專利名稱：一種治療宮頸炎、宮頸糜爛的陰道片劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種陰道片劑，尤其涉及一種治療宮頸炎、宮頸糜爛的陰道片劑及其制備方法，屬于中藥制劑領域。
背景技術：
宮頸炎、宮頸糜爛是婦科臨床上的常見病、多發(fā)病，其發(fā)病率約占已婚婦女的50％以上，近年來呈現(xiàn)發(fā)病率增加、發(fā)病年齡提前的趨勢。由于其病情纏綿，不易康復，給廣大婦女同志生活和工作帶來了極大的不便，極大地影響了廣大婦女的身心健康。有許多文獻報道，宮頸癌的發(fā)病與宮頸糜爛有密切的關系，因此，治療宮頸糜爛是預防宮頸癌的主要措施。
宮頸糜爛屬于祖國醫(yī)學“帶下病”的范疇。多因脾運化失常，腎氣不固，肝氣郁結，或濕熱下注，熱毒蘊積胞宮，傷及任帶二脈，使帶脈不固，任脈失約，導致帶下病?，F(xiàn)代醫(yī)學認為，宮頸糜爛多由急性宮頸炎轉變而來，常因急性宮頸炎治療不徹底，病原體隱藏與宮頸粘膜內(nèi)形成慢性炎癥，多見于分娩、流產(chǎn)或手術損傷宮頸后，病原體侵入而引起感染，慢性宮頸炎的病原體主要為葡萄球菌、鏈球菌、大腸桿菌及厭氧菌。
目前對于宮頸糜爛的治療尚缺乏有效的藥物，電熨、激光、冷凍等雖然有一定的療效，但常伴有流黃水、出血等癥狀，且持續(xù)時間較長，有的出血量大于月經(jīng)量，需用止血、抗菌消炎的藥物治療，有的出現(xiàn)斑痕，造成患者的精神負擔。手術治療雖然不失為一種有效的治療手段，但其昂貴的費用又讓許多患者望而卻步。因此、研究安全、有效、方便患者使用的藥物，對于婦女宮頸糜爛的治療具有重要意義。
“治糜靈栓”是一種治療宮頸炎、宮頸糜爛的療效較為確切的中成藥，由黃柏、苦參、兒茶、枯礬和冰片制備而成。自上市以來，用于治療婦女宮頸糜爛取得了可靠的療效，但據(jù)臨床醫(yī)生和患者的普遍反映，該劑型尚存在下述不足一是治糜靈栓在陰道融化后易隨賦型劑流出陰道，從而導致藥物保留時間縮短，不但影響藥物療效，而且污染內(nèi)褲，造成大多患者不便使用；二是由于該栓劑基質(zhì)在36℃左右容易融化變形，影響其使用及保存，尤其在炎熱的夏季更影響其使用和保存。三使其臨床療效尚不夠確切，有待進一步提高。由于上述這些缺陷的存在，降低了“治糜靈栓”的實際應用價值和臨床療效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術問題是克服現(xiàn)有“治糜靈栓”所存在的不足，提供一種新的治療宮頸炎、宮頸糜爛的陰道片劑，該片劑具有使用方便和臨床療效更為確切等優(yōu)點。
本發(fā)明所要解決的技術問題是通過以下技術途徑來實現(xiàn)的一種治療宮頸炎、宮頸糜爛的陰道片劑，由黃柏50重量份、苦參50重量份、兒茶50重量份、枯礬40重量份、冰片10重量份按照片劑制劑方法制備而成，其中在制劑成型工藝時，將淀粉作為賦形劑及稀釋劑與冰片混合；以5％聚烷酮K30乙醇溶液為黏合劑；以淀粉和羧甲淀粉鈉作為內(nèi)崩解劑，以微晶纖維素和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮為外崩解劑；以0.8％硬脂酸鎂為潤滑劑。
作為優(yōu)選的一種技術方案，在制劑成型工藝時，將黃柏、苦參用水提取的活性成分與枯礬、兒茶細粉混合均勻后加入內(nèi)崩解劑羧甲淀粉鈉5-15重量份及淀粉3-10重量份，用5％聚維酮K30乙醇溶液制成顆粒，干燥；將冰片細粉與淀粉等重量比例混和均勻，與上述顆粒混勻，再加入外崩解劑微晶纖維素2-9重量份和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮1-8重量份，最后再加入0.8％硬脂酸鎂作為潤滑劑，混勻，壓制成片，即得本發(fā)明片劑。
