專利名稱：肌萎縮性側(cè)索硬化癥(als)或由als引起的疾病的新型治療藥劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥(下面，有時(shí)也稱作ALS)或由ALS引起的癥狀和/或抑制其發(fā)展的藥劑。
背景技術(shù)：
作為運(yùn)動神經(jīng)元疾病之一的ALS，是從手無力、手指運(yùn)動障礙和上肢束顫等初期癥狀開始，經(jīng)過肌萎縮、肌力降低、球麻痹和肌肉束顫，導(dǎo)致呼吸衰竭的疑難病。ALS根據(jù)發(fā)病部位可分為上肢型、球型、下肢型以及混合型，無論哪一類型都隨著其癥狀的發(fā)展侵犯全身的肌肉組織。
ALS的病因還不十分明確，其主要病因有以下5種假說(1)自身免疫說(出現(xiàn)對于Ca通道的自身抗體)、(2)興奮性氨基酸過多、中毒說(細(xì)胞外谷氨酸的增加和谷氨酸的運(yùn)輸障礙)、(3)氧化應(yīng)激障礙說(Cu/Zn超氧化物歧化酶(SOD)遺傳基因異常和自由基引起的神經(jīng)細(xì)胞障礙)、(4)細(xì)胞骨架損傷說(神經(jīng)絲在運(yùn)動神經(jīng)細(xì)胞中蓄積和包埋體的出現(xiàn))、(5)神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏說等。
目前，對抑制ALS的病情發(fā)展有效的藥品，只批準(zhǔn)了抑制谷氨酸能性神經(jīng)中的谷氨酸傳遞的利魯唑(riluzole)。然而，對于利魯唑，也有有效性不能確認(rèn)的報(bào)道，目前尚沒有關(guān)于利魯唑的一致性評價(jià)。
并且，如上所述，ALS是最終導(dǎo)致呼吸衰竭的嚴(yán)重疾病，而對這種呼吸機(jī)能低下有效的藥物，迄今為止還沒有報(bào)道。例如，作為可以用來治療ALS的藥物進(jìn)行研究的BDNF(非專利文獻(xiàn)1)、RhIGF-1(非專利文獻(xiàn)2)、加巴噴丁(非專利文獻(xiàn)3、4)和N-乙酰半胱氨酸(非專利文獻(xiàn)5)，已發(fā)現(xiàn)不能抑制呼吸機(jī)能的低下。
然而，下式(I)
(式中，R1表示氫原子、芳基、碳原子數(shù)為1～5的烷基或總碳原子數(shù)為3～6的烷氧羰烷基，R2表示氫原子、芳氧基、芳硫基、碳原子數(shù)為1～5的烷基或碳原子數(shù)為1～3的羥烷基，或者R1和R2共同表示碳原子數(shù)為3～5的亞烷基，R3表示氫原子、碳原子數(shù)為1～5的烷基、碳原子數(shù)為5～7的環(huán)烷基、碳原子數(shù)為1～3的羥烷基、芐基、萘基或苯基、或用選自碳原子數(shù)為1～5的烷氧基、碳原子數(shù)為1～3的羥烷基、總碳原子數(shù)為2～5的烷氧羰基、碳原子數(shù)為1～3的烷基硫基、碳原子數(shù)為1～4的烷氨基、總碳原子數(shù)為2～8的二烷氨基、鹵素原子、三氟甲基、羧基、氰基、羥基、硝基、氨基和乙酰胺基構(gòu)成的組中的相同或不相同的1～3個(gè)取代基取代的苯基)表示的吡唑啉酮衍生物，作為在醫(yī)藥上的用途，已發(fā)現(xiàn)有如下幾種腦機(jī)能的正?；饔?參照專利文獻(xiàn)1)、抑制過氧化脂質(zhì)生成的作用(參照專利文獻(xiàn)1)、抗?jié)冏饔?參照專利文獻(xiàn)2)、抑制血糖上升的作用(參照專利文獻(xiàn)3)、預(yù)防和治療眼疾病的藥劑(參照專利文獻(xiàn)4)和治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥的藥劑(參照專利文獻(xiàn)5)等。
然而，在這些各中文獻(xiàn)中，雖然暗示或者教導(dǎo)了上述吡唑啉酮衍生物對治療ALS有用，但對患者的給藥方式、給藥量以及給藥次數(shù)等沒有具體的說明。而且，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮具有抑制ALS患者呼吸機(jī)能低下的效果這一點(diǎn)也沒有報(bào)道。
一般情況下，在批準(zhǔn)追加醫(yī)藥品的效能時(shí)，必須在新的臨床實(shí)驗(yàn)上確認(rèn)最合適的給藥方法。還必須根據(jù)給藥方法的改變，研究以前沒有發(fā)現(xiàn)的副作用表現(xiàn)等的可能性，本領(lǐng)域的技術(shù)人員難以預(yù)測最適宜的給藥方法。
非專利文獻(xiàn)1The BDNF Study Group(Phase III)，Neurology.，52，1427(1999)非專利文獻(xiàn)2Lai EC，et.al.，Neurology，49，1621(1997)非專利文獻(xiàn)3Miller RG，et.al.，Neurology，47，1383(1996)非專利文獻(xiàn)4Miller RG，et.al.，Neurology，56，843(2001)非專利文獻(xiàn)5Louwerse ES，et.al.，Arch Neurol.，52，559(1995)專利文獻(xiàn)1歐洲專利公開公報(bào)第208874號公報(bào)專利文獻(xiàn)2特開平3-215425號公報(bào)專利文獻(xiàn)3特開平3-215426號公報(bào)專利文獻(xiàn)4特開平07-025765號公報(bào)專利文獻(xiàn)5國際公開公報(bào)WO02/34264號發(fā)明內(nèi)容發(fā)明要解決的課題本發(fā)明的課題，在于提供一種新的治療ALS或由ALS引起的癥狀和/或抑制其發(fā)展的藥劑。還提供一種對于必須接受治療的ALS患者，在控制副作用等的表現(xiàn)在最小限度的同時(shí)給予治療上有效量的吡唑啉酮衍生物的方法。
解決課題的手段本發(fā)明者為了解決上述課題進(jìn)行了專心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2001年6月以來，作為腦保護(hù)藥(通用名“依達(dá)拉奉”、商品名“Radicut”三菱制藥株式會社制造銷售)上市的醫(yī)藥組合物，通過改變其用法、用量和給藥時(shí)間，對于治療ALS或由ALS引起的癥狀和/或抑制其發(fā)展是有用的，直至完成本發(fā)明。


