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      用于治療不安腿綜合征和成癮癥的α-氨基酰胺衍生物的制作方法

      文檔序號:1108345閱讀:342來源:國知局
      專利名稱:用于治療不安腿綜合征和成癮癥的α-氨基酰胺衍生物的制作方法
      技術領域
      本發(fā)明涉及α-氨基酰胺衍生物(單胺氧化酶B(MAOB)抑制劑、鈉通道阻斷劑、多巴胺重攝取抑制劑和谷氨酸鹽水平調節(jié)劑的化學類)在治療不安腿綜合征(RLS)和成癮癥中的用途。
      背景技術
      不安腿綜合征(RLS)是一種經過充分定義的、可識別的臨床病種,其特征為在膝關節(jié)和踝關節(jié)之間的腿部深處以及較少見的在臂部有不適的蠕動、燒灼或牽拉感。該綜合征在四肢靜息時出現,特別是在傍晚和夜間出現,且通常經由運動緩解。其后果是出現睡眠障礙、睡眠潛伏期延長、伴有減少或缺乏慢波睡眠的總睡眠時間減少和睡眠效率降低。
      流行病研究已發(fā)現RLS普遍發(fā)病于成人,其在普通群體中成人的終身流行率為9%到15%(Phillips B Epidemiology of restless legs syndrome inadults Archives of Internal Medicine 160(14)2137-2141 2000)。國際RLS研究組織標準(1995)定義RLS患者應存在下列癥狀(Walters AS Towarda better definition of the Restless Legs Syndrome Movement Disorders 10(5)634-642 1995)1.伴隨有感覺異?;蚋杏X遲鈍的想要運動四肢的愿望。
      2.運動不止(患者在清醒時運動四肢以緩解不適)。
      3.癥狀在休息時更加嚴重或僅在休息時存在,通過活動得到至少部分和暫時的緩解。
      4.癥狀在傍晚或夜間加劇。
      其它普遍特征是睡眠障礙、睡眠中周期性四肢運動(PLMS)和清醒時同樣的不自主運動(Walters AS Toward a better definition of the RestlessLegs Syndrome Movement Disorders 10(5)634-642 1995)。
      由于PLM經常伴隨著夜間驚醒或覺醒,因而PLM的數量和相關參數被認為是RLS嚴重度的標志。
      因為在睡眠和清醒期間的這些問題,RLS患者可能在其工作、社交生活和娛樂活動中都存在困難。
      RLS的發(fā)病機制仍未知,但是近來證據支持該病可能是受多種影響控制的對正常中樞神經系統(tǒng)起搏器解除抑制的結果。對RLS的正電子成像(PET)研究支持多巴胺能系統(tǒng)在該病癥發(fā)病機制中具有作用。Turjanski等人揭示,與對照者相比,RLS患者的尾和核殼中的18F-多巴攝取都有輕度降低,且在核殼中的降低具有顯著性(p=0.04)。相同研究證明在這些患者的核殼中D2多巴胺受體結合顯著下降(Turjanski N Neurology 52932-937 1999)。同樣的,Ruottinen等人研究未經藥物治療的RLS患者群體并證明在核殼中18F-多巴攝取下降11%和在尾核中18F-多巴攝取下降12%(Ruottinen HM Neurology 54 502-504 2000)。這些數據提示存在輕度的紋狀體突觸前多巴胺能功能障礙。
      盡管Restex(L-多巴制劑)近來已在德國投放入市場,目前在美國尚無指示用于治療RLS的藥物。用于治療RLS癥狀的其它產品包括鴉片制劑、苯二氮卓類和一些抗驚厥藥。多巴胺激動劑(如卡麥角林、普拉克索和羅匹尼羅)也已被建議用于RLS治療。所有這些治療都有如具有副作用、相互干擾、作用持續(xù)時間短和濫用潛力的缺點。可提供的證據表明多巴胺能系統(tǒng)的不足在RLS中具有重要作用。由于MAOB抑制劑影響多巴胺的代謝導致多巴胺在其受體時程的延長,我們提議使用α-氨基衍生物治療RLS。多巴胺能系統(tǒng)不足具有重要作用的另一病癥是成癮癥,其可被定義成特征為強迫性的尋找和攝取藥物的病理行為。持續(xù)的使用藥物被認為可以在涉及動機的神經回路中引起導致依賴、藥物渴望和復發(fā)的長期的功能變化。
      通常,濫用的甚至具有不同首要分子靶的不同藥物(苯異丙胺、可卡因、海洛因、煙堿、醇)具有增加中腦邊緣(mesolimbic)系統(tǒng)中多巴胺傳遞的普遍作用。已使用不同方法治療成癮癥且它們中的大多數以調節(jié)多巴胺能系統(tǒng)為目的。
      MAOB抑制劑在人和靈長類中影響多巴胺的代謝,導致多巴胺在其受體時程的延長。業(yè)已表明,使用MAOB抑制劑有利于其中存在多巴胺能不足(如在PD中)的病癥治療。
      新的證據支持MAOB抑制劑有利于治療成癮癥這一假說。在大鼠和人體內進行的研究已表明司立吉林(具體的MAOB抑制劑)在可卡因減毒作用中具有適度的抗強化(anti-reinforcing)效果并可以在停藥過程中改善被認為導致復發(fā)事件的多巴胺不足(Schiffer等人,2003 Synapse 4835-8)。
      近來已觀察到吸煙者血小板和腦中的MAOB活性降低。已推測在腦中MAOB活性的降低與煙堿成癮性的增加有關。對另一MAOB抑制劑拉扎貝胺的多中心II期研究表明,拉扎貝胺(200mg/天)似乎增加戒煙的百分數(從17到30%)(Berlin等人,2002 Addiction 971347-1354)。
      此外,業(yè)已表明,Na+通道阻斷劑也可以有效治療成癮癥。事實上近期的臨床研究已顯示托吡酯(topiramate)(Na+通道阻斷劑)在治療乙醇依賴中有效(Johnson等人,2003,The Lancet 3611677-1685)。
      目前成癮癥的治療包括抗抑郁藥、鴉片受體激動劑(如美沙酮)、鴉片受體拮抗物和部分激動劑(如納屈酮和叔丁啡)、苯二氮卓類和用于醇減毒作用的安塔布司。這些治療的缺點包括多種副作用和尚不令人滿意的治療功效。
      由于有證據表明具有MAOB抑制活性的化合物和具有Na+通道阻斷劑活性的化合物能夠有效治療成癮癥,我們提出使用α-氨基衍生物(本發(fā)明的單胺氧化酶B(MAOB)抑制劑和鈉通道阻斷劑的化學類)治療成癮癥。
      WO90/14334、WO94/22808、WO97/05102、WO97/0511和WO99/35215的內容在這里被引入作為參考,其公開了取代的芐氨基丙酰胺化合物在中樞神經系統(tǒng)具有活性和可以用作抗癲癇、抗帕金森、神經保護、抗抑郁和解痙安眠的藥物(又見Pevarello P等人(1998),J.Med.Chemistry,41579-590)。WO99/35125和WO99/35123揭示取代的芐氨基丙酰胺化合物在中樞神經系統(tǒng)具有活性并可以用作止痛藥物。

      發(fā)明內容
      本發(fā)明提供了通過在治療中體內使用某些α-氨基酰胺化合物治療RLS和成癮癥的迅速和高效的方法,該方法是現存療法的更好的替代。
