專利名稱：作為ppar活化劑的吡唑苯基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下式I的新型苯基衍生物 其藥用鹽和/或酯，其中X1選自O(shè)、S和CH2；R1是氫或C1-7-烷基；R2是氫或C1-7-烷基，或者，如果X1是CH2、R2選自氫，C1-7-烷基和C1-7-烷氧基；R3是氫或C1-7-烷基；R4和R8彼此獨(dú)立地選自氫、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、C3-7-環(huán)烷基、鹵素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氟代-C1-7-烷氧基、氰基-C1-7-烷基和氰基；R5，R6和R7彼此獨(dú)立地選自氫、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、C3-7-環(huán)烷基、鹵素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氟代-C1-7-烷氧基、氰基-C1-7-烷基和氰基；并且R5、R6和R7中的一個(gè)是 其中
X2選自S、O和NR9，R9選自氫、C1-7-烷基、C3-7-環(huán)烷基、氟代-C1-7-烷基、羥基-C2-7-烷基和C1-7-烷氧基-C2-7-烷基；R10選自氫、C1-7-烷基、C3-7-環(huán)烷基和氟代-C1-7-烷基；R11選自氫、C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；R12或R13中的一個(gè)選自氫，C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，C2-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-鏈烯基，C2-7-炔基和氟代-C1-7-烷基；并且另一個(gè)是孤電子對；R14選自氫，C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，鹵素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-鏈烯基，C2-7-炔基或氟代-C1-7-烷基；R15是4-三氟甲氧基苯基；并且n是1，2或3。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I化合物可用作脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑和胰島素敏化劑。特別地，式I化合物是PPAR活化劑。
過氧化物酶體增生劑活化的受體(PPARs)是核激素受體超家族的成員。PPARs是調(diào)節(jié)基因表達(dá)和控制多條代謝途徑的配體-活化的轉(zhuǎn)錄因子。據(jù)描述有三種亞型，即PPARα、PPARδ(也已知為PPARβ)和PPARγ。PPARδ是普遍表達(dá)的。PPARα主要表達(dá)在肝、腎和心中。至少有兩種主要的PPARγ同工型。PPARγ1在大多數(shù)組織中表達(dá)，是較長的同工型，而PPARγ2幾乎只在脂肪組織中表達(dá)。PPARs調(diào)節(jié)多種生理響應(yīng)，包括調(diào)節(jié)葡萄糖-和脂質(zhì)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)和代謝、能量平衡、細(xì)胞分化、炎癥和心血管事件。
接近半數(shù)患有冠心病的患者的血漿HDL膽甾醇濃度低。HDL的防動(dòng)脈粥樣硬化功能(atheroprotective function)是在大約25年前被首次強(qiáng)調(diào)的，并且刺激了影響HDL水平的基因和環(huán)境因子的探索。HDL的保護(hù)作用來自其在稱作反相膽甾醇運(yùn)輸過程中所起的作用。HDL介導(dǎo)了從外周組織，包括動(dòng)脈壁的動(dòng)脈粥樣硬化病灶的細(xì)胞中的清除膽甾醇。HDL然后將其膽甾醇傳遞給肝和甾醇代謝器官，用以轉(zhuǎn)化成膽汁并排出。Framingham研究的數(shù)據(jù)顯示，HDL-C水平是獨(dú)立于LDL-C水平的冠心病風(fēng)險(xiǎn)的前兆。在HDL-C小于35mg/dl的20歲及20歲以上美國人中經(jīng)過年齡調(diào)整過的估計(jì)發(fā)病率為16％(男性)和5.7％(女性)。目前通過各種制劑形式的煙酸治療實(shí)現(xiàn)了HDL-C相當(dāng)大的提高。但是，其相對大的副作用限制了該方法的治療潛力。