圖1是表示實(shí)施例2的1日給藥2安瓿“Radicut 30mg注射液”，第1期給藥前～第6期給藥終了時(shí)12名患者的動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)變化的圖表。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明涉及以下藥劑。
1、用于肌萎縮性側(cè)索硬化癥或由肌萎縮性側(cè)索硬化癥引起的癥狀的治療和/或抑制其發(fā)展的藥劑，其以由下述通式(I)表示的吡唑啉酮衍生物、或生理學(xué)上允許的鹽、或其水合物、或溶劑化物作為有效成分，在治療和/或抑制其發(fā)展期間，設(shè)置1次或2次以上的1天以上的停藥期 (式中，R1表示氫原子、芳基、碳原子數(shù)為1～5的烷基或總碳原子數(shù)為3～6的烷氧羰烷基，R2表示氫原子、芳氧基、芳硫基、碳原子數(shù)為1～5的烷基或碳原子數(shù)為1～3的羥烷基，或者R1和R2共同表示碳原子數(shù)為3～5的亞烷基，R3表示氫原子、碳原子數(shù)為1～5的烷基、碳原子數(shù)為5～7的環(huán)烷基、碳原子數(shù)為1～3的羥烷基、芐基、萘基或苯基、或用選自碳原子數(shù)為1～5的烷氧基、碳原子數(shù)為1～3的羥烷基、總碳原子數(shù)為2～5的烷氧羰基、碳原子數(shù)為1～3的烷基硫基、碳原子數(shù)為1～4的烷氨基、總碳原子數(shù)為2～8的二烷氨基、鹵素原子、三氟甲基、羧基、氰基、羥基、硝基、氨基和乙酰胺基構(gòu)成的組中的相同或不相同的1～3個(gè)取代基取代的苯基。)2、如1中記載的藥劑，其中，吡唑啉酮衍生物是3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。
3、如1或2中記載的藥劑，其特征在于，在約7天～約14天的給藥期間后，設(shè)置停藥期。
4、如1～3任一項(xiàng)中記載的藥劑，其中，第2次或以后的給藥期是約5天～約14天。
5、如1～4任一項(xiàng)中記載的藥劑，其中停藥期是約14天～約16天。
6、如1～5任一項(xiàng)中記載的藥劑，其中，給藥期和停藥期均為14天。
7、如1或2中記載的藥劑，其中，在14天的初次給藥期后，在設(shè)置了14天的停藥期之后，重復(fù)以下的給藥期和停藥期給藥期2周，每周5天；接著，停藥期14天。
8、如1～7任一項(xiàng)中記載的藥劑，其中，當(dāng)有效成分是吡唑啉酮衍生物時(shí)，每1天的給藥量為約15～約240mg吡唑啉酮衍生物，當(dāng)有效成分是吡唑啉酮衍生物的生理學(xué)上允許的鹽或該吡唑啉酮衍生物或者其鹽的水合物或溶劑化物時(shí)，每1天的給藥量為與約15～約240mg吡唑啉酮衍生物相當(dāng)?shù)牧俊?br> 9、如1～8任一項(xiàng)中記載的藥劑，其中，當(dāng)有效成分是吡唑啉酮衍生物時(shí)，每1天的給藥量為約60mg吡唑啉酮衍生物，當(dāng)有效成分是吡唑啉酮衍生物的生理學(xué)上允許的鹽或該吡唑啉酮衍生物或者其鹽的水合物或溶劑化物時(shí)，每1天的給藥量為與約60mg吡唑啉酮衍生物相當(dāng)?shù)牧俊?br> 10、如1～9任一項(xiàng)中記載的藥劑，其中1天給藥1次。
11、如1～10任一項(xiàng)中記載的藥劑，其中給藥為持續(xù)給藥。
12、如11中記載的藥劑，其中，持續(xù)給藥是通過點(diǎn)滴進(jìn)行的靜脈內(nèi)給藥。
13、如12中記載的藥劑，其中，通過點(diǎn)滴進(jìn)行的靜脈內(nèi)給藥的給藥速度是，每1分鐘約0.5～約1mg吡唑啉酮衍生物或與該吡唑啉酮衍生物相當(dāng)?shù)牧俊?br> 14、如11中記載的藥劑，其中，所述持續(xù)給藥是一種與通過點(diǎn)滴進(jìn)行的靜脈內(nèi)給藥實(shí)質(zhì)上等同的給藥方式，在該通過點(diǎn)滴進(jìn)行的靜脈內(nèi)給藥方式中，每1分鐘給予約0.5～約1mg的吡唑啉酮衍生物或與該吡唑啉酮衍生物相當(dāng)?shù)牧俊?br> 15、如1～14任一項(xiàng)中記載的藥劑，其中，肌萎縮性側(cè)索硬化癥引起的癥狀是呼吸機(jī)能下降、聲音語言障礙、吞咽障礙或手足運(yùn)動障礙。
16、如1～14任一項(xiàng)中記載的藥劑，其中，所述治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥或由肌萎縮性側(cè)索硬化癥引起的癥狀和/或抑制其病情發(fā)展，是抑制肌萎縮性側(cè)索硬化癥中的呼吸機(jī)能下降。
17、用于肌萎縮性側(cè)索硬化癥或由肌萎縮性側(cè)索硬化癥引起的癥狀治療和/或抑制其發(fā)展的給藥方法，其以由下述通式(I)表示的吡唑啉酮衍生物、或生理學(xué)上允許的鹽、或其水合物、或溶劑化物作為有效成分，在治療和/或抑制其發(fā)展期間，設(shè)置1次或2次以上的1天以上的停藥期 (式中，R1表示氫原子、芳基、碳原子數(shù)為1～5的烷基或總碳原子數(shù)為3～6的烷氧羰烷基，R2表示氫原子、芳氧基、芳硫基、碳原子數(shù)為1～5的烷基或碳原子數(shù)為1～3的羥烷基，或者R1和R2共同表示碳原子數(shù)為3～5的亞烷基，R3表示氫原子、碳原子數(shù)為1～5的烷基、碳原子數(shù)為5～7的環(huán)烷基、碳原子數(shù)為1～3的羥烷基、芐基、萘基或苯基、或用選自碳原子數(shù)為1～5的烷氧基、碳原子數(shù)為1～3的羥烷基、總碳原子數(shù)為2～5的烷氧羰基、碳原子數(shù)為1～3的烷基硫基、碳原子數(shù)為1～4的烷氨基、總碳原子數(shù)為2～8的二烷氨基、鹵素原子、三氟甲基、羧基、氰基、羥基、硝基、氨基和乙酰胺基構(gòu)成的組中的相同或不相同的1～3個(gè)取代基取代的苯基。)18、如17中記載的給藥方法，其中，吡唑啉酮衍生物是3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。
19、如17或18中記載的給藥方法，其特征在于，在約7天～約14天的給藥期后，設(shè)置停藥期。
20、如17～19任一項(xiàng)中記載的給藥方法，其中，第2次或以后的給藥期是約5天～約14天。
21、如17～20任一項(xiàng)中記載的給藥方法，其中，停藥期是約14天～約16天。
22、如17～21任一項(xiàng)中記載的給藥方法，其中，給藥期和停藥期均為14天。
