專利名稱：椒目提取高純度α－亞麻酸的方法及其藥物應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明椒目提取高純度α-亞麻酸的方法及其藥物應(yīng)用屬中藥原料藥加工技術(shù)及新藥應(yīng)用，尤其涉及從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑的制備工藝。
背景技術(shù)：
α-亞麻酸稱作十八碳三烯酸，屬n-3系列多烯酸，簡稱α-LXA，學(xué)名全順式-9，12，15-十八碳三烯酸，非共軛立體構(gòu)型，分子式為C18H30O2，它以甘油脂的形式存在于深綠色植物中，α-亞酸麻進(jìn)入人體后，在酶的作用下，生成EPA和DHA，此生化過程是不可逆的，是構(gòu)成人體組織細(xì)胞的重要成分，是維系人體進(jìn)化、保持身體健康的必需脂肪酸，對人體的重要作用有三個方面一是具有抗血栓、抗血逆、調(diào)節(jié)血液粘稠度、降低血液中甘油三脂和膽固醇含量的作用，是降血壓、降血脂藥物和保健食品的重要原料；二是具有很強的增長智力、保護(hù)視力、降低血壓、延緩衰老、抗過敏、抑制癌癥的發(fā)生和轉(zhuǎn)移的功效；三是具有抗炎癥、抗心率失常及調(diào)節(jié)腦神經(jīng)系統(tǒng)的多種功能。現(xiàn)代中藥研究也證實，α-亞麻酸具有健脾和胃、滋補肝腎、行氣開郁、活血祛瘀、消癓生肌、安神益智的功效，可有效治療和預(yù)防癌癥、血栓病、高血脂癥、糖尿病和老年癡呆癥。隨著其重要生理功能的揭示，α-亞麻酸產(chǎn)品在上世紀(jì)已成為食品、藥品、保健食品領(lǐng)域的開發(fā)熱點，如“美國深海魚油膠丸”、“北海深海狗油膠丸”等都曾一度成為熱銷產(chǎn)品，但上述產(chǎn)品是以深海動物為原料加工而成，不僅生產(chǎn)成本高，還對人體有一定副作用，近年來已將原料開發(fā)重點轉(zhuǎn)移到植物類，含有α-亞麻酸的植物資源十分豐富，據(jù)目前掌握，在我國α-亞麻酸含量＞30％的植物有53種，國內(nèi)食用油中α-亞麻酸含量最高的是紫蘇油和亞麻油，但作為藥用原料，其所含的毒副作用卻成為障礙。本世紀(jì)初，利用蕓香料植物花椒的種子(中藥材椒目)提取的椒目仁油，用于食用油已批準(zhǔn)批量生產(chǎn)，其脂肪酸中α-亞麻酸含量高于30％，由于資源豐富，生產(chǎn)成本低廉，無毒副作用，保健食品和藥品的開發(fā)應(yīng)用正在多方位進(jìn)行，利用中藥材椒目加工和提取高純度α-亞麻酸及其應(yīng)用也成為科研攻關(guān)熱點，尤其是開發(fā)治療和預(yù)防癌癥、血栓病、高血脂癥、糖尿病和老年癡呆癥的國家一類中藥產(chǎn)品更具有廣闊的國內(nèi)外市場前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是利用中藥材椒目為原料，采用創(chuàng)新的工藝技術(shù)，加工和提純出高純度α-亞麻酸，確保含量超過90％，成為國家一類中藥新藥原料藥，并針對治療和預(yù)防癌癥、血栓病、高脂血癥、糖尿病和老年癡呆癥加工注射劑、軟膠囊和片劑，為率先申報“未在國內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑”和保健食品奠定基礎(chǔ)。