在US的一千四百萬確診的II型糖尿病患者中，多達(dá)90％超重或者肥胖，并且高比例的II型糖尿病患者脂蛋白濃度異常?？偰戠薮迹?40mg/dl的發(fā)病率在男性糖尿病患者中為37％，女性為44％。LDL-C＞160mg/dl時(shí)，各自的比率分別為31％和44％，而HDL-C＜35mg/dl時(shí)分別為28％和11％。糖尿病是患者控制血液中葡萄糖水平的能力因?yàn)閷σ葝u素作用的響應(yīng)被部分削弱而降低的疾病。II型糖尿病(T2D)也稱作非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，在發(fā)展中國家有80-90％的糖尿病患者受其折磨。在T2D中，郎格罕氏胰島持續(xù)產(chǎn)生胰島素。但是，胰島素作用的靶器官，主要是肌肉、肝和脂肪組織，卻對胰島素刺激表現(xiàn)出極度的抗性。機(jī)體通過產(chǎn)生非生理性的高水平胰島素持續(xù)進(jìn)行補(bǔ)償，但是由于胰腺胰島素生產(chǎn)能力的耗盡和喪失，胰島素水平在疾病的晚期最終降低。因此，T2D是和多種共發(fā)病(comorbidities)相關(guān)的心血管-代謝綜合征，所述共發(fā)病包括胰島素抗性、血脂異常、高血壓、內(nèi)皮功能紊亂和炎性動(dòng)脈粥樣硬化。
最早的血脂異常和糖尿病治療通常包括低脂肪和低葡萄糖飲食、鍛煉和減輕體重。但是，順從性可能是溫和的，并且隨著疾病的進(jìn)展，多種代謝不足的治療變得必需起來，所用藥物例如，用于血脂異常的脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑，如statins和抑制素，以及用于胰島素抗性的低血糖藥，例如磺酰脲類或二甲雙胍。最近提出了新的一類有希望的藥物，該藥物使患者對其自身的胰島素重新敏感(胰島素敏化劑)，從而使血液葡萄糖和甘油三酯水平恢復(fù)正常，在許多情況下，消除或減小對外源性胰島素的需求。吡格列酮(ActosTM)和羅西格列酮(AvandiaTM)屬于噻唑烷二酮(TZD)類PPARγ-激動(dòng)劑，并且在這類物質(zhì)中首先在幾個(gè)國家被批準(zhǔn)用于NIDDM。但是，這些化合物，副作用大，包括少有但卻嚴(yán)重的肝毒性(如使用曲格列酮時(shí)所見的)。它們還增加了患者的體重。因此，迫切需要更安全且副作用影響較低的新的更加有效的藥物。最近的研究提供了以下證據(jù)PPARδ的促效將導(dǎo)致化合物具有提高的治療潛力，即這種化合物將改善脂質(zhì)分布，對HDL-C升高具有優(yōu)于目前治療的效果，并且對胰島素水平的正常化有額外的積極效果(Oliver等；Proc Nat Acad Sci USA 2001；985306-11)。最近的觀察還顯出除了其已知的降低甘油三酯作用外，還對胰島素敏化有獨(dú)立的PPARα介導(dǎo)的效果(Guerre-Millo等；J Biol Chem 2000；27516638-16642)。因此，選擇性PPARδ激動(dòng)劑或者具有另外的PPARα活性的PPARδ激動(dòng)劑可以在沒有諸如在使用PPARγ激動(dòng)劑時(shí)看到的體重增加的副作用情況下，顯示優(yōu)良的治療效力。
本發(fā)明的新型化合物超越了本領(lǐng)域已知的化合物，因?yàn)樗鼈兘Y(jié)合到并且選擇性地活化PPARδ或者將PPARδ和PPARα同時(shí)且非常有效地共同活化，并且具有極大改善的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。因此，這些化合物在對PPARγ沒有影響的情況下，結(jié)合了PPARδ和PPARα活化的抗血脂異常和抗升血糖(anti-glycemic)效果。因而，HDL膽甾醇增加，甘油三酯下降(＝改善的脂質(zhì)分布)，并且血漿葡萄糖和胰島素降低(＝胰島素敏化)。另外，這種化合物還可以降低LDL膽甾醇、降低血壓和抵消炎性動(dòng)脈粥樣硬化。此外，這種化合物還可以用于治療諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和牛皮癬的炎性疾病。由于PPARδ-選擇性激動(dòng)劑以及PPARδ和α共激動(dòng)劑針對的是血脂異常和T2D疾病綜合征合在一起的多個(gè)方面，據(jù)期這些化合物與本領(lǐng)域已知的化合物相比，具有提高的治療潛力。