23、如17或18中記載的給藥方法，其中，在14天的初次給藥后，在設(shè)置了14天的停藥期之后，重復(fù)以下的給藥期和停藥期給藥期2周，每周5天；接著，停藥期14天。
24、如17～23任一項(xiàng)中記載的給藥方法，其中，當(dāng)有效成分是吡唑啉酮衍生物時(shí)，每1天的給藥量為約15～約240mg吡唑啉酮衍生物，當(dāng)有效成分是吡唑啉酮衍生物的生理學(xué)上允許的鹽或該吡唑啉酮衍生物或者其鹽的水合物或溶劑化物時(shí)，每1天的給藥量為與約15～約240mg吡唑啉酮衍生物相當(dāng)?shù)牧俊?br> 25、如17～24任一項(xiàng)中記載的給藥方法，其中，當(dāng)有效成分是吡唑啉酮衍生物時(shí)，每1天的給藥量為約60mg吡唑啉酮衍生物，當(dāng)有效成分是吡唑啉酮衍生物的生理學(xué)上允許的鹽或該吡唑啉酮衍生物或者其鹽的水合物或溶劑化物時(shí)，每1天的給藥量為與約60mg吡唑啉酮衍生物相當(dāng)?shù)牧俊?br> 26、如17～25任一項(xiàng)中記載的給藥方法，其中，1天給藥1次。
27、如17～26任一項(xiàng)中記載的給藥方法，其中，給藥為持續(xù)給藥。
28、如27中記載的給藥方法，其中，所述持續(xù)給藥是通過點(diǎn)滴進(jìn)行的靜脈內(nèi)給藥。
29、如28中記載的給藥方法，其中，通過點(diǎn)滴進(jìn)行的靜脈內(nèi)給藥的給藥速度是，每1分鐘約0.5～約1mg吡唑啉酮衍生物或與該吡唑啉酮衍生物相當(dāng)?shù)牧俊?br> 30、如27中記載的給藥方法，其中，所述持續(xù)給藥是一種與通過點(diǎn)滴進(jìn)行的靜脈內(nèi)給藥實(shí)質(zhì)上等同的給藥方式，在該通過點(diǎn)滴進(jìn)行的靜脈內(nèi)給藥方式中，每1分鐘給予約0.5～約1mg的吡唑啉酮衍生物或與該吡唑啉酮衍生物相當(dāng)?shù)牧俊?br> 31.如17～30任一項(xiàng)中記載的給藥方法，其中，肌萎縮性側(cè)索硬化癥引起的癥狀是呼吸機(jī)能下降、聲音語言障礙、吞咽障礙或手足運(yùn)動障礙。
32、如17～30任一項(xiàng)中記載的給藥方法，其中，治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥或由肌萎縮性側(cè)索硬化癥引起的癥狀和/或抑制其病情發(fā)展，是抑制肌萎縮性側(cè)索硬化癥中的呼吸機(jī)能下降。
本發(fā)明的有效成分為上述式(I)所示的吡唑啉酮衍生物，可以通過符合目的的任何方法合成，優(yōu)選的合成方法例如可能列舉歐洲專利公開公報(bào)208874號公報(bào)中記載的制造方法。
作為本發(fā)明的有效成分，也可以使用游離形態(tài)的上述式(I)所示的吡唑啉酮衍生物或者上述式(I)所示的吡唑啉酮衍生物的任意生理學(xué)上所允許的鹽，或其任意的水合物或溶劑化物。
另外，該吡唑啉酮衍生物如在歐洲專利公開公報(bào)第208874號公報(bào)中所公開的那樣存在互變異構(gòu)體(下式(I’)或(I”))，不用說，這些異構(gòu)體也可用作本發(fā)明藥劑的有效成分。
在上述式(I)中，作為R1定義中的芳基，例如可以列舉苯基和用甲基、丁基、甲氧基、丁氧基、氯原子和羥基等的取代基取代的苯基等。
作為R1、R2和R3定義中的碳原子數(shù)為1～5的烷基，例如可以列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。
作為R1定義中的總碳原子數(shù)為3～6的烷氧羰烷基，例如可以列舉甲氧羰甲基、乙氧羰甲基、丙氧羰甲基、甲氧羰乙基、甲氧羰丙基等。
作為R1和R2定義中的碳原子數(shù)為3～5的亞烷基，例如可以列舉亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、甲基亞丙基、乙基亞丙基、二甲基亞丙基、甲基亞丁基等。
作為R2定義中的芳氧基，例如可以列舉苯氧基、對甲基苯氧基、對甲氧基苯氧基、對氯苯氧基、對羥基苯氧基等，作為芳硫基例如可以列舉苯硫基、對甲基苯硫基、對甲氧基苯硫基、對氯苯硫基、對羥基苯硫基等。
作為R1和R2的碳原子數(shù)為3～5的亞烷基，例如可以列舉亞丙基、亞丁基、亞戊基、甲基亞丙基、乙基亞丙基、二甲基亞丙基和甲基亞丁基等。
作為R2和R3定義中的碳原子數(shù)為1～3的羥烷基，例如可以列舉羥甲基、2-羥乙基、3-羥丙基等。作為R3定義中的碳原子數(shù)為5～7的環(huán)烷基例如可以列舉環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
在R3定義中，作為苯基取代基中的碳原子數(shù)為1～5的烷氧基，例如可以列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基等，作為總碳原子數(shù)為2～5的烷氧羰基，例如可以列舉甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等，作為碳原子數(shù)為1～3的烷基硫基，例如可以列舉甲硫基、乙硫基、丙硫基等，作為碳原子數(shù)為1～4的烷氨基，例如可以列舉甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等，作為總碳原子數(shù)為2～8的二烷氨基，例如可以列舉二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基等。
作為在本發(fā)明中使用的式(I)所示的化合物的具體例子，例如可以列舉以下所示的化合物，作為優(yōu)選例可以列舉3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮3-甲基-1-(2-甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮3-甲基-1-(3-甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮3-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮3-甲基-1-(3，4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮1-(4-乙基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
