專利名稱：2β－[N,N'－雙(2－巰乙基)乙撐二胺]甲基－3β－(4－氯苯基)托烷的藥盒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
2β-[N，N’-雙(2-巰乙基)乙撐二胺]甲基-3β-(4-氯苯基)托烷(以下簡稱TRODAT-1)的锝[99mTc]標(biāo)記藥盒，涉及TRODAT-1的锝[99mTc]標(biāo)記藥盒配方和制備技術(shù)，屬于單光子發(fā)射計算機(jī)斷層(SPECT)顯像劑技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
锝[99mTc]-2β-[N，N’-雙(2-巰乙基)乙撐二胺]甲基-3β-(4-氯苯基)托烷(99mTc-TRODAT-1)是第一個锝[99mTc]標(biāo)記的成功用于人體的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白顯像劑，它能與腦內(nèi)的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白特異結(jié)合而濃聚于紋狀體，提供清晰的圖像，提示多巴胺能系統(tǒng)的變化信息，對有關(guān)的疾病特別是對帕金森病的早期診斷具有極佳的臨床應(yīng)用潛力。自1996年Kung H.F.首次報道以來，國內(nèi)外已開展了大量藥理與臨床研究，顯示了優(yōu)良的臨床應(yīng)用前景。目前99mTc-TRODAT-1已成功用于對帕金森病的早期診斷和病情評價，并在注意力缺陷多動綜合癥方面也取能了成功的應(yīng)用。
臨床應(yīng)用的99mTc-TRODAT-1要求標(biāo)記過程簡單、標(biāo)記率最好大于90％。1997年Kung M.P.等應(yīng)用多步法制備99mTc-TRODAT-1，雖然標(biāo)記率大于90％，但操作繁瑣，不能推廣就用。為了便于臨床應(yīng)用，最好將制備99mTc-TRODAT-1所需的TRODAT-1、還原劑、賦形劑等制成藥盒，簡化標(biāo)記過程。為此，Choi S.R.等按10μg的TRODAT-1、32μg的氯化亞錫、10mg葡庚糖酸鈉和840μg的乙二胺四乙酸二鈉的配方制備了凍干藥盒，建立了一步法標(biāo)記方案，平均標(biāo)記率90％。我們和其它研究人員都發(fā)現(xiàn)該配方的藥盒缺點在于標(biāo)記率不穩(wěn)定，經(jīng)常低于90％。為了解決這一缺點，Gyula Toth等將自制的藥盒標(biāo)記后，將標(biāo)記溶液通過一個C18小柱，再用洗脫劑按一定程序淋洗，除去大部份雜質(zhì)，使放化純大于95％，提供了一個制備高放化純99mTc-TRODAT-1的方法。但此方法增多了操作步驟，操作過程復(fù)雜，不利于推廣，同時還增加了成本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種TRODAT-1標(biāo)記藥盒配方，使得標(biāo)記率穩(wěn)定并大于90％。為了克服國外TRODAT-1的標(biāo)記藥盒的缺點，我們設(shè)計了一種新的藥盒配方，在藥盒中添加了pH緩沖劑，并提高了TRODAT-1的用量，使得標(biāo)記率穩(wěn)定并大于90％，以利于臨床應(yīng)用，并且操作過程簡單，便于推廣。
本發(fā)明的技術(shù)方案100瓶TRODAT-1藥盒的制備方法如下，稱取pH緩沖劑7mmol，溶于70mL蒸餾水中，再加入0.1-2.0g的葡庚糖酸鹽和0.05-1.00g的乙二胺四乙酸鹽，加入1mg/mL的亞錫鹽稀鹽酸(0.05mol/L)溶液0.4-10mL，最后加入1mg/mL的TRODAT-1稀鹽酸(0.05mol/L)溶液2-20mL，再補(bǔ)加蒸餾水至藥液總體積為100ml，再按1.0mL/瓶分裝于10ml規(guī)格的西林瓶中，冷凍干燥后即得TRODAT-1藥盒。每支藥盒中含20-200μg的TRODAT-1、4-100μg的亞錫鹽、0.5-10mg的乙二胺四乙酸鹽和1-20mg的葡庚糖酸鹽。藥盒加1ml蒸餾水后pH值范圍為4.0-8.5。
標(biāo)記過程取TRODAT-1藥盒1支，加入Na99mTcO4溶液1mL，置于沸水浴上加熱30min，冷卻后即可。