本發(fā)明的化合物還顯示出比已知化合物改善的藥理學(xué)性質(zhì)。
除非另有說明，列出下列定義來舉例說明和定義用于描述本發(fā)明的各種術(shù)語的含義和范圍。
單獨(dú)或和其它基團(tuán)組合的術(shù)語“烷基”是指1到20個(gè)碳原子、優(yōu)選1到16個(gè)碳原子、更優(yōu)選1到10個(gè)碳原子的支鏈或直鏈一價(jià)飽和脂族烴基。
單獨(dú)或和其它基團(tuán)組合的術(shù)語“低級(jí)烷基”或“C1-7-烷基”是指1到7個(gè)碳原子、優(yōu)選1到4個(gè)碳原子的支鏈或直鏈一價(jià)烷基。該術(shù)語進(jìn)一步示例為諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基的基團(tuán)，以及本文具體示例的基團(tuán)。
術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
術(shù)語“氟代-低級(jí)烷基”或“氟代-C1-7-烷基”是指被氟單-或多取代的低級(jí)烷基。氟代-低級(jí)烷基的實(shí)例為，例如-CF3、-CH2CF3和-CH(CF3)2以及本文具體示例的基團(tuán)。
術(shù)語“烷氧基”是指基團(tuán)R′-O-，其中R′是烷基。術(shù)語“低級(jí)烷氧基”或“C1-7-烷氧基”是指基團(tuán)R′-O-，其中R′是低級(jí)烷基。低級(jí)烷氧基的實(shí)例為，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基和己氧基。優(yōu)選的是本文具體示例的低級(jí)烷氧基。
術(shù)語“低級(jí)氟代烷氧基”或“氟代-C1-7-烷氧基”是指被氟單-或多取代的如上所定義的低級(jí)烷氧基。低級(jí)氟代烷氧基的實(shí)例為，例如-OCF3和-OCH2CF3。
單獨(dú)或組合的術(shù)語“低級(jí)鏈烯基”或“C2-7-鏈烯基”表示直鏈或支鏈烴殘基，該烴殘基包含烯鍵和至多7個(gè)、優(yōu)選至多6個(gè)、特別優(yōu)選至多4個(gè)碳原子。鏈烯基的實(shí)例為乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和異丁烯基。優(yōu)選的實(shí)例是2-丙烯基。
單獨(dú)或組合的術(shù)語“低級(jí)炔基”或“C2-7-炔基”表示直鏈或支鏈烴殘基，該烴殘基包含三鍵和至多7個(gè)、優(yōu)選至多6個(gè)、特別優(yōu)選至多4個(gè)碳原子。炔基的實(shí)例為乙炔基、1-丙炔基或2-丙炔基。
術(shù)語“環(huán)烷基”或“C3-7-環(huán)烷基”表示含有3到7個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
術(shù)語“芳基”涉及苯基或萘基，優(yōu)選苯基，該基團(tuán)可以被以下基團(tuán)任選單-或多取代，特別是單-或二取代鹵素、羥基、CN、CF3、NO2、NH2、N(H，低級(jí)烷基)、N(低級(jí)烷基)2、羧基、氨基羰基、低級(jí)烷基、低級(jí)氟代烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)氟代烷氧基、芳基和/或芳氧基。優(yōu)選的取代基是鹵素、-CF3、-OCF3、低級(jí)烷基和/或低級(jí)烷氧基。優(yōu)選的是具體示例的芳基。
術(shù)語“雜芳基”是指可含有1、2或3個(gè)選自氮、氧和/或硫的原子的芳族5-或6-元環(huán)，例如呋喃基、吡啶基、1，2-，1，3-和1，4-二嗪基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、咪唑基或吡咯基。術(shù)語“雜芳基”還指包含兩個(gè)5-或6-元環(huán)的雙環(huán)芳族基團(tuán)，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)可以含有1、2或3個(gè)選自氮、氧或硫的原子，例如吲哚或喹啉，或者部分氫化的雙環(huán)芳族基團(tuán)，例如二氫吲哚基。雜芳基可以具有如先前和術(shù)語“芳基”相關(guān)的描述中所述的取代模式。優(yōu)選的雜芳基為，例如噻吩基和呋喃基，這些基團(tuán)可以任選如上所述地被取代，優(yōu)選被鹵素、諸如-CF3的低級(jí)氟代-烷基、諸如-OCF3的低級(jí)氟代-烷氧基、低級(jí)烷基和/或低級(jí)烷氧基所取代。