為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是利用中藥材椒目為原料，采用椒目仁油加工技術(shù)和α-亞麻酸提純技術(shù)，生產(chǎn)出α亞麻酸含量高于90％的國家中藥一類新藥原料藥，并加工α-亞麻酸注射劑、α-亞麻酸軟膠囊和α-亞麻酸片劑。高純度α-亞麻酸分為皂化酸解、低溫冷凍、尿素包合、硝酸銀絡(luò)合四道工藝，一是皂化酸解取100mL椒目仁油與120mL 10％NaOH溶液混合均勻，于75℃條件下反應(yīng)1小時，待溫度降至70℃后，加入50mL 95％乙醇，繼續(xù)反應(yīng)3小時，待溫度降至60℃后，緩慢滴入50％硫酸，使溶液pH值至2～3，用分液漏斗分離出上層油液，水洗3次，分離出油相，得混合脂肪酸4℃保存?zhèn)溆?；二是冷凍分離取皂化酸解所得的混合脂肪酸每100mL中加入95％乙醇100ml，在-2℃～-5℃下冷凍8～12小時，過濾，濾液回收乙醇后用水洗3次，分離出上層油相用無水硫酸鎂脫水，過濾，得混合脂肪酸4℃保存?zhèn)溆?；三是尿素包合?00mL 95％乙醇中加入100g分析純尿素，于70℃條件下加熱回流至尿素完全溶解后，加入冷凍分離后的混合脂肪酸100mL，攪拌30分鐘，再依次在5℃±2℃、-6℃±2℃、-12℃±2℃下分別冷凍8～12小時，第三次冷凍后快速抽濾，回收乙醇后水洗剩余物三次，分離出油相，用無水硫酸鎂脫水，過濾，得α-亞麻酸混合物4℃保存?zhèn)溆?；四是硝酸銀絡(luò)合取100mL α-亞麻酸混合物加入到400mL 4mol/LAgNO3溶液中，0℃±2℃下攪拌1小時，分離水相和油相，用200mL60～90沸程的石油醚萃取水相，分離出石油醚相，回收石油醚即得含量大于90％α-亞麻酸。
得到的高純度α-亞麻酸，產(chǎn)品中α-亞麻酸含量高于90％，無異臭，無酸敗味，在10℃時始終保持澄明，皂化值為185-200，碘值為79-128，酸值低于0.56。加工α-亞麻酸注射劑的工藝的是原料和用量是高純度α-亞麻酸10毫升、泊洛沙姆100毫升和注射用水加至1000毫升，加工時先取高純度α-亞麻酸加入干燒杯中，再加入泊洛沙姆，混合均勻后隨即加入適量注射用水中，混勻，再加注射用水至1000毫升，0.22μm膜除菌，以每支2毫升灌封后滅菌得成品；加工α-亞麻酸軟膠囊的工藝是用高純度α-亞麻酸為料液，采用軟膠囊加工設(shè)備直接生產(chǎn)出裝量為0.1～0.6毫升多種規(guī)格軟膠囊，得成品。加工α-亞麻酸片劑的工藝是每1萬片原料和用量分別是高純度α-亞麻酸2.0kg、糊精1.25kg、淀粉7.25kg、硬脂酸鎂0.15kg，加工時先將α-亞麻酸加入淀粉、糊精的混合物中，攪拌均勻，使成軟材，制粒，干燥，再加入硬脂酸鎂，整粒后按1000毫克壓片，既得成品。
在中試中，已加工高純度α-亞麻酸樣品3批，α-亞麻酸含量為91％～98％之間，并以此為原料，分別加工出α-亞麻酸注射劑、α-亞麻酸軟膠囊和α-亞麻酸片劑三種產(chǎn)品樣品，樣品質(zhì)量穩(wěn)定。
本發(fā)明的有益效果是利用中藥材椒目加工和提純α-亞麻酸的工藝料學(xué)規(guī)范，成本低廉，質(zhì)量穩(wěn)定，α-亞麻酸含量超過了90％，已達(dá)到國家一類中藥原料藥標(biāo)準(zhǔn)，制劑樣品質(zhì)量穩(wěn)定，具備了申報“未在國內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效成份及其制劑”的基本條件。


圖1為椒目提取高純度α-亞麻酸工藝流程圖。
圖1中從椒目仁油至第一次混合脂肪酸為皂化酸解工藝流程階段。