標(biāo)記率的測定方法為上行薄層色譜(TLC)法。
我們還考察了藥盒中各組份含量在一定范圍內(nèi)變化時對藥盒質(zhì)量的影響，考察方法為保持其它組份的含量不變，在一定范圍內(nèi)改變一種成份的含量，進(jìn)行锝[99mTc]標(biāo)記后測定標(biāo)記率。結(jié)果表明當(dāng)藥盒中的組份含量在下列范圍內(nèi)，均可保證標(biāo)記率大于90％TRODAT-120-200μgpH值4.0-8.5亞錫鹽 4-100μg乙二胺四乙酸鹽 0.5-10mg葡庚糖酸鹽 1-20mg本發(fā)明的有益效果我們認(rèn)為，造成Choi S設(shè)計的藥盒標(biāo)記率不穩(wěn)定的原因是(1)體系中不含pH緩沖劑，使得標(biāo)記過程中pH值不能維持在固定值；(2)TRODAT-1用量過少。由于TRODAT-1化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，在制備、運(yùn)輸、貯藏過程中可能有部份甚至全部TRODAT-1發(fā)生分解變質(zhì)。本發(fā)明針對性地進(jìn)行了改進(jìn)(1)配方中添加了pH緩沖劑，使標(biāo)記過程中pH值能維持在穩(wěn)定值，標(biāo)記率穩(wěn)定并大于90％，十分有利于臨床用藥；(2)提高了藥盒中的TRODAT-1用量，當(dāng)有少量的TRODAT-1發(fā)生變質(zhì)時，藥盒中仍有足夠量的TRODAT-1，保證標(biāo)記率大于90％。本藥盒還具有標(biāo)記過程簡單，可以方便地進(jìn)行推廣應(yīng)用的特點。本發(fā)明提出的藥盒配方在國際上沒有相同的報道。


圖1.TRODAT-1的含量對標(biāo)記率的影響。
圖2.亞錫鹽含量對標(biāo)記率的影響。
圖3.乙二胺四乙酸鹽(EDTA)含量對標(biāo)記率的影響。
圖4.葡庚糖酸鹽(GH)含量對標(biāo)記率的影響。
圖5.藥盒的pH對標(biāo)記率的影響。
具體實施例方式
實施例1TRODAT-1藥盒的制備100瓶TRODAT-1藥盒的制備方法如下稱取磷酸二氫鉀2mmol，磷酸氫二鈉5mmol，溶于88mL蒸餾水中，再加入1.00g的葡庚糖酸鈉和100mg的乙二胺四乙酸二鈉，加入1.00mg/mL的氯化亞錫稀鹽酸(0.05mol/L)溶液7.00mL，最后加入1.00mg/mL的TRODAT-1稀鹽酸(0.05mol/L)溶液5.00mL，混勻后無菌過濾，再按1.00mL/瓶分裝于10m1西林瓶中，冷凍干燥后即得TRODAT-1藥盒。每支藥盒中含50.0μg的TRODAT-1、70.0μg的氯化亞錫、1.00mg的乙二胺四乙酸二鈉和10.0mg的葡庚糖酸鈉，藥盒中加入1ml水后pH值為4.0-8.5。
實施例2TRODAT-1藥盒的標(biāo)記方法取TRODAT-1藥盒1支，加入新淋洗的Na99mTcO4溶液1.0mL，置于沸水浴上加熱30min，冷卻后即可。
實施例3標(biāo)記率的測定方法上行薄層色譜(TLC)法。
實施例4各組份含量在一定范圍內(nèi)變化時對藥盒標(biāo)記率的影響保持其它組份含量按實施例1中的不變，改變藥盒中TRODAT-1的含量為1-300μg，按實施例2的方法標(biāo)記后再按實施例3的方法測定標(biāo)記率。結(jié)果如圖1所示，TRODAT-1的含量在20-200μg范圍內(nèi)，藥盒標(biāo)記率達(dá)到90％。
實施例5各組份含量在一定范圍內(nèi)變化時對藥盒標(biāo)記率的影響保持其它組份含量按實施例1中的不變，藥盒中亞錫鹽改用氟化亞錫，其含量為0.5-100μg，按實施例2的方法標(biāo)記后再按實施例3的方法測定標(biāo)記率。結(jié)果如圖2所示，亞錫鹽的含量在4-100μg范圍內(nèi)，藥盒標(biāo)記率達(dá)到90％。
實施例6各組份含量在一定范圍內(nèi)變化時對藥盒標(biāo)記率的影響保持其它組份含量按實施例1中的不變，藥盒中乙二胺四乙酸鹽改用乙二胺四乙酸二鉀，其含量為0.1-20mg，按實施例2的方法標(biāo)記后再按實施例3的方法測定標(biāo)記率。結(jié)果如圖3所示，乙二胺四乙酸鹽的含量在0.5-10mg范圍內(nèi)，藥盒標(biāo)記率達(dá)到90％。