本發(fā)明片劑在制劑成型過程中加入了特定的復合崩解劑，即以淀粉、羧甲淀粉鈉為內(nèi)崩解劑，微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮為外崩解劑，能夠保證本發(fā)明片劑短時間內(nèi)在陰道融變崩解后粘附于子宮頸周圍，使藥物持續(xù)作用于子宮頸，且不流出體外，不污染內(nèi)褲，延長了藥物在陰道的保留時間，克服了栓劑的不足，既便于患者使用，又顯著的提高了臨床療效。
本發(fā)明片劑與原有“治糜靈栓”相比，還具有以下顯著的優(yōu)點一、不用加入大量的賦型劑，較栓劑體積小，重量輕，易于攜帶、使用及貯存；二、克服了栓劑使用過程中易流出，藥物保留時間短，污染內(nèi)褲的缺點，方便患者使用；三、受溫度的影響小，質(zhì)量較栓劑穩(wěn)定；四、療效更為確切。
本發(fā)明片劑的各項檢驗項目符合國家有關中藥質(zhì)量標準制定的要求，檢驗方法可行，經(jīng)對10批樣品20個檢驗數(shù)據(jù)的考察，符合專屬性、重現(xiàn)性、穩(wěn)定性的要求；藥品的長期穩(wěn)定性試驗結果表明，本發(fā)明片劑的外觀形狀及內(nèi)在質(zhì)量均穩(wěn)定?？傊景l(fā)明片劑的制備工藝合理可行，質(zhì)量標準符合規(guī)范化的要求，適合于目前的生產(chǎn)設備和工業(yè)化大生產(chǎn)本發(fā)明所要解決的另一個技術問題是提供一種本發(fā)明片劑的質(zhì)量控制方法。
本發(fā)明所要解決的另一個技術問題是通過以下技術途徑來實現(xiàn)的一種治療宮頸炎、宮頸糜爛的片劑的質(zhì)量控制方法，包括以下內(nèi)容1、對苦參、冰片采用薄層色譜進行鑒別；2、融變時限檢查(按中國藥典2995年版一部附錄融變時限檢查方法)；3、采用HPLC法對黃柏中鹽酸小檗堿的含量進行測定本品每片含黃柏以鹽酸小檗堿(C20H18CINO4)計，不得少于0.45mg。
本發(fā)明片劑的比原劑型(栓劑)的質(zhì)量標準有了較大的提高，原劑型的質(zhì)量標準沒有專屬性的薄層鑒別方法，也沒有含量測定項，本發(fā)明片劑的質(zhì)量標準增加了苦參、冰片的薄層鑒別項目；增加了融變時限的檢查項目；增加了黃柏中鹽酸小檗堿的含量測定項目。試驗結果表明，該品的質(zhì)量標準中各項檢驗方法可行，質(zhì)量標準符合規(guī)范化的要求，各項檢驗項目符合國家有關中藥質(zhì)量標準制定的要求，經(jīng)對10批樣品20個檢驗數(shù)據(jù)的考察，符合專屬性、重現(xiàn)性、穩(wěn)定性的要求，可達到控制藥品質(zhì)量的目的。
本發(fā)明片劑的用法與用量每片重1.46g，陰道給藥，一次1片。
具體實施例方式
以下通過實施例來進一步描述本發(fā)明，應該理解的是，這些實施例僅用于例證的目的，決不限制本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明片劑的制備按下述重量稱取各原料黃柏500g、苦參500g、兒茶500g、枯礬400g、冰片100g；以上五味，兒茶、枯礬粉碎成粉，冰片研細，黃柏、苦參加水煎煮三次，第一次2小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至適量，加乙醇使溶液中含乙醇量為75％，靜置使沉淀，取上清液回收乙醇，濃縮至稠膏狀，與上述枯礬、兒茶細粉混勻，加羧甲淀粉鈉100g及淀粉60g混勻，用5％聚維酮K30乙醇溶液制成顆粒，干燥，冰片細粉加淀粉100g混勻，與上述顆?；靹颍游⒕Юw維素50g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮40g混勻，加0.8％硬脂酸鎂(用量為≤1％)混勻，壓制成1000片，即得。