      在實施方案中,本發(fā)明包括至少一種藥物的用途,該藥物是式(I)的α-氨基酰胺化合物,或其異構體、混合物和可藥用鹽,其用于制備治療不安腿綜合征和成癮癥癥狀藥物。 其中●A是-(CH2)n-X-基團,其中n是0到5的整數,X是CH2、-O-、-S-或-NH-;●s是1或2;●R是呋喃基、噻吩基或吡啶環(huán)或苯環(huán),任選地由獨立選自鹵素、羥基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基的一個或兩個取代基取代;●R1是氫或C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基;●R2和R3是獨立的選自氫;任選地由羥基或苯基取代的C1-C4烷基;任選地由獨立的選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、C1-C6烷氧基或三氟甲基的一個或兩個取代基取代的苯基;或R2和R3與它們連接的碳原子一起形成C3-C6環(huán)烷基環(huán);和●R4、R5是獨立的氫、C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基;或R4和R5與它們連接的氮原子形成5-7個原子的飽和雜環(huán)。
      可藥用烷基和烷氧基可以是分支的或直鏈的基團。
      本發(fā)明化合物的可藥用鹽包括,例如無機酸(如硝酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸等)或有機酸(如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、乙二酸、丙二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、苯甲酸、肉桂酸、苯醇酸、甲二磺酸、對甲苯磺酸和水楊酸等)的酸加成鹽。
      一些式(I)的化合物可以有不對稱的碳原子,因而或者作為外消旋混合物或者作為單獨的光學異構體(對映體)存在。因此,式(I)的α-氨基酰胺的“可藥用鹽”這一術語還意其范圍包括所有可能的異構體和它們的混合物,以及任何可藥用代謝物、生物前體和/或前藥,即該化合物具有的結構式不同于式(I)的α-氨基酰胺中的一種,但是在其施用于哺乳動物,特別是人時被體內直接或間接轉變成具有式(I)的化合物。
      優(yōu)選的式(I)化合物中A是選自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-S-、-CH2-CH2-S-和-(CH2)n-O-的基團,其中n是1到5的整數;●s是1或2;●R是苯環(huán),任選地由獨立選自鹵素、三氟甲基、甲氧基或噻吩環(huán)的一個或兩個取代基取代;●R1是氫或C1-C4烷基;●R2或R3之一是氫,且另一個是任選地由羥基或苯基(任選地由一個或兩個鹵素原子取代)取代的C1-C4烷基,或R2和R3都是甲基,或它們同與它們連接的原子一起形成環(huán)丙基或環(huán)戊基環(huán);和●R4、R5是氫或C1-C4烷基,或與它們連接的氮原子一起形成吡咯烷或哌啶環(huán),和其可藥用鹽。
      在有效劑量下可以單獨使用或與其它式(I)的化合物組合使用而用于治療患者RLS和成癮癥的式(I)具體化合物的實例包括2-(4-芐氧基芐氨基)丙酰胺;2-[4-(2-甲氧基芐氧基)芐氨基]丙酰胺;2-[4-(2-氟芐氧基)芐氨基]丙酰胺;(S)-(+)-2-[4-(2-氟芐氧基)芐氨基]丙酰胺;2-[4-(2-氟芐氧基)芐氨基]-2-甲基丙酰胺;2-[4-(2-氟芐氧基)芐氨基]-N-甲基丙酰胺;
      N-{2-[4-(2-氟芐氧基)芐氨基]}丙酰吡咯烷;2-[4-(3-甲氧基芐氧基)芐氨基]丙酰胺;2-[4-(3-氰芐氧基)芐氨基]丙酰胺;2-[4-(3-氟芐氧基)芐氨基]丙酰胺;(S)-(+)-2-[4-(3-氟芐氧基)芐氨基]丙酰胺;2-[4-(3-氟芐氧基)芐氨基]-2-甲基丙酰胺;2-[4-(3-氟芐氧基)芐氨基]-N-甲基丙酰胺;N-{2-[4-(3-氟芐氧基)芐氨基]}丙酰吡咯烷;2-[4-(4-氟芐氧基)芐氨基]丙酰胺;2-[4-(3-氟芐氧基)芐氨基]-2-甲基丙酰胺;2-[4-(2-氯芐氧基)芐氨基]丙酰胺;2-[4-(3-氯芐氧基)芐氨基]丙酰胺;2-(4-芐氧基芐氨基)-3-羥基丙酰胺;2-[4-(2-氟芐氧基)芐氨基]-3-羥基丙酰胺;2-[4-(3-氟芐氧基)芐氨基]-3-羥基丙酰胺;2-(4-芐氧基芐氨基)-3-羥基-N-甲基丙酰胺;2-[4-(2-氟芐氧基)芐氨基]-3-羥基-N-甲基丙酰胺;2-[4-(3-氟芐氧基)芐氨基]-3-羥基-N-甲基丙酰胺;2-[4-(2-氯芐氧基)芐氨基]-3-羥基-N-甲基丙酰胺;2-[4-(3-氰芐氧基)芐氨基]-3-羥基-N-甲基丙酰胺;2-[4-(3-氰芐氧基)芐氨基]-2-甲基-3-羥基-N-甲基丙酰胺;2-[4-(3-氯芐氧基)苯乙基氨基]丙酰胺;2-{4-[2-(3-氟苯基)乙氧基]芐氨基}丙酰胺;2-{4-[2-(3-氟苯基)乙基]芐氨基}丙酰胺;2-[N-(4-芐氧基芐基)-N-甲基氨基]丙酰胺;2-{4-[(3-氯苯氧基)苯乙基]氨基}丙酰胺;2-(4-芐硫基芐氨基)丙酰胺;2-[4-(2-氟芐硫基)芐氨基]丙酰胺;
      2-[4-(3-氟芐硫基)芐氨基]丙酰胺;2-[4-(3-苯基丙氧基)芐氨基]丙酰胺;2-[4-(4-苯基丁氧基)芐氨基]丙酰胺;2-[4-(5-苯基戊氧基)芐氨基]丙酰胺;2-(4-芐氧基芐氨基)-3-苯基-N-甲基丙酰胺;2-(4-芐氧基芐氨基)-3-甲基-N-甲基丁酰胺;2-(4-芐氧基芐氨基)-2-苯基乙酰胺;2-[4-(2-氟芐氧基)芐氨基]-2-苯基乙酰胺;2-[4-(3-氟芐氧基)芐氨基]-2-苯基乙酰胺;2-[4-(2-氟芐氧基)芐基-N-甲基氨基]-2-苯基乙酰胺;2-[4-(3-氟芐氧基)芐基-N-甲基氨基]-2-苯基乙酰胺;2-[4-(3-氯芐氧基)芐氨基]-2-苯基乙酰胺;2-[4-(2-氟芐氧基)芐氨基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺;2-[4-(2-氟芐氧基)芐氨基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺;2-[4-(3-氟芐氧基)芐氨基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺;2-[4-(3-氟芐氧基)芐氨基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺;2-[4-(3-氯芐氧基)芐氨基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺;2-[4-(2-噻吩氧基]芐氨基]丙酰胺;或它們的異構體、混合物和可藥用鹽。
      在有效劑量下可以單獨使用或與式(I)的其它化合物組合使用而用于治療一種或多種患者的RLS或成癮綜合征的式(I)的優(yōu)選化合物是(S)-(+)-2-[4-(2-氟芐氧基)芐氨基]丙酰胺或(S)-(+)-2-[4-(3-氟芐氧基)芐氨基]丙酰胺。
      在一個實施方案中,被治療的患者是需要緩解或抑制一種或多種的RLS或成癮癥癥狀的哺乳動物(包括人)。