3-甲基-1-(4-丙基苯基)-2-吡唑啉-5-酮1-(4-丁基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(3-三氟甲基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-三氟甲基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-乙氧基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮3-甲基-1-(4-丙氧基苯基)-2-吡唑啉-5-酮1-(4-丁氧基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(2-氯苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(3-氯苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-氯苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-溴苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-氟苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(3-甲硫基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-甲硫基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮4-(3-甲基-5-氧代-2-吡唑啉-1-基)安息香酸1-(4-乙氧羰基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-硝基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮3-乙基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮1-苯基-3-丙基-2-吡唑啉-5-酮1，3-二苯基-2-吡唑啉-5-酮3-苯基-1-(對甲苯基)-2-吡唑啉-5-酮1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-氯苯基)-3-苯基-2-吡唑啉-5-酮3，4-二甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮
4-異丁基-3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮4-(2-羥乙基)-3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮3-甲基-4-苯氧基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮3-甲基-4-苯硫基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮2，3a，4，5，6，7-六氫-2-苯基吲唑-3-酮3-(乙氧羰甲基)-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1，3-二甲基-2-吡唑啉-5-酮1-乙基-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-丁基-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(2-羥乙基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-環(huán)己基-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-苯甲基-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(α-萘基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-甲基-3-苯基-2-吡唑啉-5-酮3-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮1-(4-丁基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-丁氧基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-氯苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-羥基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(3，4-二羥基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(2-羥基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(3-羥基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-羥基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(3，4-二羥基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-羥基苯基)-3-苯基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-羥甲基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-氨基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-(4-甲氨基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-乙氨基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-丁氨基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-二甲氨基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(乙酰胺基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮1-(4-氰基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮作為上述式(I)所示的吡唑啉酮衍生物的鹽，可以使用酸加成鹽或堿加成鹽。例如可以使用鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽或磷酸鹽等無機(jī)酸鹽；甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽或富馬酸鹽等有機(jī)酸鹽；鈉鹽、鉀鹽、或鎂鹽等金屬鹽；銨鹽；或乙醇胺或者2-氨基-2-甲基-1-丙醇等有機(jī)胺鹽等，只要是在生理學(xué)上允許的物質(zhì)，鹽的種類沒有特別的限定。