本發(fā)明片劑的制備按下述重量稱取各原料黃柏500g、苦參500g、兒茶500g、枯礬400g、冰片100g；以上五味，兒茶、枯礬粉碎成粉，冰片研細，黃柏、苦參加水煎煮，合并煎液，濾過，濾液濃縮至適量，加入乙醇，靜置使沉淀，取上清液回收乙醇，濃縮至稠膏狀，與上述枯礬、兒茶細粉混勻，加羧甲淀粉鈉50g及淀粉30g混勻，用5％聚維酮K30乙醇溶液制成顆粒，干燥，冰片細粉加淀粉100g混勻，與上述顆?；靹颍游⒕Юw維素20g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮10g混勻，加0.8％硬脂酸鎂(用量為≤1％)混勻，壓制成1000片，即得。
本發(fā)明片劑的制備按下述重量稱取各原料黃柏500g、苦參500g、兒茶500g、枯礬400g、冰片100g；以上五味，兒茶、枯礬粉碎成粉，冰片研細，黃柏、苦參加水煎煮，合并煎液，濾過，濾液濃縮至適量，加入乙醇，靜置使沉淀，取上清液回收乙醇，濃縮至稠膏狀，與上述枯礬、兒茶細粉混勻，加羧甲淀粉鈉150g及淀粉100g混勻，用5％聚維酮K30乙醇溶液制成顆粒，干燥，冰片細粉加淀粉100g混勻，與上述顆?；靹?，加微晶纖維素90g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮80g混勻，加0.8％硬脂酸鎂(用量為≤1％)混勻，壓制成1000片，即得。
本發(fā)明片劑的質(zhì)量鑒定1、供試樣品本發(fā)明實施例1、2和3所制備的片劑。
2、鑒定內(nèi)容及結果性狀本品為棕褐色的片，氣特異。
鑒別(1)取本品1片，加水40ml，水浴中加熱使溶解，濾過，取濾液1ml，加三氯化鐵試液1～2滴，溶液顯藍綠色。
(2)取鑒別1項下剩余的濾液1ml，加氯化鋇試液1～2滴，溶液產(chǎn)生沉淀。
(3)取本品2片，研細，加氯仿20ml，濃氨試液1ml，超聲提取20分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加氯仿2ml使溶解，作為供試品溶液。另取苦參堿對照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2000年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各2～5μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以環(huán)己烷-氯仿-甲醇-濃氨試液(25∶50∶6∶2)的下層溶液為展開劑，置氨蒸氣飽和的層析缸內(nèi)，展開，取出，晾干，噴以碘化鉍鉀溶液。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。
(4)取本品1片，研細，加氯仿10ml，超聲處理2分鐘，濾過，取濾液作為供試品溶液。另取冰片對照品，加氯仿制成每1ml含0.2mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2000年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各1-2μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以甲苯-醋酸乙酯(17∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以5％磷鉬酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。
檢查pH值取本品1片，研細，加水20ml使溶解，濾過，依法測定(中國藥典2000年版一部附錄VII G)，應為3.5～4.5。
融變時限取供試品3片，照“融變時限檢查法”(《中國藥典》2000年版一部附錄XII B)檢查，符合規(guī)定。