“孤電子對”是在原子，特別是氮原子外殼中不用于結(jié)合的電子對。
術(shù)語“保護(hù)基”是指例如?；?、烷氧羰基、芳氧羰基、甲硅烷基或亞胺-衍生物的基團(tuán)，這些基團(tuán)用于臨時(shí)封閉官能團(tuán)的反應(yīng)性。公知的保護(hù)基為，例如可用于保護(hù)氨基的叔丁氧羰基、芐氧羰基、芴基甲氧羰基或二苯亞甲基，或可用于保護(hù)羧基的低級(jí)烷基-、β-三甲代甲硅烷基乙基-和β-三氯乙基-酯。
“異構(gòu)體”是具有相同分子式但是特性或原子結(jié)合順序或它們的原子空間排列不同的化合物。它們的原子空間排列不同的異構(gòu)體稱作“立體異構(gòu)體”。彼此不是鏡像的立體異構(gòu)體稱作“非對映異構(gòu)體”，而鏡像不重疊的立體異構(gòu)體稱作“對映異構(gòu)體”，或者有時(shí)稱作光學(xué)異構(gòu)體。結(jié)合四個(gè)不全同取代基的碳原子稱作“手性中心”。
術(shù)語“藥用鹽”包括式(I)化合物和藥用堿的鹽，如堿金屬鹽，例如Na-和K-鹽，堿土金屬鹽，例如Ca-和Mg-鹽，以及銨或取代銨鹽，例如三甲基銨鹽。術(shù)語“藥用鹽”同樣涉及這樣的鹽。
還可以將式(I)化合物溶劑化，例如水合。溶劑化可以在制造過程中實(shí)現(xiàn)，或者可以作為例如初始的無水式(I)化合物吸濕性的結(jié)果而發(fā)生(水合)。術(shù)語藥用鹽也包括藥用溶劑化物。
術(shù)語“藥用酯”包括式(I)化合物的衍生物，其中已經(jīng)將羧基轉(zhuǎn)化成酯。低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、氨基-低級(jí)烷基、單-或二-低級(jí)烷基-氨基-低級(jí)烷基、嗎啉代-低級(jí)烷基、吡咯烷子基-低級(jí)烷基、哌啶子基-低級(jí)烷基、哌嗪子基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基-哌嗪子基-低級(jí)烷基和芳烷基酯是合適的酯的實(shí)例。甲基、乙基、丙基、丁基和芐基酯是優(yōu)選的酯。甲酯和乙酯是特別優(yōu)選的。術(shù)語“藥用酯”還包括這樣的式(I)化合物，其中已經(jīng)用對活體無毒的無機(jī)或有機(jī)酸，如硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等，將羥基轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酯。
具體而言，本發(fā)明涉及式(I)化合物
其中X1選自O(shè)、S和CH2；R1是氫或C1-7-烷基；R2是氫或C1-7-烷基，或者，如果X1是CH2，R2選自氫，C1-7-烷基和C1-7-烷氧基；R3是氫或C1-7-烷基；R4和R8彼此獨(dú)立地選自氫、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、C3-7-環(huán)烷基、鹵素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氟代-C1-7-烷氧基、氰基-C1-7-烷基和氰基；R5、R6和R7彼此獨(dú)立地選自氫、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、C3-7-環(huán)烷基、鹵素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氟代-C1-7-烷氧基、氰基-C1-7-烷基和氰基；并且R5、R6和R7中的一個(gè)是 其中X2選自S、O和NR9；R9選自氫、C1-7-烷基、C3-7-環(huán)烷基、氟代-C1-7-烷基、羥基-C2-7-烷基和C1-7-烷氧基-C2-7-烷基；R10選自氫、C1-7-烷基、C3-7-環(huán)烷基和氟代-C1-7-烷基；R11選自氫、C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R12或R13中的一個(gè)選自氫、C1-7-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C2-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基和氟代-C1-7-烷基；和另一個(gè)是孤電子對；R14選自氫、C1-7-烷基、C3-7-環(huán)烷基、鹵素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基和氟代-C1-7-烷基；R15是4-三氟甲氧基苯基；n是1，2或3；和其所有的異構(gòu)體及藥用鹽和/或酯。