作為本發(fā)明藥劑的有效成分，上述式(I)的化合物或其鹽的1種或者2種以上可以直接給患者施用，但優(yōu)選應(yīng)提供加入有效成分和藥理學(xué)上和制劑學(xué)上允許的添加物，制成本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的形態(tài)的制劑。
作為在藥理學(xué)上和制劑學(xué)上所允許的添加物，例如可以使用賦形劑、崩解劑或者崩解助劑、粘合劑、潤滑劑、包衣劑、色素、稀釋劑、基劑、增溶劑或者增溶助劑、等滲劑、pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、噴射劑、和粘接劑等。適合口服的制劑的實(shí)例，例如可以列舉片劑、膠囊劑、粉劑、細(xì)粒劑、顆粒劑、液劑、或糖漿劑等，適合非口服的制劑，例如可以列舉注射劑、點(diǎn)滴劑、貼劑或栓劑等。
在適合口服的制劑中，作為添加劑，例如可以使用葡萄糖、乳糖、D-甘露醇、淀粉、或結(jié)晶纖維素之類的賦形劑；羧甲基纖維素、淀粉、或羧甲基纖維素鈣之類崩解劑或崩解助劑；羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡唑烷酮、或明膠之類粘合劑；硬脂酸鎂或滑石之類的潤滑劑；羥丙基甲基纖維素、蔗糖、聚乙二醇或二氧化鈦之類的包衣劑；凡士林、液體石蠟、聚乙二醇、明膠、高嶺土、甘油、純化水、或硬脂之類的基劑。
適合注射或點(diǎn)滴用的制劑，例如可以使用注射用蒸餾水、生理鹽水、丙二醇之類的水性或者能制成用時(shí)溶解型注射劑的增溶劑或增溶助劑；葡萄糖、氯化鈉、D-甘露醇、甘油之類的等滲劑；無機(jī)酸、有機(jī)酸、無機(jī)堿或有機(jī)堿之類的pH調(diào)節(jié)劑等制劑用添加劑。
需要說明的是，將上述式(I)所示的化合物作為有效成分的腦保護(hù)劑(注射液)，由于已經(jīng)在臨床上使用(通用名“依達(dá)拉奉”、商品名“Radicut”，三菱制藥株式會社制造銷售)，作為在本發(fā)明的藥劑和給藥方法中所使用的吡唑啉酮衍生物，可以直接使用上述市售的制劑。
一般情況下，在發(fā)現(xiàn)人體某些疾病時(shí)，都請醫(yī)生進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委?。藥物治療是治療的一種，可是，對于藥物治療，在疾病治愈之前通常是連續(xù)給用藥物。對于這種情況，本發(fā)明的藥劑和給藥方法的特征在于，在藥物治療期間，設(shè)置了1次或2次以上的1天以上的停藥期，即將給藥期和停藥期作為1個(gè)單位，將其重復(fù)2次以上。在此，當(dāng)將給藥期和停藥期重復(fù)2次以上時(shí)，其最后一定是停藥期，所以不一定必須設(shè)置最后的停藥期。即例如給藥期和停藥期重復(fù)2次時(shí)，是“給藥期、停藥期、給藥期、停藥期”，而不設(shè)置最后的停藥期，在本發(fā)明中也包含“給藥期、停藥期、給藥期”。另外，在本發(fā)明中，所謂的停藥期是不進(jìn)行給藥的時(shí)期。
給藥期和停藥期只要分別是1天以上，則沒有特別限制，可以邊觀察患者的狀態(tài)邊選擇最好的期間。并且，各自的期間可以相同，也可以不同。而且，第1次的給藥期和停藥期與第2次或以后的給藥期和停藥期可以分別相同也可以不同。例如，可以是1天給藥、1天停藥、1天給藥、1天停藥，也可以是1天給藥、2天停藥、3天給藥、4天停藥。
在此，作為初次給藥期的優(yōu)選天數(shù)，例如可以列舉例如1天～約14天，具體的是1天、2天、5天、7天、10天和14天，優(yōu)選1天、2天、5天、7天和14天，更優(yōu)選7天和14天，進(jìn)一步優(yōu)選14天。第二次或以后的給藥期的優(yōu)選天數(shù)，例如為1天～約14天，具體是1天、2天、5天、7天、10天和14天，優(yōu)選1天、2天、5天、7天和14天，更優(yōu)選5天和14天，進(jìn)一步優(yōu)選14天。停藥期的優(yōu)選天數(shù)，例如是1天～約16天，具體的是1天、2天、7天、9天、14天及16天，優(yōu)選2天、14天和16天，更優(yōu)選14天和16天，進(jìn)一步優(yōu)選14天。作為給藥期和停藥期的組合特別是優(yōu)選的組合，例如是在14天的初次給藥期后設(shè)置14天的停藥期，之后重復(fù)以下的給藥期間和停藥期的組合給藥期2周，每周5天；接著，停藥14天。
有效成分的每日給藥量，可根據(jù)患者的年齡和狀態(tài)等條件適當(dāng)選擇。一般情況下，對成人來說，游離狀態(tài)的吡唑啉酮衍生物的量(有效成分是吡唑啉酮衍生物時(shí)，該量是指吡唑啉酮衍生物的量；有效成分是吡唑啉酮衍生物的生理學(xué)上允許的鹽或該吡唑啉酮衍生物或其生理學(xué)上允許的鹽的水合物或者溶劑化物時(shí)，該量是指與吡唑啉酮衍生物相當(dāng)?shù)牧?優(yōu)選約15～約240mg，更優(yōu)選約30～約60mg，進(jìn)一步優(yōu)選約60mg。
在給藥期，每1天的給藥次數(shù)沒有限制，可以在觀察患者狀態(tài)的同時(shí)選擇優(yōu)選的次數(shù)。然而，考慮患者的負(fù)擔(dān)等問題，優(yōu)選每日3次、2次和1次，更優(yōu)選每日1次。