      具體而言,向需要上述治療的哺乳動物施用一定劑量的如上所定義的式(I)的α-氨基酰胺,其每日劑量范圍從約0.3到約100mg/kg體重。這里所用的“治療”包括任何方法的照料或于哺乳動物(特別是人)的應用,其旨在a)預防該疾病或紊亂發(fā)生于可能易感染疾病/紊亂但尚未診斷為患病的受試者;b)抑制疾病/紊亂、或病癥,即阻止其發(fā)展;或c)緩解疾病/紊亂、或病癥,即引起疾病/紊亂、或病癥的消退。
      在包括人的哺乳動物中RLS和成癮癥狀態(tài)可以因此而被抑制或緩解。
      RLS癥狀的實例是在膝關節(jié)和踝關節(jié)之間的腿部深處有不停的運動、蠕動、燒灼或牽拉感。瞌睡和睡眠障礙是上述癥狀的直接結果。
      成癮癥的實例是藥物濫用、嚴重的酗酒、獎勵缺乏癥(rewarddeficiency syndrome,RDS)。
      在另一方面,本發(fā)明包括作為可藥用組合物的活性物質施用的式(I)的α-氨基酰胺,所述組合物具有治療RLS和成癮癥的活性,其可以通過常規(guī)方法,例如通過將有活性物質與可藥用、治療惰性的有機和/或無機載體或賦形劑材料混合制備。
      優(yōu)選的用于在有效劑量下治療患者的RLS和成癮癥的式(I)的化合物是(S)-(+)-2-[4-(2-氟芐氧基)芐氨基]丙酰胺或(S)-(+)-2-[4-(3-氟芐氧基)芐氨基]丙酰胺。式(I)的化合物和其可藥用鹽可以經由如以上引用的專利申請所描述的熟知的方法獲得。
      “組合療法”(或“綜合療法”)包括施用本發(fā)明式(I)的α-氨基酰胺化合物和至少另一種物質,例如-多巴胺激動劑,如溴隱亭、卡麥角林、麥角乙脲、硫丙麥角林、羅匹尼羅、阿樸嗎啡、sumanirole、羅替戈汀(rotigotine)、他利克索(talipexole)、二氫麥角隱亭和普拉克索、-左旋多巴、左旋多巴和卡比多巴(SINEMET)、左旋多巴和緩釋卡比多巴(SINEMET-CR)、左旋多巴和芐絲肼(MADOPAR)、左旋多巴和緩釋芐絲肼(MADOPAR-HBS)、-COMT抑制劑如托卡朋(tolcapone)和恩他卡朋(entacapone)、-STALEVO、金剛烷胺-和抗膽堿能劑,它們作為特殊的治療方案的部分,所述治療方案旨在由這些治療劑的共同作用提供有益效果。這類組合的益處包括減少常規(guī)藥物(即不同于本發(fā)明的藥物)的劑量從而減少這些常規(guī)藥物的副作用。該組合的有利影響包括(但不限于)由治療劑的組合產生的藥物代謝動力學或藥效學共同作用。這些治療藥物的組合施用通常在規(guī)定的時間內進行(一般由選擇的組合物決定為數分鐘、小時、天或周)?!敖M合療法”可以是(但通常并非)旨在包括兩種或更多的治療劑作為分開的單獨治療計劃部分的施用,其偶然和隨機的產生了本發(fā)明所預期的組合效果?!敖M合療法”旨在包括這些治療劑以順序方式的施用,即其中每種治療劑在不同時間施用,和這些治療劑或至少兩種的治療劑以基本同時的方式施用。可以例如通過給予患者具有混合比例的每種治療劑的單個膠囊或多個的單獨含有每種治療劑的膠囊實現基本同時的施用。順序的或基本同時的施用每種治療劑可以通過任何合適途徑實現,包括(但不限于)口服途徑、靜脈途徑、肌內途徑和從粘膜組織直接吸收。治療劑可以通過相同的或不同的途徑施用。例如,所選組合中的第一種治療劑可以通過靜脈注射施用,而該組合中的其它治療劑可以口服施用。
      另外,例如所有的治療劑可以通過口服或靜脈注射施用。施用治療劑的順序并不十分關鍵?!敖M合療法”還可以包括如上所述治療劑進一步結合其它生物活性成分和非藥物療法(如手術或放射治療)的施用。在還包括非藥物治療的組合療法中,非藥物治療可以在任何合適時間進行以從治療劑與非藥物治療結合的共同作用中獲得有益效果。例如,在合適的情況下,從治療劑的施用中暫時取消非藥物治療幾天甚至幾周時,仍可獲得有益的效果。
      本發(fā)明的α-氨基酰胺組合物可以通過多種劑型施用,如以片劑、糖錠劑、膠囊、糖或薄膜包衣片劑、液體溶液、乳劑或混懸劑形式經口施用;以栓劑形式經直腸施用;如通過肌肉或靜脈注射或輸液經胃腸外施用;和以貼劑、軟膏、乳劑、洗劑、溶液、凝膠、霜和鼻噴劑的形式經皮膚施用。
      用于制備這類組合物的合適的可藥用、治療惰性的有機和/或無機載體或賦形劑材料包括例如水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、纖維素、硬脂酸鎂、滑石、植物油、環(huán)糊精、聚亞烷基二醇等。式(I)的α-氨基酰胺組合物可以滅菌且可以含有本領域技術人員熟知的其他成分,例如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤或乳化劑(如石蠟油、二縮甘露醇單油酸酯)、調節(jié)滲透壓的鹽、緩沖液等。
      此外,固體的口服形式可以連同活性劑一起含有稀釋劑(如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纖維素、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉)、潤滑劑(如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和/或聚乙二醇)、結合劑(如淀粉、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮)、解聚劑(如淀粉、藻酸、藻酸鹽或淀粉乙醇酸鈉)、起泡混合物、染料、增甜劑、濕潤劑(如卵磷脂、聚山梨酸酯、硫酸月桂酯)和通常無毒且藥理無活性的用于藥物制劑的物質。可以用任何已知方式制備藥物制劑,例如通過混合、?;?、壓片、糖包衣或薄膜包衣方法。
      口服制劑包括可以通過常規(guī)方法(例如通過在片劑和顆粒上使用腸溶胞衣)制備的緩釋制劑。
      用于口服施用的液體分散劑可以是如糖漿、乳化劑和混懸液。糖漿還可以含有例如蔗糖或蔗糖連同甘油和/或甘露糖醇和/或山梨醇。
      混懸液和乳化劑可以含有例如天然膠、瓊脂、藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯醇作為載體。用于肌肉注射的混懸液或溶液可以連同活性化合物一起含有可藥用載體,如無菌水、橄欖油、油酸乙酯、二醇類(如丙二醇)以及需要時還含有適量的鹽酸利度卡因。用于靜脈注射或輸注的溶液可以含有例如無菌水作為載體,或優(yōu)選的其可以是無菌、水性或等滲形式的鹽溶液。
      栓劑可以連同活性劑一起含有可藥用載體,如可可脂、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯表面活性劑或卵磷脂。
      包含式(I)的α-氨基酰胺的組合物通常以單位劑量的形式含有例如每單位劑型20到7000mg的活性成分。取決于清除速率,每天給予1或2或3次適當的治療。因此,理想的劑量可以在單一劑量中或作為以合適間隔施用的分開的劑量(例如每天施用2到4次或更多的亞劑量)存在。
      包含式(I)的α-氨基酰胺的藥物組合物每劑量單位(如膠囊、片劑、粉末注射、一茶匙量、栓劑等)可以含有從約20到7000mg的活性劑。
      理想的治療有效施用劑量可以由本領域技術人員容易的確定并將主要隨著制劑的濃度、施用的方式和治療的炎癥狀態(tài)或紊亂的發(fā)展而改變。此外,與治療的具體受試者相關的因素,包括受試者年齡、體重、飲食和施用時間將產生調整劑量到合適的治療有效水平的需要。