本發(fā)明優(yōu)選的式I化合物是下式I-A的化合物 其中X1、X2、R1至R4、R8、R10至R15和n如上面所定義；R5和R7彼此獨(dú)立地選自氫、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、C3-7-環(huán)烷基、鹵素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氟代-C1-7-烷氧基、氰基-C1-7-烷基和氰基；和其所有的異構(gòu)體及藥用鹽和/或酯。
更優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式I-A的那些化合物，其中 R4、R5、R7和R8中的至少一個(gè)是C1-7-烷基或C1-7-烷氧基，其中R4是C1-7-烷基或C1-7-烷氧基的式I-A的那些化合物是特別優(yōu)選的。再更優(yōu)選的是其中R4和R8中的一個(gè)是甲基而另一個(gè)是氫的式I-A的那些化合物。
同樣優(yōu)選的是具有式I-B的式I化合物
其中X1、X2、R1至R4、R8、R10至R15和n如上面所定義；R5和R6彼此獨(dú)立地選自氫、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、C3-7-環(huán)烷基、鹵素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氟代-C1-7-烷氧基、氰基-C1-7-烷基和氰基；和其所有的異構(gòu)體及其藥用鹽和/或酯。
更優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式I-B的那些化合物，其中R4、R5、R6和R8中的至少一個(gè)是C1-7-烷基或C1-7-烷氧基，其中R4是C1-7-烷基或C1-7-烷氧基的式I-B的那些化合物是特別優(yōu)選的。再更優(yōu)選的是其中R4和R8中的一個(gè)是甲基而另一個(gè)是氫的式I-B的那些化合物。
還優(yōu)選的是具有式I-C的式I化合物 其中X1、X2、R1至R4、R8、R10至R15和n如上面所定義；R6和R7彼此獨(dú)立地選自氫、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、C3-7-環(huán)烷基、鹵素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氟代-C1-7-烷氧基、氰基-C1-7-烷基和氰基；和其所有的異構(gòu)體及其藥用鹽和/或酯。
更優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式I-C的那些化合物，其中R4、R6、R7和R8中的至少一個(gè)是C1-7-烷基或C1-7-烷氧基，其中R4是C1-7-烷基或C1-7-烷氧基的式I-C的那些化合物是特別優(yōu)選的。再更優(yōu)選的是其中R4和R8中的一個(gè)是甲基而另一個(gè)是氫的式I-C的那些化合物。
優(yōu)選的式I化合物是其中R1是氫的那些。
X1選自O(shè)、S和CH2。其中X1是O的式I化合物是優(yōu)選的。更優(yōu)選的是其中X1是O和R2和R3中的至少一個(gè)是C1-7-烷基的式I的那些化合物，其中X1是O和R2和R3是C1-7-烷基的式I的那些化合物是特別優(yōu)選的。
同樣優(yōu)選的是其中X1是CH2的式I化合物。
X2選自S、O和NR9。優(yōu)選的是其中X2是O的式I化合物。
R10選自氫、C1-7-烷基、C3-7-環(huán)烷基或氟代-C1-7-烷基，并且R11選自氫、C1-7-烷基或C1-7-烷氧基-C1-7-烷基。優(yōu)選的是其中R10和R11是氫的式I化合物。
整數(shù)n是1、2或3。優(yōu)選的是其中n是1的式I化合物。還優(yōu)選的是其中n是2的式I化合物。
此外，其中n是3的式I化合物也是優(yōu)選的。
還優(yōu)選的化合物是其中R5、R6和R7中的一個(gè)是下式的式I的那些化合物 且X2、R10至R12、R14、R15和n如上面所定義。