當(dāng)給藥有效成分時(shí)，其給藥途徑?jīng)]有特別的限定，口服和非口服給藥均可。而且，可以推注給藥和持續(xù)給藥，優(yōu)選持續(xù)給藥。持續(xù)給藥時(shí)，例如有點(diǎn)滴靜脈內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥，使用舌下含片的口服給藥和使用緩釋制劑的口服和直腸給藥等，優(yōu)選通過點(diǎn)滴靜脈內(nèi)給藥。通過推注給藥和通過點(diǎn)滴靜脈內(nèi)給藥時(shí)，例如適合使用在特開昭63-132833號公報(bào)中記載的注射劑。
通過點(diǎn)滴靜脈內(nèi)給藥時(shí)，優(yōu)選的給藥速度是給藥游離形態(tài)的吡唑啉酮衍生物的量為約0.5～約1mg/分，換算成時(shí)間為約15～約480分，優(yōu)選約30～約120分，更優(yōu)選約30～約60分，進(jìn)一步優(yōu)選約60分。
所謂“與通過點(diǎn)滴進(jìn)行的靜脈內(nèi)每1分鐘給予約0.5～約1mg的游離形式的吡唑啉酮衍生物這一給藥方式實(shí)質(zhì)上等同的給藥方式”，只要在藥代動力學(xué)上實(shí)質(zhì)上等同就可以了。具體的例子有吡唑啉酮衍生物(包含在生理學(xué)上允許的鹽和其水合物以及溶劑化物)在血漿中的未變化的游離形態(tài)的吡唑啉酮衍生物體濃度隨時(shí)間的變化被認(rèn)為實(shí)質(zhì)上等同的給藥形式。作為這樣的給藥形式，例如可以列舉經(jīng)皮給藥、用舌下含片口服給藥和使用緩釋制劑的口服和直腸給藥等。
作為由ALS引起的癥狀，例如可以列舉呼吸機(jī)能下降、聲音語言障礙、吞咽困難、或手足的運(yùn)動障礙等的臨床癥狀，在本發(fā)明中可以將呼吸機(jī)能下降作為優(yōu)選的例子舉出。這種用語只要和上述的定義一致，應(yīng)是最廣義的解釋，不應(yīng)該拘束于疾患名的異同進(jìn)行解釋。
需要說明的是，是否是相當(dāng)于ALS的疾病，若是有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師可以較容易地診斷。
另外，作為治療ALS或由ALS引起的癥狀和/或抑制其發(fā)展的合適的例子，可以例舉抑制在肌萎縮性側(cè)索硬化癥中的呼吸機(jī)能下降。
實(shí)施例下面，通過實(shí)施例更具體的說明本發(fā)明，而本發(fā)明的范圍不限定于下面的實(shí)施例。
實(shí)施例1按照ALSFRS-R(Revised ALS Functional Rating Scale，參考文獻(xiàn)腦神經(jīng)，53(4)346-355，2001)給藥半年后的有效性評價(jià)。
(30mg組)對ALS患者5名，將“Radicut 30mg注射液”(含有依達(dá)拉奉30mg，三菱制藥(株)制造銷售)1安瓿以1天1次、每次30分鐘進(jìn)行靜脈內(nèi)給藥，連續(xù)進(jìn)行14天(第1期給藥)。第1期結(jié)束以后，設(shè)置2周的觀察(停藥)期，之后進(jìn)行10天(周六、周日、節(jié)假日不給藥)同樣的靜脈內(nèi)給藥(第2期給藥)。以后重復(fù)4次和第2期給藥同樣的措施(第3～6期給藥)。
(60mg組)對ALS患者14名，將上述的“Radicut 30mg注射液”2安瓿以1天1次、每次60分鐘進(jìn)行靜脈內(nèi)給藥，連續(xù)進(jìn)行14天(第1期給藥)。第1期結(jié)束以后，設(shè)置2周的觀察(停藥)期，之后進(jìn)行10天(周六、周日、節(jié)假日不給藥)同樣的靜脈內(nèi)給藥(第2期給藥)。以后重復(fù)4次和第2期給藥同樣的措施(第3～6期給藥)。
〈ALSFRS-R〉
a)根據(jù)累積差的評價(jià)方法關(guān)于ALSFRS-R根據(jù)“給藥前”和“給藥期”推移的比較，將“第1期給藥前”(☆)作為基點(diǎn)，對每位患者進(jìn)行以下評價(jià)。
ALSFRS-R的評價(jià)進(jìn)度表 1)求各差給藥前的差＝(☆第1期給藥前)-(各給藥開始前)給藥期的差＝(各期給藥前)-(☆第1期給藥前)2)求在1)中所求的各差的總和給藥前差的總和(記作A)A＝(☆-1))+(☆-2))+(☆-3))+(☆-4))+(☆-5))+(☆-6))
給藥期差的總和(記作B)B＝(i-☆)+(ii-☆)+(iii-☆)+(iv-☆)+(v-☆)+(vi-☆)3)求各差的平均值算出在2)中所求出的各差總和的平均值，作為各自的累積差(由于給藥前是1)～6)、給藥期是i～vi，都是“6個(gè)時(shí)點(diǎn)”，所以除于6)。
給藥前差的累積＝A/6給藥期差的累積＝B/64)求各累積差的比例基于3)中求得的各平均值，用下式算出給藥前差的累積差(A/6)和給藥期的累積差(B/6)的比。
(式)給藥期的累積差/給藥前的累積差×100即、算出〔累積差的比例(％)＝(B/6)/(A/6)×100〕5)判定標(biāo)準(zhǔn)將4)中求得的“累積差比率”，根據(jù)以下的判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行有效性評價(jià)。
將比率為50％以下判斷為“抑制”、比率大于50％且小于100％判定為“稍微抑制”、比率為100％以上判定為“不變”。
b)根據(jù)累積差判定將根據(jù)每病例的ALSFRS-R的累積差的判定總結(jié)到每個(gè)給藥組中，結(jié)果表示在表2中。抑制率(“抑制”的比例)在30mg組中是20％(1例/5例中)、60mg組中是50％(7例/14例)。
表2

由這些結(jié)果可知，在本發(fā)明的藥劑和給藥方法中，確認(rèn)了抑制表示肌萎縮性側(cè)索硬化癥的進(jìn)展的評價(jià)尺度的ALSFRS-R下降的效果。
實(shí)施例2通過％FVC和PaCO2進(jìn)行給藥半年后的有效性評價(jià)所謂“％FVC”(percent-predicted forced vital capacity)是以％表示的用力肺活量，是作為ALS患者的客觀的呼吸機(jī)能評價(jià)方法通常使用的指標(biāo)(ALS治療指南2002)。另外，根據(jù)The BDNF StudyGroup(Phase III)，Neurology，52，1427(1999)，ALS患者的％FVC下降率在6個(gè)月中是13.8％(安慰劑組)。
