)明的制劑，可以解決對如吞咽困難者(尤其是老人、兒童)，或特殊不能得到水的環(huán)境下的病人用藥問題，提供了極大的便利。其中粒徑小于75μm的藥材粉術(shù)或者提取物粉末和粒徑相同或更小的輔料混和是本發(fā)明的重要因素。
對快速崩解的固體制劑的質(zhì)量評價相應(yīng)藥品標準以及藥典制劑通則的要求外，制劑崩解時間重點考察內(nèi)容，崩解時間＜3min。
它具有服用方便、吸收快、生物利用度高和不良反應(yīng)少，質(zhì)量穩(wěn)定，不吸濕，工藝簡單等，特別適合老、幼和吞咽困難的患者服用，且能用普通片劑生產(chǎn)工藝和設(shè)備進行生產(chǎn)等特點，是一種優(yōu)良的新劑型。
具體實施例方式
下面以具體實施例對本發(fā)明作詳細說明。本發(fā)明所述的金匱腎氣分散片，以及衍生方的具有快速崩解特征的固體制劑是按如下實施例所表示的方法制造的，所涉及到的方法是本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠掌握和運用的技術(shù)手段。以下實施例為本發(fā)明的實施舉例，為本發(fā)明權(quán)利要求的部分體現(xiàn)，不應(yīng)理解為任何意義上的對本發(fā)明權(quán)利要求的限制。
實施例1地黃108份，山藥27份，山茱萸(酒炙)27份，茯苓78份，牡丹皮27份，澤瀉27份，桂枝27份，附子(炙)4.5份，牛膝(去頭)27份，車前子(鹽炙)27份，混和，超微粉碎，過400目，每100份粉末與輔料混和均勻，制粒后壓片，即得。見表1表1 制劑處方及其主要評價結(jié)果

注(1)以主藥量為100份，其它輔料用量為相對量，份數(shù)。(下同)(2)其它為嬌味劑等。(下同)實施例2地黃108份，山藥27份，山茱萸(酒炙)27份，茯苓78份，牡丹皮27份，澤瀉27份，桂枝27份，附子(炙)4.5份，牛膝(去頭)27份，車前子(鹽炙)27份，混和，超微粉碎，過400目，每100份粉末加崩解劑(見表2)混勻后，加煉蜜35～50g與水適量，泛丸，干燥，制成水蜜丸；或加煉蜜90～110g制成小蜜丸或大蜜丸，即得。
表2 制劑處方及其主要評價結(jié)果

實施例3熟地黃160份，山茱萸(制)80份，牡丹皮60份，山藥80份，茯苓120份，澤瀉60份，肉桂20份，附子(制)20份，牛膝40份，車前子40份，混和，超微粉碎，過400目，每100份粉末與輔料混和均勻，制粒后壓片，以新菲爾包衣料包衣，即得。見表3表3 制劑處方及其主要評價結(jié)果

實施例4熟地黃160份，山茱萸(制)80份，牡丹皮60份，山藥80份，茯苓120份，澤瀉60份，肉桂20份，附子(制)20份，牛膝40份，車前子40份，混和，超微粉碎，過400目，每100份粉末加崩解劑(見表4)混勻后，加煉蜜35～50g與水適量，泛丸，干燥，制成水蜜丸；或加煉蜜90～110g制成小蜜丸或大蜜丸，即得。
表4 制劑處方及其主要評價結(jié)果