      如上定義的本發(fā)明的用途和方法的優(yōu)點很多,包括可能能夠治療基本上所有類型的RLS和成癮癥的癥狀。
      實施例1RLS的非盲法研究對10個患有自發(fā)RLS的患者進行非盲法研究,每餐100mg的施用(S)-(+)-2-[4-(3-氟芐氧基]芐氨基]丙酰胺兩周有效改善RLS癥狀。入選研究的患者要滿足國際RLS研究團體所制定的最低診斷標準?;颊叩陌Y狀必須包括在至少6個月且在最近12周的至少15個夜晚有睡眠初始或睡眠持續(xù)方面的干擾,且其在基線評估中應該具有等于或大于15的IRLS 10(國際不安腿綜合征)分數。進行身體檢查、生化和血試驗檢測及心電圖以確定滿足選擇的標準。在基線和治療結束時進行兩個晚上的多導睡眠描記法,以證明(S)-(+)-2-[4-(3-氟芐氧基]芐氨基]丙酰胺對睡眠的作用。通過下列評估等級評估有效性國際不安腿綜合征10(IRLS 10)、不安腿綜合征生命質量(RLSQoL)、工作生產力和活動損傷量調查表(WPAI RLS)和臨床總體印象(CGI部分I和CGI部分II)。
      用(S)-(+)-2-[4-(3-氟芐氧基)芐氨基]丙酰胺治療的患者在RLS癥狀上表現出顯著的改善。
      治療兩周后的分數與基線分數相比,在所有考慮的評估等級中都表現出降低速率趨勢。
      在該組患者中,(S)-(+)-2-[4-(3-氟芐氧基)芐氨基]丙酰胺具有良好的耐受性且沒有不良反應的記錄。
      結果入選該研究的10個患者證明在使用的全部評估等級有顯著的改善。
      入選的10個患者全部符合效力分析條件;全部完成了計劃的14+3天的治療。人口統(tǒng)計的基線數據表明平均年齡61.30歲的入選女性的70%很少具有伴發(fā)的基線疾病且沒有身體檢查上的異常。對于主要疾病,根據CGI標準并由IRLS-10分數確認認為其在70%的患者中對日?;顒佑绊憞乐兀撚绊懣梢栽诩s1/3的平常表現中(根據WPAI-RLS和RLS-QoLQ結果)被量化。PSG記錄通過經由PLM覺醒指數8.90、睡眠效率72.62和睡眠期間驚醒次數的的基線值證實疾病對睡眠的影響。
      CGI部分I在60%患者的疾病狀態(tài)上有令人印象深刻的改善,另外40%則為頑固的疾病(

      圖1)。這些改變具有統(tǒng)計上的顯著性(P=0.031)。
      CGI部分II在90%的患者中有不同程度的改善,且僅1位患者(10%)被認為沒有改變(見表I)。
      表I.自先前調查CGI部分II的改變

      伴隨著在全部患者中分數減少,IRLS-10等級具有總體分數上的統(tǒng)計顯著性改善(p=0.002);該改善已在亞條目分析中經由達到統(tǒng)計顯著性的“診斷特征”(p=0.002)和“疾病影響”(p=0.003)的改善和經由接近顯著性的“相關特征”和“嚴重度”的改善得到確定(表II)。
      表II.IRLS 10分數

      如圖2所示,RLS-QoLQ在總體分數上顯著降低(p=0.002)。
      WPAI-RLS在條目6有改善,該項給出在患者處理日?;顒幽芰Ψ矫嬗^察到的改善意見;事實上,如圖3所示,損傷從34%到22%有統(tǒng)計顯著性的降低(p=0.005)。
      如圖4、圖5、圖6所示,多導睡眠描記法記錄(PSG)在PLM(清醒+睡眠)指數、PLM清醒指數、PLM睡眠指數和其它PSG參數趨勢上相對基線具有統(tǒng)計顯著性改善,而不改變整體睡眠結構。
      總之,本試驗揭示(S)-(+)-2-[4-(3-氟芐氧基]芐氨基]丙酰胺具有良好的安全記錄并提供了在疾病和其臨床表現上觀察到的改善的證據。這些證據通過疾病相關因素的客觀儀器測量(即PSG)得到加強。
      一些動物模型被用于成癮癥的研究以檢測測試化合物的效力。具體而言,進行了下列檢測。發(fā)現所測試化合物在不同動物模型中降低某些藥物濫用的行為效果,證明其對成癮癥具有潛在的治療作用。
      實施例2小鼠中的可卡因相互作用研究通常如安非他明和可卡因之類的精神振奮成癮藥在嚙齒類和靈長類引起運動行為增加。一些具有抗癮潛質的化合物可以預防由精神振奮藥物引起的運動行為增加(Katz JL、Kopajtic TA、Myers KA、Mitkus RJ、ChiderM,Behavioral effects of cocaineinteractions with D1 dopaminergicantagonists and agonists in mice and squirrel monkeys.J Pharmacol ExpTher.1999 Oct;291(1)265-79)。
      在可卡因誘導運動增加的小鼠模型中評估測試化合物的效果。
      方法受試對象Swiss-Webster小鼠,雄性儀器自動光電管室藥物腹腔注射可卡因20mg/kg,在注射可卡因之前即刻以不同劑量(10-100mg/kg)腹腔注射施用溶解于載體的測試化合物。
      行為測試動物(每試驗組8只)接受腹腔注射可卡因(20mg/kg)或鹽水以及測試化合物(10-100mg/kg)或其載體兩者之一,并記錄其運動活性1小時。
      數據分析時程對于載體、單獨的可卡因和單獨的每種劑量的測試化合物+可卡因,每10分鐘期間的平均值(+SEM)活性被做圖。
      最大效果可卡因(20mg/kg)產生最大作用的30分鐘時間期間被用于確定測試化合物的效果。對單個受試動物在30分鐘期間的平均計數進行l(wèi)og 10變換以均一化方差用于隨后的分析。進行ANOVA統(tǒng)計分析,將載體與單獨可卡因的比值和每種劑量的測試化合物+可卡因與單獨可卡因的比值相比較以確定顯著性(p<0.05)的劑量效果。進行線性最小平方回歸分析;在30分鐘期間的平均計數對于受試動物的回歸落于相對于測試化合物劑量的log 10值的曲線下降部分之上。從線性回歸分析中確定AD50(減少可卡因誘導的興奮50%的劑量)。
      實施例3大鼠藥物辨別測定藥物辨別(DD)任務是評估化合物替代影響精神活動的藥物(例如濫用的藥物)的能力的方法。大鼠學習將內感受藥物的刺激利用為信號,兩個或三個操作特征的信號將產生食物釋放(情景依賴性學習)。該任務構成了檢驗“主觀”藥物效果的最佳動物模型。此外,在某些實例中,DD方法可能具有獨立測量一種藥物的幾種不同主觀效果的能力,這些主觀效果包括一些促使藥物濫用(引起欣快的)的效果和其它阻止藥物濫用(引起疼痛的)的效果。
      果在大鼠可卡因辨別測試模型中評估所測試化合物促進或阻止藥物濫用的效。
      (Colpaert FC(1986)Drug discriminationbehavioral,pharmacological and molecular mechanisms of discriminative drug effects,in Behavioral Analysis of Drug Dependence,Goldberg SR和Stolerman IP編輯,161-193頁,Academic Press,Orlando)。