實施例7
各組份含量在一定范圍內(nèi)變化時對藥盒標(biāo)記率的影響保持其它組份含量按實施例1中的不變，藥盒中葡庚糖酸鹽改用葡庚糖酸鉀，其含量為1-20mg，按實施例2的方法標(biāo)記后再按實施例3的方法測定標(biāo)記率。結(jié)果如圖4所示，葡庚糖酸鹽的含量在1-20mg范圍內(nèi)，藥盒標(biāo)記率達(dá)到90％。
實施例8藥盒的pH值對標(biāo)記率的影響保持其它組份含量按實施例1中的不變，用pH緩沖劑調(diào)節(jié)藥盒pH值在1-12范圍內(nèi)變化，按實施例2的方法標(biāo)記后再按實施例3的方法測定標(biāo)記率。結(jié)果圖示5所示，pH值在4.0-8.5范圍內(nèi)藥盒標(biāo)記率大于90％。
所用pH緩沖劑為磷酸鹽、檸檬酸鹽、銨鹽、醋酸鹽、酒石酸鹽、碳酸鹽、硼酸鹽、巴比妥鹽、鄰苯二鉀酸鹽中的一種或一種以上的混合物。
權(quán)利要求
1.一種2β-[N，N’-雙(2-巰乙基)乙撐二胺]甲基-3β-(4-氯苯基)托烷的藥盒，用于進(jìn)行锝[99mTc]標(biāo)記，其特征是組成包括2β-[N，N’-雙(2-巰乙基)乙撐二胺]甲基-3β-(4-氯苯基)托烷、亞錫鹽、葡庚糖酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、pH緩沖劑，藥盒中各組份的含量范圍為2β-[N，N’-雙(2-巰乙基)乙撐二胺]甲基-3β-(4-氯苯基)托烷 20-200μg亞錫鹽 4-100μg乙二胺四乙酸鹽 0.5-10mg葡庚糖酸鹽 1-20mgpH緩沖劑調(diào)節(jié)pH范圍為4.0-8.5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥盒，其特征是亞錫鹽包括氯化亞錫、氟化亞錫、酒石酸亞錫、溴化亞錫、檸檬酸亞錫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥盒，其特征是乙二胺四乙酸鹽包括乙二胺四乙酸鈉鹽、乙二胺四乙酸鉀鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥盒，其特征是葡庚糖酸鹽包括葡庚糖酸鈉、葡庚糖酸鉀。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥盒，其特征是藥盒中pH緩沖劑是磷酸鹽、檸檬酸鹽、銨鹽、醋酸鹽、酒石酸鹽、碳酸鹽、硼酸鹽、巴比妥鹽、鄰苯二鉀酸鹽中的一種或一種以上的混合物。
6.如權(quán)利要求1所述的藥盒的配制方法，其特征是100瓶2β-[N，N’-雙(2-巰乙基)乙撐二胺]甲基-3β-(4-氯苯基)托烷藥盒的制備方法如下，稱取pH緩沖劑7mmol，溶于70mL蒸餾水中，再加入0.1-2.0g的葡庚糖酸鹽和0.05-1.00g的乙二胺四乙酸鹽，加入1mg/mL的亞錫鹽的0.05mol/L稀鹽酸溶液0.4-10mL，最后加入1mg/mL的2β-[N，N’-雙(2-巰乙基)乙撐二胺]甲基-3β-(4-氯苯基)托烷的0.05mol/L稀鹽酸溶液2-20mL，再補(bǔ)加蒸餾水至藥液總體積為100ml，再按1.0mL/瓶分裝于10ml規(guī)格的西林瓶中，冷凍干燥后即得2β-[N，N’-雙(2-巰乙基)乙撐二胺]甲基-3β-(4-氯苯基)托烷藥盒，每支藥盒中含20-200μg的2β-[N，N’-雙(2-巰乙基)乙撐二胺]甲基-3β-(4-氯苯基)托烷、4-100μg的亞錫鹽、0.5-10mg的乙二胺四乙酸鹽和1-20mg的葡庚糖酸鹽，藥盒加1ml蒸餾水后pH值范圍為4.0-8.5。
全文摘要
2β－[N，N’－雙(2－巰乙基)乙撐二胺]甲基－3β－(4－氯苯基)托烷(以下簡稱TRODAT－1)的锝[
文檔編號A61K103/10GK1762499SQ20051009463
公開日2006年4月26日 申請日期2005年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月27日
發(fā)明者陳正平, 李曉敏, 王頌佩, 唐婕 申請人:江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所