特別優(yōu)選的是其中R12是C1-7-烷基或氟代-C1-7-烷基的那些化合物。
還特別優(yōu)選的是其中R5、R6和R7中的一個(gè)是下式的式I化合物
且R10至R12、R14、R15和n如上面所定義。
還優(yōu)選的是其中R5、R6和R7中的一個(gè)是下式的式I化合物 且X2、R10、R11、R13至R15和n如上面所定義。
優(yōu)選的式I化合物的實(shí)例是下列化合物2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸，2-甲基-2-(3-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸，3-{2-甲氧基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯基}-丙酸，2-{2，3-二甲基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸，2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸，2-{2，5-二氯-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{4-[1-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-苯氧基)-丙酸，2-(2，5-二氯-4-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸，2-{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，2-(5-甲氧基-2-甲基-4-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，和2-{4-[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸。
本發(fā)明特別優(yōu)選的式I化合物是下列化合物2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸，2-甲基-2-(3-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸，2-{2，3-二甲基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-苯氧基)-丙酸，2-(2，5-二氯-4-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸，2-(5-甲氧基-2-甲基-4-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，和2-{4-[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸。
特別優(yōu)選的還是本發(fā)明下列的式I化合物2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-苯氧基)-丙酸，和2-(5-甲氧基-2-甲基-4-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸。
此外，式I化合物的藥用鹽和式I化合物的藥用酯也各自構(gòu)成本發(fā)明的式I化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對稱碳原子，并且其存在形式可以是光學(xué)純對映異構(gòu)體、例如外消旋體的對映異構(gòu)體混合物、光學(xué)純非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體混合物、非對映異構(gòu)體的外消旋體或非對映異構(gòu)體的外消旋體的混合物?？梢酝ㄟ^例如外消旋體的拆分，通過不對稱合成或不對稱色譜法(使用手性吸附劑或洗脫劑的色譜法)，獲得光學(xué)活性形式的化合物。本發(fā)明包括所有這些形式。
式I化合物還可以含有C1-7-鏈烯基。本發(fā)明包含所有形式的順式和反式異構(gòu)體。
應(yīng)當(dāng)理解，可以將本發(fā)明中的通式I化合物在官能團(tuán)處衍生，得到能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化回母體化合物的衍生物。能夠在體內(nèi)產(chǎn)生通式I的母體化合物的生理可接受且易代謝的衍生物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的再一方面是用于制造如上定義的式(I)化合物的方法，該方法包括使式II的化合物