      方法受試對象在雄性Sprague-Dawley大鼠中進行研究。所有動物被養(yǎng)在具有12-h光照/黑暗周期(光照在7:00AM開始)、控制溫度和濕度的動物飼養(yǎng)場。所有試驗在8:00AM到3:00PM之間光照/黑暗周期的光照期進行。大鼠保持在其隨意體重的約80到85%。
      可卡因辨別每天在測試后用約15g的標準實驗室飼料喂大鼠至少30分鐘使其在研究全程維持其體重。每天將受試動物放在兩杠桿操作控制室中置于減弱光和聲音的環(huán)境中接受測試。測試中始終存在白噪聲以掩蓋外來聲音。通過裝在前面板頂部中央的燈(場燈)進行周圍照明。杠桿以17cm間隔設置,在每個杠桿和前面板之上裝有成對的光源(光發(fā)射二極管;LED)。強化應答給予一個45mg的固體食物與放在該箱前面板的杠桿中間的食物托盤。最初在食物強化的10次應答固定比率(FR 10)程序下訓練受試動物按壓兩個杠桿和辨別腹腔注射29μmol/kg的可卡因(10mg/kg)和腹腔注射的鹽水。在注射可卡因后,僅在一個杠桿的應答被強化;在注射鹽水后,在另一個杠桿的應答被強化??煽ㄒ蛘_的杠桿和鹽水正確的杠桿的分配在大鼠間得到平衡。注射后立即將大鼠放置于試驗箱內。在場燈和LED照亮之前有一個場燈和LED熄滅且響應無預定結果的5分鐘間期。僅在正確杠桿的應答被強化,對于在不正確杠桿的應答重新設定FR應答需要。每次食物提供接有全部照明熄滅的20秒間期,在此期間的響應無預定結果。實驗期在20次食物提供或20分鐘(任何首先發(fā)生)之后結束。注射可卡因(C)和鹽水(S)的訓練實驗期每天進行,每周進行5天和按照雙交替順序(如SCCS)進行。
      當試驗動物表現達到標準(即在總體上和經歷4個順序實驗期的第一個FR 10實驗期達到至少85%的正確應答)開始測試。在注射后達360分鐘的不同時間施用選擇劑量的測試化合物以檢查辨別刺激效果的時程。在一次測試實驗期之后,要再次用于測試的受試動物需要完成兩個順序(可卡因和鹽水)訓練實驗期并達到上述執(zhí)行標準。重復測試時在測試之間至少間插兩個訓練實驗期,直到在每個受試動物中確定完整的劑量效果。除了是在任一杠桿上的20次順序應答被強化,測試實驗期和訓練實驗期相同。
      計算在可卡因辨別方法中研究的每只大鼠的總體應答率和發(fā)生在可卡因正確的杠桿上的應答百分數。計算在測試的每一藥物劑量得到的各個測量值的平均值。如果在某一劑量下的大鼠應答少于一半,該劑量的可卡因正確應答百分數的平均值不被計算。至少20%可卡因正確應答被接受作為假定相對于鹽水有顯著性差異的保守標準;80%或更高的可卡因正確應答被認為與可卡因的訓練劑量相似,且在此之間的可卡因正確應答水平被認為是部分的代替。
      數據分析依據從最長持續(xù)達20分鐘的整個實驗期收集的數據對可卡因辨別研究的結果進行評估。
      如果某一受試個體在測試中沒有完成一固定比率程序,它的數據被包括于應答率的平均值,但不被包括于可卡因杠桿應答百分數的平均值。對于代替可卡因的測試化合物(>80%藥物正確應答)使用線性回歸分析計算ED50。對于部分代替可卡因的測試化合物(>20%和<80%藥物正確應答),給出產生最大代替的最低劑量和百分數。對于不能代替可卡因的化合物(<20%藥物正確應答),計算其測試的最高劑量。
      實施例4大鼠藥物自我給藥測試藥物自我給藥測試是被廣泛用于研究藥物(如可卡因)的強化性質和在這些補償性質方面多種化合物的效果的方法。在本測試中訓練大鼠“工作”以接受經口或經靜脈的藥物施用。該行為方法使可以評估測試化合物是否在成癮藥物的強化性質上具有效果(Caine S.B.;Lintz R;Koob G.F.Intravenous drug self-administration techniques in animals.InBehavioralNeuroscienceA Practical Approach.由A.Sahgal編輯,117-143頁,OxfordUniversity Press,New York,1993;Fischman MW,Behavioralpharmacology of cocaine J.Clin Psychiatry.1988 Feb;49 Suppl7-10)。
      方法受試對象雄性Sprague-Dawely大鼠,重350-400g,一籠3只飼養(yǎng),隨意供給食物和水,維持于12-h光照-黑暗周期(光照在7:00am-7:00pm)。
      自我給藥全部動物在開他敏(60mg/kg腹腔注射)和戊巴比妥鈉(20mg/kg腹腔注射)麻醉下被手術植入常用硅橡膠頸靜脈導管。導管由皮下穿過至頭骨部分露出,在此處被以丙烯酸酯齒(dental acrylic)固定于四個包埋在頭骨中的不銹鋼螺絲釘上。在自我給藥實驗期內(一般每周6天),導管經由金屬彈簧連接于一個旋轉系統(tǒng),該系統(tǒng)連于輸注泵上。
      手術后的七天中,動物被允許每天2-h進入箱側壁距箱底3cm處裝有金屬杠桿的標準操作性條件作用箱。按壓杠桿的壓力需要平均為30克(在不同箱子中范圍從25到35克)。箱子本身被放于聲音減弱室。在每個操作室中有兩個杠桿,一個杠桿產生藥物注入,而另一個在整個實驗期沒有作用。一個有作用的杠桿按壓產生4s時間的溶解于0.9%生理鹽水的0.1ml鹽酸可卡因(0.50mg/kg/注射)的靜脈注射。旋轉系統(tǒng)使動物可以在箱中自由活動。在注射開始的同時,在操作室同側壁的杠桿上方1cm的刺激照明被開啟20s,在此期間內杠桿是無效的。在信號照明沒有點亮期間,杠桿按壓在持續(xù)強化程序(固定比率1,FR-1)下被加強。一旦證明動物穩(wěn)定的攝取藥物三天(在三天中每日攝取的波動范圍小于15%),自我給藥程序轉換為FR10直到穩(wěn)定(15-20天),而后研究開始。在測試當天,在實驗期開始前即刻用測試化合物腹腔注射動物做預處理。使用不同劑量的測試化合物。使用拉丁方設計使每個劑量在每只動物只測試一次?;€自我給藥與藥物測試日至少間隔兩天。
      數據分析記錄在120分鐘實驗期獲得的強化總數,對重復的測量使用單因子方差分析(ANOVA)或在合適處使用學生t-檢驗進行數據的統(tǒng)計分析。使用Newman-Keuls后檢定(posteriori test)對個體平均值進行比較。
      實施例5大鼠中可卡因誘導的行為敏化作用藥物成癮是特征為強迫性尋找和攝取藥物的病理行為。這些行為改變的一種動物模型是由向嚙齒動物重復施用精神振奮藥物而引起的運動活性的長期持續(xù)增加(Robinson等人,1993),其被稱為藥物誘導的行為敏化作用。在大鼠的可卡因誘導的行為敏化作用模型中評估測試化合物的效果。
      方法受試對象使用在到達時體重為200-250g的雄性Wistar大鼠。
      運動活性測量儀器對運動活性的測量在16個相同的由金屬絲懸掛的箱子(每個測量為36cm(L)×25cm(W)×20cm(H))中進行。每個箱子沿長軸裝有兩套紅外發(fā)射檢測光電元件,這兩套光電元件距箱底1cm高和距箱前面和背面8cm。背景噪聲由白噪聲發(fā)生器提供。在箱子內的運動產生光電管信號中斷,其由IBM-兼容的計算機自動記錄。
      敏化作用方法和處理動物在實驗前適應運動活性室連續(xù)2-3天。大鼠接受5次每日腹腔注射可卡因(15mg/kg)或鹽水和測試化合物(40-100mg/kg腹腔注射)或其載體兩者之一,記錄運動活性3小時。在最后一次可卡因或鹽水注射10天后(第15天),在無測試化合物條件下用15mg/kg可卡因激發(fā)動物,并再次監(jiān)測運動活性3h。