(30mg組)對ALS患者4名，將上述的“Radicut 30mg注射液”1安瓿以1天1次、每次30分鐘進(jìn)行靜脈內(nèi)給藥，連續(xù)進(jìn)行14天(第1期給藥)。第1期結(jié)束以后，設(shè)置2周的觀察(停藥)期，之后進(jìn)行10天(周六、周日、節(jié)假日不給藥)同樣的靜脈內(nèi)給藥(第2期給藥)。以后重復(fù)4次和第2期給藥同樣的措施(第3～6期給藥)。
使用Chestac-11(チェスト株式會社)，對各患者逐一進(jìn)行測定第1期給藥前和第6期給藥終了時(shí)的％FVC的下降率，平均為9.3％。
(60mg組)對ALS患者12名，將“Radicut 30mg注射液”(含有依達(dá)拉奉30mg)2安瓿以1天1次、每次60分鐘進(jìn)行靜脈內(nèi)給藥，連續(xù)進(jìn)行14天(第1期給藥)。第1期結(jié)束以后，設(shè)置2周的觀察(停藥)期，之后進(jìn)行10天(周六、周日、節(jié)假日不給藥)同樣的靜脈內(nèi)給藥(第2期給藥)。以后重復(fù)4次和第2期給藥同樣的措施(第3～6期給藥)。
和30mg組同樣使用Chestac-11(チェスト株式會社)，對各患者逐一進(jìn)行測定第1期給藥前和第6期給藥終了時(shí)的％FVC的下降率，平均為4.5％。另外，測定二氧化碳分壓(PaCO2)。PaCO2的測定，使用血液氣體分析裝置( バィェルメディカル製バィェル850)對各患者逐一進(jìn)行測定。
第1期給藥前和第6期給藥終了后的PaCO2，其值基本相同。此期間的12名患者的PaCO2的變化如圖1所示。
從上述結(jié)果可知，通過“Radicut 30mg注射液”的給藥，ALS患者的％FVC的下降和PaCO2的上升均明顯地受到抑制，呼吸機(jī)能得以維持。
實(shí)施例3 給藥半年后的安全性評價(jià)測定在實(shí)施例2的患者中的臨床檢查項(xiàng)目。
(測定方法)使用大型多項(xiàng)目自動分析裝置(日立制Automatic Analizer7600-020s)，測定給藥前后下述各檢查項(xiàng)目。從以下所表示的給藥前后的值(平均值)，明確看出在本發(fā)明藥劑的給藥方法中，在依達(dá)拉奉給藥后，臨床檢查值沒有出現(xiàn)異常上升，安全性上也沒有問題。
表3

產(chǎn)業(yè)上的應(yīng)用領(lǐng)域本發(fā)明的藥劑和給藥方法，在治療ALS或由ALS引起的癥狀和/或抑制其發(fā)展上是有用的。根據(jù)本發(fā)明的藥劑和給藥方法，可減少給藥次數(shù)和到醫(yī)院的次數(shù)，可以減輕由于住院而造成的對患者的束縛和患者的負(fù)擔(dān)。
需要說明的是，本申請根據(jù)2004年2月9日申請的日本專利申請2004-032420號和2004-032421號，其全部通過引用并入本申請。
權(quán)利要求
1.用于肌萎縮性側(cè)索硬化癥或由肌萎縮性側(cè)索硬化癥引起的癥狀治療和/或抑制其發(fā)展的藥劑，其以由下述通式(I)表示的吡唑啉酮衍生物、或生理學(xué)上允許的鹽、或其水合物、或溶劑化物作為有效成分，在所述治療和/或抑制發(fā)展期間，設(shè)置1次或2次以上的1天以上的停藥期 式中，R1表示氫原子、芳基、碳原子數(shù)為1～5的烷基或總碳原子數(shù)為3～6的烷氧羰烷基，R2表示氫原子、芳氧基、芳硫基、碳原子數(shù)為1～5的烷基或碳原子數(shù)為1～3的羥烷基，或者R1和R2共同表示碳原子數(shù)為3～5的亞烷基，R3表示氫原子、碳原子數(shù)為1～5的烷基、碳原子數(shù)為5～7的環(huán)烷基、碳原子數(shù)為1～3的羥烷基、芐基、萘基或苯基、或用選自碳原子數(shù)為1～5的烷氧基、碳原子數(shù)為1～3的羥烷基、總碳原子數(shù)為2～5的烷氧羰基、碳原子數(shù)為1～3的烷基硫基、碳原子數(shù)為1～4的烷氨基、總碳原子數(shù)為2～8的二烷氨基、鹵素原子、三氟甲基、羧基、氰基、羥基、硝基、氨基和乙酰胺基構(gòu)成的組中的相同或不相同的1～3個(gè)取代基取代的苯基。
2.如權(quán)利要求1中記載的藥劑，其中，吡唑啉酮衍生物是3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。
3.如權(quán)利要求1或2中記載的藥劑，其特征在于，在約7天～約14天的給藥期后，設(shè)置停藥期。
4.如權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)中記載的藥劑，其中，第2次或以后的給藥期是約5天～約14天。
5.如權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)中記載的藥劑，其中，停藥期是約14天～約16天。
6.如權(quán)利要求1～5任一項(xiàng)中記載的藥劑，其中，給藥期和停藥期均為14天。
7.如權(quán)利要求1或2中記載的藥劑，其中，在14天的初次給藥期后，設(shè)置14天的停藥期，然后重復(fù)以下的給藥期和停藥期給藥期2周，每周5天；接著，停藥期14天。
8.如權(quán)利要求1～7任一項(xiàng)中記載的藥劑，其中，當(dāng)有效成分是吡唑啉酮衍生物時(shí)，每1天的給藥量為吡唑啉酮衍生物約15～約240mg，當(dāng)有效成分是吡唑啉酮衍生物的生理學(xué)上允許的鹽或該吡唑啉酮衍生物或者其鹽的水合物或溶劑化物時(shí)，每1天的給藥量是與約15～約240mg吡唑啉酮衍生物相當(dāng)?shù)牧俊?br> 9.如權(quán)利要求1～8任一項(xiàng)中記載的藥劑，其中，當(dāng)有效成分是吡唑啉酮衍生物時(shí)，每1天的給藥量為吡唑啉酮衍生物約60mg，當(dāng)有效成分是吡唑啉酮衍生物的生理學(xué)上允許的鹽或該吡唑啉酮衍生物或者其鹽的水合物或溶劑化物時(shí)，每1天的給藥量是與約60mg吡唑啉酮衍生物相當(dāng)?shù)牧俊?br> 10.如權(quán)利要求1～9任一項(xiàng)中記載的藥劑，其中每1天給藥1次。
11.如權(quán)利要求1～10任一項(xiàng)中記載的藥劑，其中，給藥為持續(xù)給藥。
12.如權(quán)利要求11中記載的藥劑，其中，所述持續(xù)給藥是通過點(diǎn)滴進(jìn)行的靜脈內(nèi)給藥。