圖1中從第一次混合脂肪酸至第二次混合脂肪酸為低溫冷凍工藝流程階段。
圖1中從第二次混合脂肪酸至第三次混合脂肪酸為尿素包合工藝流程階段。
圖1中從第三次混合脂肪酸至α-亞麻酸為硝酸銀絡(luò)合工藝流程階段。
具體實施例方式
1、原材料備用(1)椒目仁油備用在花椒采摘期中收集椒目，用玉米或小麥脫皮機(jī)械先將椒目外皮層脫離內(nèi)殼，形成粘糊狀后在溫水中洗去外皮層油脂和粉渣，并撈去空籽粒，得到完整干凈的含仁光籽粒，再將光籽粒用植物油榨取設(shè)備或二氧化碳臨界萃取設(shè)備加工出椒目仁油毛油，最后將毛油脫酸、脫味、脫色精煉后在5℃～-10℃低溫條件下貯放一個月以上，待低溫析層后取上清液過濾得到椒目仁油備用，也可購置一級食用椒目仁油備用。
(2)椒目仁油提純α-亞麻酸化工原料備用10％氫氧化鈉、95％乙醇、50％硫酸、無水硫酸鎂、分析純尿素、硝酸銀，分別適量備用。
(3)制劑輔料備用注射劑輔料用表面活性劑泊洛沙姆；片劑輔料用填充劑糊精、淀粉和潤滑劑硬脂酸鎂，分別適量備用。
2、椒目仁油提純高純度α-亞麻酸方法按說明書附圖中的工藝流程圖，具體加工方法分為四個階段①皂化酸解取100mL椒目仁油與120mL 10％NaOH溶液混合均勻，于75℃條件下反應(yīng)1小時，待溫度降至70℃后，加入50mL 95％乙醇，繼續(xù)反應(yīng)3小時，待溫度降至60℃后，緩慢滴入50％硫酸，使溶液pH值至2～3，用分液漏斗分離出上層油液，水洗3次，分離出油相，得混合脂肪酸4℃保存?zhèn)溆?；②低溫泠凍取皂化酸解所得的混合脂肪酸?00mL中加入95％乙醇100ml，在-2℃～-5℃下冷凍8～12小時，過濾，濾液回收乙醇后用水洗3次，分離出上層油相用無水硫酸鎂脫水，過濾，得混合脂肪酸4℃保存?zhèn)溆谩?br> ③尿素包合在200mL 95％乙醇中加入100g分析純尿素，于70℃條件下加熱回流至尿素完全溶解后，加入冷凍分離后的混合脂肪酸100mL，攪拌30分鐘，再依次在5℃±2℃、-6℃±2℃、-12℃±2℃下分別冷凍8～12小時，第三次冷凍后快速抽濾，回收乙醇后水洗剩余物三次，分離出油相，用無水硫酸鎂脫水，過濾，得α-亞麻酸混合物4℃保存?zhèn)溆谩?br> ④硝酸銀絡(luò)合取100mL α-亞麻酸混合物加入到400mL 4mol/L的硝酸銀溶液中，0℃±2℃下攪拌1小時，分離水相和油相，用200mL60～90沸程的石油醚萃取水相，分離出石油醚相，回收石油醚即得含量大于90％α-亞麻酸，每千克椒目仁油得率為250克左右。
3、α-亞麻酸注射液生產(chǎn)工藝準(zhǔn)確量取高純度α-亞麻酸10毫升，放入干燥的燒杯中，再取泊洛沙姆100毫升，混合均勻后先加入適量注射用水中，混勻，再加注射用水至1000毫升，0.22μm膜除菌，灌封于500支安瓿中，最后于旋轉(zhuǎn)式滅菌器內(nèi)100度滅菌40分鐘，即得產(chǎn)品。
4、α-亞麻酸軟膠囊生產(chǎn)工藝用高純度α-亞麻酸為料液，采用軟膠囊加工設(shè)備，直接加工成0.1～0.6毫升多種規(guī)格軟膠囊得產(chǎn)品。
5、α-亞麻酸片劑生產(chǎn)工藝每1萬片原料和用量分別是高度純度α-亞麻酸2.0kg、糊精1.25kg、淀粉7.25kg、硬脂酸鎂0.15kg，加工時將淀粉與糊精混合均勻，再加入α-亞麻酸攪拌均勻，制成軟材，用14-16目尼龍篩制粒，80℃左右通風(fēng)干燥，在干顆粒中加入硬脂酸鎂，經(jīng)14目篩整粒，混勻，壓成1000毫克重片劑，即得產(chǎn)品。
權(quán)利要求