      在用可卡因處理的第15天,以腹腔注射載體進行預處理的動物表現出增加的運動應答(高于第一天20%,p<0.05)。在最后注射可卡因或鹽水10天之后,在無測試化合物條件下以15mg/kg可卡因激發(fā)動物,并再次監(jiān)測運動活性3h。以可卡因預處理的和沒有接受測試化合物的大鼠被預期表現出應答可卡因的增加的運動活性(高于第一天30%,p<0.05)。如果用測試化合物預處理的大鼠在可卡因處理的5天內沒有表現出運動活性的增加,測試化合物被認為具有預防精神振奮藥物成癮的效果(Koob,G.F.、Sanna P.P &amp; Bloom F.E.Neuron 21,467-476 1998;Robinson T.E.&amp;Berridge K.C.The neural basis of drug cravingan incentive-sensitizationtheory of addiction.Brain Res Rev 18,247-91,1993)。
      數據分析使用雙功能ANOVA在包括四個實驗組(即鹽水/載體、鹽水/測試化合物、可卡因/載體和可卡因/測試化合物)和兩個時間點(第1天和第5天)的單因素水平對重復的測量數據(3小時內打斷光束的總數)進行分析,繼之進行簡單的效果分析。再次使用雙功能ANOVA在單因素水平分析重復的測量以比較第1天和攻擊天,繼之使用Newman-Keuls事后檢定。
      實施例6猴藥物辨別測定可卡因辨別是廣泛用于評估候選治療劑的行為測定。由急性施用測試化合物產生的類似可卡因的行為效果的效力和時程在該方法中被測定。具體的,測試化合物或者單獨的或作為可卡因的預處理施用于訓練辨別0.4mg/kg可卡因和鹽水的恒河猴。
      方法受試對象受試對象是成年雄性恒河猴(Macaca mulatta)。猴以每天一餐3-4片猴餅干(Purina Monkey Chow Jumbo#5037)和一片新鮮水果外加操作實驗期提供的水果味固體食物維持。水對于所有猴在全部時間自由供給。猴被養(yǎng)在控制濕度和溫度的、有12小時光照-黑暗周期(光照從7am到7pm)的房間。
      儀器每只猴被單獨養(yǎng)在通風良好的不銹鋼室(56×71×69cm)。所有猴的房箱前壁被改裝入一個操作面板(28×28cm)。在距操作面板頂部3.2cm處以2.54cm間距水平安裝3個正方形半透明的應答鍵。每個鍵可以用紅色或綠色刺激光(超亮LED)照明。操作面板還支持外部安裝的固體食物分配器(Gerbrands,Model G5210),該分配器可以向安裝在箱內操作應答面板下的食物容器釋放1g固體食物。操作面板的運轉和數據采集由置于單獨房間的計算機完成。
      辨別訓練藥物辨別方法與其它研究所用相同(Lamas X、Negus SS、Hall E和Mello NK(1995)relationship between the discriminative stimulus effectsand plasma concentrations of intramuscular cocaine in rhesus monkeys.Psychopharmacology 121331-338;Negus SS、Mello NK、Portoghese PS、Lukas SE和Mendelson JH(1995)Role of delta opiod receptors in thereinforcing and discriminative stimulus effects of cocaine in rhesusmonkeys.J Pharmacol Exp Ther 2731245-1256;Negus SS、Mello NK、Lamas X和Mendelson JH(1996)Acute and ch ronic effects of flupenthixolon the discriminative stimulus and reinforcing effects of cocaine in rhesusmonkeys.J Pharmacol Exp THer 278879-890)。
      辨別實驗期由多個周期組成并且每周實施5天。每個周期由15分鐘間期和接著的5分鐘應答期組成。在間期中,所有刺激燈熄滅且響應無預定的結果。在應答期,右、左邊的應答鍵被紅色或綠色光照明,猴在食物供給的固定比率(FR)30程序下應答可以得到高達10次的固體食物。對于一組的猴,左鍵由綠色光照明,右鍵由紅色光照明。對另一組猴,應答鍵的顏色相反。中央鍵在任何時間都沒有光照明,應答中央鍵無預定的結果。如果在5分鐘應答期結束前給出所有可提供的食物,照明應答鍵的刺激光熄滅,該應答期剩余時間中的應答無預定的結果。在訓練日,猴在每次間期開始后5分鐘(即應答期前的10分鐘)被肌肉注射鹽水或0.40mg/kg可卡因。在注射鹽水后,僅應答于綠色鍵(鹽水正確鍵)給予食物,而接著施用0.40mg/kg可卡因后僅應答于紅色鍵(藥物正確鍵)給予食物。對于在不正確鍵的應答重新設定在正確鍵的FR需要。每日實驗期由1到5個周期組成,且如果施用可卡因的訓練劑量,僅在最后周期內施用。因此,訓練日由0-5個鹽水周期接0-1個藥物周期組成。
      在每個周期的應答期,三個獨立的變量被確定1)在給予第一次強化前的注射-正確應答的百分數[(在第一次強化前的注射-正確應答/在第一次強化前的總應答數)×100];2)整個應答期的注射-正確應答的百分數[(在整個應答期的注射-正確應答/在整個應答期的總應答數)×100];和3)應答率(在應答期的總應答/刺激光照明的總時間)。當在8次順序訓練實驗期中有7次符合下列3個標準時,猴被認為已獲得可卡因辨別1)在給予第一次強化前的注射-正確應答的百分數大于或等于全部周期的80%;2)整個應答期的注射-正確應答的百分數大于或等于全部周期的90%;和3)在全部訓練周期至少獲得一次固體食物。
      辨別測試一旦猴符合可卡因辨別的標準水平,開始測試。除了在任一鍵應答產生食物供給外,測試實驗期與訓練實驗期一致,可卡因或測試化合物施用如下。進行兩組實驗以表征將測試化合物單獨施用或作為對可卡因的預處理施用的效果。在第一組實驗中,測試化合物單獨效果的時程被確定。在測試實驗期的開始施用單劑量的測試化合物(1-100mg/kg),和在10、30、100和300分鐘后開始5分鐘的應答期。在第二組實驗中,測定測試化合物預處理對可卡因辨別的影響。在測定累積的可卡因劑量效果曲線(0.013-1.3mg/kg)的測試實驗期之前,在適當的時間施用單劑量的測試化合物。通常,測試藥物被評估至其劑量產生可卡因劑量效果曲線的顯著改變或降低整個實驗期平均應答率至小于0.1應答/秒。
      數據分析對可卡因正確應答的百分數(整個應答期間)和應答率以測試化合物施用后的時間(用于時程研究)或以可卡因的漸增劑量(用于測試化合物預處理研究)的函數作圖。僅當猴在某個周期發(fā)出至少30次應答時(即產生一次強化物給予的足夠應答)該周期的可卡因正確應答的百分數才被包括于分析中。ED50值被定義為產生50%可卡因正確響應的測試化合物或可卡因的劑量,和使用線性內插法依據個體受試對象的劑量-效果曲線計算。對于每種測試化合物,依據在峰值效果的合適時間得到的數據計算ED50值。