含量測定照高效液相色譜法(《中國藥典》2000年版一部附錄VI D)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；0.02mol/L磷酸二氫鉀溶液-乙腈(75∶25)為流動相；檢測波長為265nm。理論板數(shù)按鹽酸小檗堿峰計算應不低于2000。
對照品溶液的制備取鹽酸小檗堿對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每1ml含20μg的溶液，即得。
供試品溶液的制備取重量差異項下的本品，研細，取約2.5g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇50ml，密塞，稱定重量，超聲處理20分鐘，放冷，再稱定重量，用甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。
測定法 分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10～20μl，注入液相色譜儀，測定，即得。
本品每片含黃柏以鹽酸小檗堿(C20H18CINO4)計，不得少于0.45mg。
本發(fā)明片劑的穩(wěn)定性試驗一、儀器設備1.高效液相色譜儀美國熱電TSP，P2000，UV100。
2.色譜柱Phenomenex 5um.ProdigyODS-34.6mm×150mm3.分析天平BP211D型，德國賽多利斯JA1203，上海精密科學儀器有限公司。
4.超聲波振蕩器AS-3120型，AUTOSCIENCE。
5.薄層板。
二、藥物試劑1、供試樣品本發(fā)明實施例1、2和3所制備的片劑，分成三批，分別編號為20020901、20020902、20020903。
2、對照品鹽酸小檗堿對照品、苦參堿對照品、冰片對照品，均購于中國藥品生物制品檢定所。
3、試劑試藥乙腈色譜純，批號20020210，中國醫(yī)學科學院天津協(xié)和醫(yī)學科技公司生產(chǎn)。甲醇色譜純，批號20020125，中國醫(yī)學科學院天津協(xié)和醫(yī)學科技公司生產(chǎn)。磷酸二氫鉀分析純。其它為市售分析純試劑。
三、試驗方法及結果依據(jù)《中國藥典》2000年版中有關穩(wěn)定性試驗考察的技術要求，本品采用長期穩(wěn)定性試驗考察方法，以三批中試樣品，市售包裝，室溫下貯存，按0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月每月取樣一次，按質(zhì)量標準規(guī)定的檢驗項目進行檢驗。結果見表1～3
表1 本發(fā)明陰道片穩(wěn)定性試驗檢驗結果 批號20020901

表2 本發(fā)明陰道片穩(wěn)定性試驗檢驗結果 批號20020902

表3 本發(fā)明陰道片穩(wěn)定性試驗檢驗結果批號20020903

四、試驗結論依據(jù)有關藥品穩(wěn)定性試驗考察的技術要求，對本發(fā)明陰道片進行了24個月的穩(wěn)定性試驗考察。結果表明，本品按0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月各次檢驗數(shù)據(jù)無顯著差異，表明本發(fā)明陰道片劑質(zhì)量穩(wěn)定。
本發(fā)明片劑的臨床療效觀察試驗一、一般資料收治門診宮頸炎、宮頸糜爛、陰道炎患者一共121例，年齡21～56歲。其中宮頸炎患者65例、宮頸糜爛患者38例、陰道炎患者18例；將以上患者隨機分為治療組與對照組，其中治療組66例，平均年齡38歲；對照組55例，平均年齡35歲，從兩組年齡、病程、病情等分布情況看，無顯著差異，P＞0.05。
二、試驗藥物供試藥物本發(fā)明實施例1所制備的片劑。
陽性對照藥物治糜靈栓(吉林通化金馬藥業(yè)(集團)股份有限公司)。
三、治療方法治療組用供試藥物治療，每次1片，隔一天上藥一次，睡前用清水洗外陰部，然后用手將片劑放入陰道頂端，十天為一療程。