1.一種從椒目中提取高純度α-亞麻酸的方法，其特征是一是皂化酸解取100mL椒目仁油與120mL 10％NaOH溶液混合均勻，于75℃條件下反應(yīng)1小時，待溫度降至70℃后，加入50mL 95％乙醇，繼續(xù)反應(yīng)3小時，待溫度降至60℃后，緩慢滴入50％硫酸，使溶液pH值至2～3，用分液漏斗分離出上層油液，水洗3次，分離出油相，得混合脂肪酸4℃保存?zhèn)溆?；二是冷凍分離取皂化酸解所得的混合脂肪酸100mL中加入95％乙醇100ml，在-2℃～-5℃下冷凍8～12小時，過濾，濾液回收乙醇后用水洗3次，分離出上層油相用無水硫酸鎂脫水，過濾，得混合脂肪酸4℃保存?zhèn)溆?；三是尿素包合?00mL95％乙醇中加入100g分析純尿素，于70℃條件下加熱回流至尿素完全溶解后，加入冷凍分離后的混合脂肪酸100mL，攪拌30分鐘，再依次在5℃±2℃、-6℃±2℃、-12℃±2℃下分別冷凍8～12小時，第三次冷凍后快速抽濾，回收乙醇后水洗剩余物三次，分離出油相，用無水硫酸鎂脫水，過濾，得α-亞麻酸混合物4℃保存?zhèn)溆?；四是硝酸銀絡(luò)合取100mLα-亞麻酸混合物加入到400mL 4mol/LAgNO3溶液中，0℃±2℃下攪拌1小時，分離水相和油相，用200mL60～90沸程石油醚萃取水相，分離出石油醚相，回收石油醚即得含量大于90％α-亞麻酸。
2.如權(quán)利要求1所述從椒目中提取的高純度α-亞麻酸加工注射劑的工藝，其特征是原料和用量是高度純度α-亞麻酸10毫升、泊洛沙姆100毫升和注射用水加至1000毫升，加工時先取高純度α-亞麻酸加入干燒杯中，再加入泊洛沙姆，混合均勻后隨即加入適量注射用水中，混勻，再加注射用水至1000毫升，0.22μm膜除菌，以每支2毫升灌封后滅菌得成品。
3.如權(quán)利要求1所述從椒目中提取的高純度α-亞麻酸加工軟膠囊的工藝，其特征是用高純度α-亞麻酸為料液，采用軟膠囊加工設(shè)備直接生產(chǎn)出裝量為0.1～0.6毫升多種規(guī)格軟膠囊得成品。
4.如權(quán)利要求1所述從椒目中提取的高純α-亞麻酸加工片劑的工藝，其特征是每1萬片原料與用量是高純度α-亞麻酸2.0kg、糊精1.25kg、淀粉7.25kg、硬脂酸鎂0.15kg，加工時先將α-亞麻酸加入淀粉、糊精的混合物中，攪拌均勻，使成軟材，制粒，干燥，再加入硬脂酸鎂，整粒后按1000毫克壓片得成品。
全文摘要
本發(fā)明椒目提取高純度α－亞麻酸的方法及其藥物應(yīng)用，提供了治療癌癥、血栓病、高脂血癥、糖尿病和老年癡呆癥純中藥原料藥及多種制劑，本原料藥從中藥材椒目中提取，制備高純度α－亞麻酸分為皂化酸解、低溫冷凍、尿素包含、硝酸銀絡(luò)合四道工藝，產(chǎn)品中α－亞麻酸含量超過90％以上，達(dá)到國家中藥一類新藥原料藥標(biāo)準(zhǔn)，加工的各種制劑工藝規(guī)范、成本低廉，質(zhì)量穩(wěn)定，應(yīng)用方便，具有健脾和胃、滋肝補腎、行氣開郁、活血祛淤、消癓生肌、開心益智的功效，可有效預(yù)防和治療癌癥、血栓病、高血脂癥、糖尿病和老年癡呆癥。
文檔編號A61P7/02GK1793104SQ20051009619
公開日2006年6月28日 申請日期2005年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月18日
發(fā)明者王四旺, 王慶偉, 王劍波, 謝艷華, 楊倩 申請人:中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)藥物研究所