      實施例7猴藥物自我給藥測試實驗動物的自我給藥方法經常用于評估用于控制可卡因和相關精神振奮藥物成癮癥的候選藥物。通常,進行實驗以確定藥物是如何改變應答比率或決定在對固定或逐漸增加的應答數有強化結果(即固定比率(FR)或漸進比率程序)的單個程序下的靜脈注射次數(Mello NK和Negus SS(1996)Preclinical evaluation of pharmacotherapies for treatment ofcocaine and opioid abuse using drug self administration procedures.Neuropsychopharmacology 14375-424)。在這類研究中,對靜脈注射自我給藥行為的改變和由另一強化物(如提供食物)維持的行為的比較可以對候選藥物的作用提供行為選擇性的測量(Woolverton WL(1996)Intravenous self-administration of cocaine under concurrent VI schedulesof reinforcement.Psychopharmacology 127195-203.;Negus SS、BrandtMR和Mello NK(1999)Effects of the long-acting monoamine reuptakeinhibitor indatraline on cocaine self-administration in rhesus monkeys.JPharmacol Exp Thet 29160-69;Caine SB、Negus SS和Mello NK(2000)Effects of dopamine D1-like and D2-like agonists on cocaineself-administration in rhesus monkeysrapid assessment of cocainedose-effect functions.Psychopharmacology 14841-51)。
      方法受試對象受試對象是成年雄性恒河猴(Macaca mulatta)。以每天一餐3-4片猴餅干(Purina Monkey Chow Jumbo#5037)和一片新鮮水果外加操作實驗期提供的水果味固體食物維持猴。所有猴可以隨時自由獲取水。猴被養(yǎng)在控制濕度和溫度的、有12小時光照-黑暗周期(光照從7am到7pm)的房間。
      手術方法雙腔硅橡膠導管(內徑0.7mm;外徑2.0mm)被植入頸靜脈或股骨靜脈,從肩胛中部穿出。全部手術過程在無菌條件下進行。猴先用開他敏(5mg/kg)鎮(zhèn)靜,和用戊硫代巴比妥鈉(10mg/kg靜脈注射)麻醉。此外,用0.05mg/kg阿托品處理猴以減少流涎。在插入導氣管后用異氟烷(1-1.5%于氧氣中)維持麻醉。手術后施用阿司匹林或撲熱息痛(80-160mg/天,口服)3天。每天施用抗生素普魯卡因青霉素G(300000U/天,肌肉注射)5天。靜脈注射導管通過由連接于彈性不銹鋼繩和液體旋轉閥門的慣用合適尺寸的尼龍外罩組成的系繩系統(tǒng)加以包護(LomirBiomedical、Malone,NY)。該彈性系繩系統(tǒng)允許猴自由移動。通過靜脈注射施用速效巴比妥酸鹽美索比妥鈉(3mg/kg,靜脈注射)對導管的暢通做定期的評估。如果靜脈注射施用美索比妥鈉在10秒內使肌肉張力消失,則認為導管是暢通的。
      行為儀器每只猴被單獨養(yǎng)在通風良好的不銹鋼室(56×71×69cm)。所有猴的房箱前壁被改造安裝一個操作面板(28×28cm)。在距操作面板頂部3.2cm處以2.54cm間距水平安裝3個正方形半透明的應答鍵。每個鍵可以用紅色或綠色刺激光(超亮LED)照明。操作面板還支持外部安裝的固體食物分配器,該分配器可以向安裝在箱內操作應答面板下的食物容器釋放1g水果味的固體食物。此外,兩個灌注泵(B5P-1E型;Braintree Scientific,Braintree,MA,或980210型;Harvard Apparatus,South Natick,MA)被安裝在每個箱子上方用于通過靜脈注射導管的兩條管腔傳送鹽水或藥物溶液。操作面板的運轉和數據采集由置于單獨房間的計算機完成。
      初始訓練方法用于評估可卡因和食物維持的應答與在其它研究所用相同(Negus SS、Mello NK、Portoghese PS和Lin CE(1997)Effect of kappa opioids oncocaine self-administration by rhesus monkeys.J Pharmacol Exp Ther28244-55;Negus SS、Mello NK、Portoghese PS、Lukas SE和MendelsonJH(1995)Role of delta opiod receptors in the reinforcing anddiscriminative stimulus effects of cocaine in rhesus monkeys.J PharmacolExp Ther 2731245-1256)。在基本方案下,食物和靜脈注射可用于三個交替的部分。食物和靜脈注射都可用于FR30強化程序。紅燈結合給予食物和綠燈結合藥物注射。食物和藥物部分由5分鐘時間間隔分開。完整的食物-藥物-食物實驗期持續(xù)120分鐘和每天從3-5pm進行。在訓練中,在藥物部分中用于自我給藥的溶液在0.032mg/kg/注射可卡因和鹽水之間交替。訓練猴直至達到下列穩(wěn)定的可卡因自我給藥標準1)在每個實驗期的藥物因素期連續(xù)3天應答比率的改變不超過藥物因素應答比率平均值的20%;2)由鹽水替代第一天的藥物因素應答比率下降所代表的鹽水迅速耗盡。
      藥物自我給藥測試一旦猴達到可卡因和食物自我給藥的高穩(wěn)定水平標準即使用替代實驗期開始測試,在替代實驗期,用于鹽水/可卡因訓練劑量條件的不同劑量的可卡因(0.00032-0.1mg/kg注射)被替代。測試每種替代物一段時間(至少4天)和直到每天由可卡因和食物維持的強化數回歸到基線水平時恢復可卡因的維持劑量。
      測試化合物評估使用預處理方法測試法評估測試化合物。第一個實驗檢查用鹽水或測試化合物非隨因處理對食物應答和可卡因應答的影響。在實驗期之前肌肉注射(或腹腔注射和口服)施用測試化合物。測試化合物將被施用直至劑量產生或者在可卡因自我給藥劑量-效果曲線的上升部分產生統(tǒng)計上顯著的移動或者在第一次食物因素期間使應答消失。在第二次實驗中將至少三個劑量的測試化合物作為在可卡因劑量-效果曲線峰值處單一劑量可卡因的預處理進行評估。這些初始研究被用于確定在藥物自我給藥方法中具有行為活性的測試化合物的劑量。一旦測試藥物有行為活性的劑量被確定,施用該劑量作為對一系列不同的單一劑量可卡因的預處理。以此方式,可以在整體可卡因劑量-效果曲線確定測試藥物的行為活性劑量的效果。測試化合物的其它劑量也可被測定。
      數據分析每天的注射總數或給予的固體食物被作為應答比率確定。使用單因素或雙因素ANOVA評估在可卡因自我給藥中測試化合物效果的數據。在顯著性ANOVA后繼之使用Duncan事后檢定進行個體平均值比較。顯著性標準設在p≤0.05。
      權利要求