其中R1是C1-7-烷基，R2、R3、R4和R8如上所定義，并且R5、R6和R7選自氫、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、C3-7-環(huán)烷基、鹵素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氟代-C1-7-烷氧基、氰基-C1-7-烷基和氰基，條件是R5、R6或R7中的一個(gè)是-OH、-SH或-NHR9，其中R9如上所定義，與式III的化合物反應(yīng) 其中R10至R15和n如上所定義，并且R16是-OH、-Cl、-Br、-I或另一種離去基團(tuán)，得到式I的化合物 其中R1是C1-7-烷基、X1和R2至R8如上所定義，和任選水解酯基，得到其中R1是氫的式I化合物。
如上所述，本發(fā)明的式(I)化合物可以用作治療和/或預(yù)防由PPARδ和/或PPARα激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病的藥物。這樣的疾病的實(shí)例為糖尿病，特別是非胰島素依賴性糖尿病；提高的脂質(zhì)和膽甾醇水平，特別是低HDL-膽甾醇、高LDL-膽甾醇或高甘油三酯水平；動(dòng)脈粥樣硬化疾?。淮x綜合征；綜合征X；升高的血壓；內(nèi)皮功能紊亂；促凝血狀態(tài)(procoagulant state)；血脂異常；多囊卵巢綜合征；炎性疾病(例如局限性回腸炎、炎性腸病、結(jié)腸炎、胰腺炎、膽汁郁積/肝的纖維化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬和其它皮膚病，以及具有炎性成分的疾病，例如阿爾茨海默氏病或削弱/可改善的認(rèn)知功能)；以及增殖疾病(癌癥，例如脂肉瘤、結(jié)腸癌、前列腺癌、胰癌和乳腺癌)。作為治療低HDL甾醇水平、高LDL膽甾醇水平、高甘油三酯水平、代謝綜合征和綜合征X的藥物的用途是優(yōu)選的。
因此，本發(fā)明還涉及包含如上定義的化合物和藥用載體和/或佐劑的藥物組合物。
此外，本發(fā)明涉及如上定義的化合物，這些化合物用作治療活性物質(zhì)，特別是用作治療和/或預(yù)防由PPARδ和/或PPARα激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病的治療活性物質(zhì)。這樣的疾病的實(shí)例為糖尿病，特別是非胰島素依賴性糖尿??；提高的脂質(zhì)和膽甾醇水平，特別是低HDL-膽甾醇、高LDL-膽甾醇或高甘油三酯水平；動(dòng)脈粥樣硬化疾?。淮x綜合征；綜合征X；升高的血壓；內(nèi)皮功能紊亂；促凝血狀態(tài)；血脂異常；多囊卵巢綜合征；諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬和其它皮膚病的炎性疾??；以及增殖疾病。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防由PPARδ和/或PPARα激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病的方法，該方法包括將式(I)化合物向人或動(dòng)物給藥。這樣的疾病的優(yōu)選實(shí)例為糖尿病，特別是非胰島素依賴性糖尿?。惶岣叩闹|(zhì)和膽甾醇水平，特別是低HDL-膽甾醇、高LDL-膽甾醇或高甘油三酯水平；動(dòng)脈粥樣硬化疾病；代謝綜合征；綜合征X；升高的血壓；內(nèi)皮功能紊亂；促凝血狀態(tài)；血脂異常；多囊卵巢綜合征；諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬和其它皮膚病的炎性疾??；以及增殖疾病。
本發(fā)明還涉及如上定義的化合物用于治療和/或預(yù)防由PPARδ和/或PPARα激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病的用途。這樣的疾病的優(yōu)選實(shí)例為糖尿病，特別是非胰島素依賴性糖尿??；提高的脂質(zhì)和膽甾醇水平，特別是低HDL-膽甾醇、高LDL-膽甾醇或高甘油三酯水平；動(dòng)脈粥樣硬化疾??；代謝綜合征；綜合征X；升高的血壓；內(nèi)皮功能紊亂；促凝血狀態(tài)；血脂異常；多囊卵巢綜合征；諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬和其它皮膚病的炎性疾病；以及增殖疾病。