13.如權(quán)利要求12中記載的藥劑，其中，通過點(diǎn)滴進(jìn)行的靜脈內(nèi)給藥的給藥速度是，每分鐘約0.5～約1mg的吡唑啉酮衍生物或與該吡唑啉酮衍生物相當(dāng)?shù)牧俊?br> 14.如權(quán)利要求11中記載的藥劑，其中，所述持續(xù)給藥是一種與通過點(diǎn)滴進(jìn)行的靜脈內(nèi)給藥實(shí)質(zhì)上等同的給藥方式，在該通過點(diǎn)滴進(jìn)行的靜脈內(nèi)給藥方式中，每1分鐘給予約0.5～約1mg的吡唑啉酮衍生物或與該吡唑啉酮衍生物相當(dāng)?shù)牧俊?br> 15.如權(quán)利要求1～14任一項(xiàng)中記載的藥劑，其中，肌萎縮性側(cè)索硬化癥引起的癥狀是呼吸機(jī)能下降、聲音語言障礙、吞咽障礙或手足運(yùn)動障礙。
16.如權(quán)利要求1～14任一項(xiàng)中記載的藥劑，其中，所述治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥或由肌萎縮性側(cè)索硬化癥引起的癥狀和/或抑制其病情發(fā)展，是抑制肌萎縮性側(cè)索硬化癥中的呼吸機(jī)能下降。
17.用于肌萎縮性側(cè)索硬化癥或由肌萎縮性側(cè)索硬化癥引起的癥狀的治療和/或抑制其發(fā)展的給藥方法，其以由下述通式(I)表示的吡唑啉酮衍生物、或生理學(xué)上允許的鹽、或其水合物、或溶劑化物作為有效成分，在治療和/或抑制其發(fā)展期間，設(shè)置1次或2次以上的1天以上停藥期 式中，R1表示氫原子、芳基、碳原子數(shù)為1～5的烷基或總碳原子數(shù)為3～6的烷氧羰烷基，R2表示氫原子、芳氧基、芳硫基、碳原子數(shù)為1～5的烷基或碳原子數(shù)為1～3的羥烷基，或者R1和R2共同表示碳原子數(shù)為3～5的亞烷基，R3表示氫原子、碳原子數(shù)為1～5的烷基、碳原子數(shù)為5～7的環(huán)烷基、碳原子數(shù)為1～3的羥烷基、芐基、萘基或苯基、或用選自碳原子數(shù)為1～5的烷氧基、碳原子數(shù)為1～3的羥烷基、總碳原子數(shù)為2～5的烷氧羰基、碳原子數(shù)為1～3的烷基硫基、碳原子數(shù)為1～4的烷氨基、總碳原子數(shù)為2～8的二烷氨基、鹵素原子、三氟甲基、羧基、氰基、羥基、硝基、氨基和乙酰胺基構(gòu)成的組中的相同或不相同的1～3個(gè)取代基取代的苯基。
18.如權(quán)利要求17中記載的給藥方法，其中，吡唑啉酮衍生物是3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。
19.如權(quán)利要求17或18中記載的給藥方法，其特征在于，在約7天～約14天的給藥期后，設(shè)置停藥期。
20.如權(quán)利要求17～19任一項(xiàng)中記載的給藥方法，其中，第2次或以后的給藥期是約5天～約14天。
21.如權(quán)利要求17～20任一項(xiàng)中記載的給藥方法，其中，停藥期是約14天～約16天。
22.如權(quán)利要求17～21任一項(xiàng)中記載的給藥方法，其中，給藥期和停藥期均為14天。
23.如權(quán)利要求17或18中記載的給藥方法，其中，在14天的初次給藥后，設(shè)置14天的停藥期，然后重復(fù)以下的給藥期和停藥期給藥期2周，每周5天；接著，停藥期14天。
24.如權(quán)利要求17～23任一項(xiàng)中記載的給藥方法，其中，當(dāng)有效成分是吡唑啉酮衍生物時(shí)，每1天的給藥量為約15～約240mg吡唑啉酮衍生物，當(dāng)有效成分是吡唑啉酮衍生物的生理學(xué)上允許的鹽或該吡唑啉酮衍生物或者其鹽的水合物或溶劑化物時(shí)，每1天的給藥量是與約15～約240mg吡唑啉酮衍生物相當(dāng)?shù)牧俊?br> 25.如權(quán)利要求17～24任一項(xiàng)中記載的給藥方法，其中，當(dāng)有效成分是吡唑啉酮衍生物時(shí)，每1天的給藥量為約60mg吡唑啉酮衍生物，當(dāng)有效成分是吡唑啉酮衍生物的生理學(xué)上允許的鹽或該吡唑啉酮衍生物或者其鹽的水合物或溶劑化物時(shí)，每1天的給藥量為與約60mg吡唑啉酮衍生物相當(dāng)?shù)牧俊?br> 26.如權(quán)利要求17～25任一項(xiàng)中記載的給藥方法，其中，1天給藥1次。
27.如權(quán)利要求17～26任一項(xiàng)中記載的給藥方法，其中，給藥為持續(xù)給藥。
28.如權(quán)利要求27中記載的給藥方法，其中，所述持續(xù)給藥是通過點(diǎn)滴進(jìn)行的靜脈內(nèi)給藥。
29.如權(quán)利要求28中記載的給藥方法，其中，通過點(diǎn)滴進(jìn)行的靜脈內(nèi)給藥的給藥速度是，每分鐘約0.5～約1mg吡唑啉酮衍生物或與該吡唑啉酮衍生物相當(dāng)?shù)牧俊?br> 30.如權(quán)利要求27中記載的給藥方法，其中，所述持續(xù)給藥是一種與通過點(diǎn)滴進(jìn)行的靜脈內(nèi)給藥實(shí)質(zhì)上等同的給藥方式，在該通過點(diǎn)滴進(jìn)行的靜脈內(nèi)給藥方式中，每1分鐘給予約0.5～約1mg的吡唑啉酮衍生物或與該吡唑啉酮衍生物相當(dāng)?shù)牧俊?br> 31.如權(quán)利要求17～30任一項(xiàng)中記載的給藥方法，其中，肌萎縮性側(cè)索硬化癥引起的癥狀是呼吸機(jī)能下降、聲音語言障礙、吞咽障礙或手足運(yùn)動障礙。
32.如權(quán)利要求17～30任一項(xiàng)中記載的給藥方法，其中，治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥或由肌萎縮性側(cè)索硬化癥引起的癥狀和/或抑制其病情發(fā)展，是抑制肌萎縮性側(cè)索硬化癥中的呼吸機(jī)能下降。
全文摘要
提供在用右式(式中各符號和說明書中記載的意義相同)表示的吡唑啉酮衍生物的用法、用量和給藥期間方面具有特征的、治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)或由ALS引起的癥狀和/或抑制其病情發(fā)展的藥劑。
文檔編號A61P21/00GK1926115SQ20058000446
公開日2007年3月7日 申請日期2005年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月9日
發(fā)明者吉野英, 米岡孝友 申請人:三菱制藥株式會社