      1.至少一種物質用于制備治療不安腿綜合征(RLS)和成癮癥的藥物的用途,該物質是式(I)的α-氨基酰胺化合物,或其異構體、混合物和可藥用鹽或酯, 其中●A是-(CH2)n-X-基團,其中n是0到5的整數,X是CH2、-O-、-S-或-NH-;●s是1或2;●R是呋喃基、噻吩基,或吡啶環(huán)或苯環(huán),任選地由獨立的選自鹵素、羥基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基的一個或兩個取代基取代;●R1是氫或C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基;●R2和R3是獨立的選自氫;任選地由羥基或苯基取代的C1-C4烷基;任選地由獨立的選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、C1-C6烷氧基或三氟甲基的一個或兩個取代基取代的苯基;或R2和R3連同與它們連接的碳原子一起形成的C3-C6環(huán)烷基環(huán);和●R4、R5獨立地是氫、C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基,或R4和R連同它們連接的氮原子形成5-7個原子的飽和雜環(huán)。
      2.如權利要求1所定義的化合物的用途,其中A選自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-S-、-CH2-CH2-S-或-(CH2)n-O-;n是從0到5的整數;s是1或2;R是苯環(huán),任選地由獨立選自鹵素、三氟甲基、甲氧基或噻吩環(huán)的一個或兩個取代基取代;R1是氫或C1-C4烷基;R2或R3中的一個是氫且另一個是任選地由羥基或苯基取代的C1-C4烷基或任選地由一個或兩個鹵素原子取代的苯基,或R2和R3都是甲基或可以與它們連接的原子一起形成環(huán)丙基環(huán)或環(huán)戊基環(huán);和R4、R5是氫或C1-C4烷基,或與它們連接的氮原子一起形成吡咯烷或哌啶環(huán)。
      3.如權利要求1或2所定義的化合物的用途,其中所述藥物以每天約0.3到約100mg/kg體重的劑量施用。
      4.如權利要求1到3中任一項所定義的化合物的用途,其中所述化合物選自2-(4-芐氧基芐氨基)丙酰胺;2-[4-(2-甲氧基芐氧基)芐氨基]丙酰胺;2-[4-(2-氟芐氧基)芐氨基]丙酰胺;(S)-(+)-2-[4-(2-氟芐氧基)芐氨基]丙酰胺;2-[4-(2-氟芐氧基)芐氨基]-2-甲基丙酰胺;2-[4-(2-氟芐氧基)芐氨基]-N-甲基丙酰胺;N-{2-[4-(2-氟芐氧基)芐氨基]}丙酰吡咯烷;2-[4-(3-甲氧基芐氧基)芐氨基]丙酰胺;2-[4-(3-氰芐氧基)芐氨基]丙酰胺;2-[4-(3-氟芐氧基)芐氨基]丙酰胺;2-[4-(3-氟芐氧基)芐氨基]-2-甲基丙酰胺;2-[4-(3-氟芐氧基)芐氨基]-N-甲基丙酰胺;N-{2-[4-(3-氟芐氧基)芐氨基]}丙酰吡咯烷;2-[4-(4-氟芐氧基)芐氨基]丙酰胺;2-[4-(3-氟芐氧基)芐氨基]-2-甲基丙酰胺;2-[4-(2-氯芐氧基)芐氨基]丙酰胺;2-[4-(3-氯芐氧基)芐氨基]丙酰胺;2-(4-芐氧基芐氨基)-3-羥基丙酰胺;2-[4-(2-氟芐氧基)芐氨基]-3-羥基丙酰胺;2-[4-(3-氟芐氧基)芐氨基]-3-羥基丙酰胺;2-(4-芐氧基芐氨基)-3-羥基-N-甲基丙酰胺;2-[4-(2-氟芐氧基)芐氨基]-3-羥基-N-甲基丙酰胺;2-[4-(3-氟芐氧基)芐氨基]-3-羥基-N-甲基丙酰胺;2-[4-(2-氯芐氧基)芐氨基]-3-羥基-N-甲基丙酰胺;2-[4-(3-氰芐氧基)芐氨基]-3-羥基-N-甲基丙酰胺;2-[4-(3-氰芐氧基)芐氨基]-2-甲基-3-羥基-N-甲基丙酰胺;2-[4-(3-氯芐氧基)苯乙基氨基]丙酰胺;2-{4-[2-(3-氟苯基)乙氧基]芐氨基}丙酰胺;2-{4-[2-(3-氟苯基)乙基]芐氨基}丙酰胺;2-[N-(4-芐氧基芐基)-N-甲基氨基]丙酰胺;2-{4-[(3-氯苯氧基)苯乙基]氨基}丙酰胺;2-(4-芐硫基芐氨基)丙酰胺;2-[4-(2-氟芐硫基)芐氨基]丙酰胺;2-[4-(3-氟芐硫基)芐氨基]丙酰胺;2-[4-(3-苯基丙氧基)芐氨基]丙酰胺;2-[4-(4-苯基丁氧基)芐氨基]丙酰胺;2-[4-(5-苯基戊氧基)芐氨基]丙酰胺;2-(4-芐氧基芐氨基)-3-苯基-N-甲基丙酰胺;2-(4-芐氧基芐氨基)-3-甲基-N-甲基丁酰胺;2-(4-芐氧基芐氨基)-2-苯基乙酰胺;2-[4-(2-氟芐氧基)芐氨基]-2-苯基乙酰胺;2-[4-(3-氟芐氧基)芐氨基]-2-苯基乙酰胺;2-[4-(2-氟芐氧基)芐基-N-甲基氨基]-2-苯基乙酰胺;2-[4-(3-氟芐氧基)芐基-N-甲基氨基]-2-苯基乙酰胺;2-[4-(3-氯芐氧基)芐氨基]-2-苯基乙酰胺;2-[4-(2-氟芐氧基)芐氨基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺;2-[4-(2-氟芐氧基)芐氨基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺;2-[4-(3-氟芐氧基)芐氨基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺;2-[4-(3-氟芐氧基)芐氨基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺;2-[4-(3-氯芐氧基)芐氨基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺;2-[4-(2-噻吩氧基)芐氨基]丙酰胺;或其異構體、混合物和可藥用鹽。
      5.如權利要求1到4中任一項所定義的化合物的用途,其中α-氨基酰胺是(S)-(+)-2-[4-(2-氟芐氧基)芐氨基]丙酰胺。
      6.如權利要求1到4中任一項所定義的化合物的用途,其中α-氨基酰胺是(S)-(+)-2-[4-(3-氟芐氧基]芐氨基]丙酰胺。
      7.與多巴胺激動劑和/或與左旋多巴、卡比多巴、芐絲肼和它們的組合物組合使用的權利要求1到6中任一項所定義的化合物的用途。
      8.治療患有不安腿綜合征的受試者的方法,其包括向所述受試者施用治療有效量的如權利要求1到6中任一項所定義的化合物。
      9.根據權利要求8的治療方法,還包括施用多巴胺激動劑和/或左旋多巴、卡比多巴、芐絲肼和它們的組合物。
      全文摘要
      本發(fā)明涉及某些α-氨基酰胺衍生物在治療RLS和成癮癥中的用途。本發(fā)明的化合物能夠基本沒有副作用的減少或甚至終止RLS和成癮癥的癥狀。
      文檔編號A61K31/40GK1942179SQ200580011890
      公開日2007年4月4日 申請日期2005年4月19日 優(yōu)先權日2004年4月22日
      發(fā)明者C·貝薩納, E·巴爾班蒂, E·伊佐, F·塔勒爾, R·法里羅, P·薩爾瓦蒂, L·貝納蒂 申請人:紐朗制藥公司
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