對照組用治糜靈栓治療，每次1枚，隔一天上藥一次，睡前用清水清洗外陰部，然后用手將栓劑放入陰道頂端，十天為一療程。
四、療效判定標準1.臨床痊愈 用藥一個療程以內(nèi)癥狀減輕，3個療程以內(nèi)臨床癥狀及體征消失。
2.顯效 用藥一個療程以內(nèi)癥狀、體癥明顯改善。
3.有效 用藥一個療程以內(nèi)癥狀、體征有所改善。
4.無效 用藥3個療程以內(nèi)癥狀及體征無改善。
五、觀察結果觀察結果見表1。
表1 本發(fā)明片劑治療宮頸炎、宮頸糜爛的臨床療效觀察結果

臨床療效觀察結果表明，本發(fā)明片劑藥治療宮頸炎、宮頸糜爛及陰道炎療效顯著，且總體療效要優(yōu)于陽性對照藥物治糜靈栓。
權利要求
1.一種治療宮頸炎、宮頸糜爛的陰道片劑，由黃柏50重量份、苦參50重量份、兒茶50重量份、枯礬40重量份、冰片10重量份按照片劑制劑方法制備而成，其特征在于在制劑成型工藝時，將淀粉作為賦形劑及稀釋劑與冰片混合；以5％聚維酮K30乙醇溶液為黏合劑；以淀粉和羧甲淀粉鈉作為內(nèi)崩解劑，以微晶纖維素和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮為外崩解劑；以0.8％硬脂酸鎂作為潤滑劑。
2.按照權利要求1的陰道片劑，其特征在于在制劑成型工藝時，將黃柏、苦參用水提取的活性成分與枯礬和兒茶細粉混合均勻后加入內(nèi)崩解劑羧甲淀粉鈉5-15重量份及淀粉3-10重量份，用5％聚維酮K30乙醇溶液制成顆粒，干燥；將冰片細粉與淀粉等重量比例混和均勻，與上述顆?；靹?，再加入外崩解劑微晶纖維素2-9重量份和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮1-8重量份，最后再加入0.8％硬脂酸鎂作為潤滑劑，混勻，壓制成片，即得本發(fā)明片劑。
3.按照權利要求1的陰道片劑，其特征在于在制劑成型工藝時，將黃柏、苦參用水提取的活性成分與枯礬和兒茶細粉混合均勻后加入內(nèi)崩解劑羧甲淀粉鈉10重量份及淀粉6重量份，用5％聚維酮K30乙醇溶液制成顆粒，干燥；將冰片細粉與淀粉等重量比例混和均勻，與上述顆?；靹颍偌尤胪獗澜鈩┪⒕Юw維素5重量份和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮4重量份，最后再加入0.8％硬脂酸鎂作為潤滑劑，混勻，壓制成片，即得本發(fā)明片劑。
4.權利要求1的陰道片劑的質(zhì)量控制標準，包括1)、對苦參、冰片采用薄層色譜法進行鑒別；2)、采用高效液相色譜法對黃柏中鹽酸小檗堿的含量進行測定本品每片含黃柏以鹽酸小檗堿計，不得少于0.45mg。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新的治療宮頸炎、宮頸糜爛的陰道片劑，該陰道片劑的制備方法及質(zhì)量控制標準。本發(fā)明陰道片劑由黃柏50重量份、苦參5 0重量份、兒茶50重量份、枯礬40重量份、冰片10重量份按照片劑常規(guī)方法制備而成，其中在制劑成型工藝時，將淀粉作為賦形劑及稀釋劑與冰片混合；以5％聚烷酮K30乙醇溶液為黏合劑；以淀粉和羧甲淀粉鈉作為內(nèi)崩解劑，以微晶纖維素和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮為外崩解劑；以0.8％硬脂酸鎂作為潤滑劑。本發(fā)明片劑在制劑成型過程中加入了特定的復合崩解劑，所制備的片劑能夠短時間內(nèi)在陰道融變崩解后粘附于子宮頸周圍，使藥物持續(xù)作用于子宮頸，且不流出體外，不污染內(nèi)褲，延長了藥物在陰道的保留時間，克服了栓劑的不足，既便于患者使用，又提高了臨床治療效果。
文檔編號A61K33/06GK1958007SQ20051011742
公開日2007年5月9日 申請日期2005年10月31日 優(yōu)先權日2005年10月31日
發(fā)明者房凱 申請人:哈爾濱兒童制藥廠