權(quán)利要求
1.一種金匱腎氣快速分散固體制劑，由以下重量配比的中藥原料制成，地黃108份，山藥27份，山茱萸(酒炙)27份，茯苓78份，牡丹皮27份，澤瀉27份，桂枝27份，附子(炙)4.5份，牛膝(去頭)27份，車前子(鹽炙)27份；或熟地黃160份，制山茱萸80份，牡丹皮60份，山藥80份，茯苓120份，澤瀉60份，肉桂20份，制附子20份，牛膝40份，車前子40份；其特征在于，所述快速分散固體制劑是將上述中藥粉碎或者提取后，進行超微粉碎，得到主藥，該主藥與選自崩解劑、黏合劑、助懸劑、助流劑、矯味劑、矯色劑的輔料混合，用制劑學常規(guī)技術(shù)制成制劑，其中全部使用的主藥和輔料的顆粒度均小于75μm粒徑。
2.權(quán)利要求1的快速分散固體制劑，其特征在于，其中全部使用的主藥和輔料的顆粒度均小于30μm粒徑。
3.權(quán)利要求1的快速分散固體制劑，其特征在于，其中全部使用的主藥和輔料的顆粒度均小于10μm粒徑。
4.權(quán)利要求1的快速分散固體制劑，其特征在于，其中崩解劑選自，超級羧甲基淀粉鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙纖維素、淀粉、微晶纖維素；黏合劑選自聚維酮、代羥丙纖維素鈉；助懸劑選自黃原膠、卡伯姆、HPMC、瓜兒膠；助流劑選自微分硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂；矯味劑選自各種香精，矯色劑為任意可藥用的色素或者是使制劑最終的使用狀態(tài)呈現(xiàn)一定色彩狀態(tài)的符合藥用標準的有色物質(zhì)。
5.權(quán)利要求1的快速分散固體制劑，其特征在于，是片劑，其組成如下主藥100份崩解劑、10-500份黏合劑、1-10份助懸劑、0-10份助流劑、0.5-5份矯味劑，0-2份矯色劑。0-2份
6.權(quán)利要求1所述的快速分散固體制劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟(1)按照權(quán)利要求1中的中藥配方取各味藥材或飲片，經(jīng)粉碎或者提取以后，進行顆粒度小于75μm粒徑的超微粉碎，備用；(2)所得到的超微細粉，與粒徑相同或更小的選自下列的輔料崩解劑、黏合劑、助懸劑、助流劑、矯味劑或矯色劑混合均勻，制備成制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，其中崩解劑選自，超級羧甲基淀粉鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙纖維素、淀粉、微晶纖維素；黏合劑選自聚維酮、代羥丙纖維素鈉；助懸劑選自黃原膠、卡伯姆、HPMC、瓜兒膠；助流劑選自微分硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂；矯味劑選自各種香精，矯色劑為任意可藥用的色素或者是使制劑最終的使用狀態(tài)呈現(xiàn)一定色彩狀態(tài)的符合藥用標準的有色物質(zhì)。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述制備方法，其特征在于，制劑中主藥與輔料的比例是100∶1～600。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述制備方法，其特征在于，制劑中主藥與崩解劑的比例是100∶10～500。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述制備方法，其特征在于，所述制劑是片劑，采用粉末直接成型、濕法制粒成型或者干法制粒成型。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種金匱腎氣快速分散固體制劑，由以下重量配比的中藥原料制成，地黃108份，山藥27份，山茱萸(酒炙)27份，茯苓78份，牡丹皮27份，澤瀉27份，桂枝27份，附子(炙)4.5份，牛膝(去頭)27份，車前子(鹽炙)27份；或熟地黃160份，制山茱萸80份，牡丹皮60份，山藥80份，茯苓120份，澤瀉60份，肉桂20份，制附子20份，牛膝40份，車前子40份；其特征在于，所述快速分散固體制劑是將上述中藥粉碎或者提取后，進行超微粉碎，得到主藥，該主藥與選自崩解劑、黏合劑、助懸劑、助流劑、矯味劑、矯色劑的輔料混合，用制劑學常規(guī)技術(shù)制成制劑，其中全部使用的主藥和輔料的顆粒度均小于75μm粒徑。
文檔編號A61K9/20GK1785344SQ20051008725
公開日2006年6月14日 申請日期2005年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月28日
發(fā)明者楊明, 耿炤, 宋浩亮, 葛衛(wèi)紅, 蔡金娜 申請人:江西匯仁藥業(yè)有限公司