另外，本發(fā)明涉及如上定義的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防由PPARδ和/或PPARα激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病。這樣的疾病的優(yōu)選實(shí)例為糖尿病，特別是非胰島素依賴性糖尿病；提高的脂質(zhì)和膽甾醇水平，特別是低HDL-膽甾醇、高LDL-膽甾醇或高甘油三酯水平；動(dòng)脈粥樣硬化疾??；代謝綜合征；綜合征X；升高的血壓；內(nèi)皮功能紊亂；促凝血狀態(tài)；血脂異常；多囊卵巢綜合征；諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬和其它皮膚病的炎性疾病；以及增殖疾病。這樣的藥物包含如上定義的化合物。
可以用下面給出的方法、實(shí)施例中給出的方法或者類似方法，制備式(I)化合物。各個(gè)反應(yīng)步驟的合適的反應(yīng)條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。原料或者是可商購的，或者是可以通過下面所給方法的類似方法、文中或?qū)嵤├兴齾⒖嘉墨I(xiàn)中所述的方法，或者通過本領(lǐng)域已知的方法制備。
方案1 羥基醛或羥基芳基烷基酮化合物1是已知的或者可以由本領(lǐng)域中已知的方法制備。酚化合物1與式2的α鹵代酯化合物在堿如碳酸鉀或碳酸銫存在下，在溶劑如丙酮、甲基-乙基酮、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中，在室溫至140℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)，得到相應(yīng)的醚化合物3(步驟a)。在溶劑如二氯甲烷中，例如用間氯過苯甲酸進(jìn)行Baeyer Villiger氧化，得到化合物4(步驟b)。吡唑化合物5(如反應(yīng)路線6至9所描述制備)與酚化合物4按照公知的方法縮合(步驟c)如果R16表示羥基，例如通過Mitsunobu-反應(yīng)，用三苯膦和二-叔丁基-、二異丙基-或二乙基-偶氮二羧酸酯作為試劑；該轉(zhuǎn)化優(yōu)選在溶劑如甲苯、二氯甲烷或四氫呋喃中在環(huán)境溫度下進(jìn)行。備選地，如果R16表示鹵化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯部分，吡唑化合物5可以與酚化合物4在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈、丙酮或甲基-乙基酮中，在弱堿如碳酸鉀或碳酸銫存在下，在室溫至140℃，優(yōu)選約50℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)，得到醚化合物Ia(步驟c)?？梢詫⑦@些化合物任選按照標(biāo)準(zhǔn)程序進(jìn)行水解，例如在如四氫呋喃/乙醇/水的極性溶劑混合物中，用如LiOH或NaOH的堿金屬氫氧化物進(jìn)行處理，得到羧酸Ia。
具有相同反應(yīng)次序的類似反應(yīng)路線適用于異構(gòu)化合物系列，得到通式I的化合物，特別是按照式Ib的化合物 具有通式結(jié)構(gòu)I的化合物，特別是按照式Ic的化合物(其中X1為O和X2為氮)的合成可以按照方案2和3完成。
方案2 方案2的硝基酚化合物2是可商購的，已知的，或可以通過在室溫至120℃之間的溫度下用62％HBr的乙酸水溶液脫甲基化從茴香醚化合物3合成(步驟b)。備選地，按照公知的方法可以將酚化合物1在對位硝酸化，例如應(yīng)用NaNO3在水/濃鹽酸中的溶液在溶劑如Et2O中，隨后在室溫下加入乙酸酐[按照P.Keller，Bull.Soc.Fr.1994，131，27-29的方法]，得到酚化合物2(步驟a)。然后在醇如EtOH或MeOH中，應(yīng)用在Pd/C和任選的酸如HCl或AcOH存在下的氫在室溫下將硝基酚化合物2還原，得到苯胺化合物4(步驟c)。然后，在K2CO3或Cs2CO3存在下、在溶劑如乙腈或丙酮中、在10℃至室溫的溫度下，用親電子試劑5例如溴代乙酸酯5對中間體4進(jìn)行O-烷基化，得到中間體6(步驟d)。親電子試劑5為可商購的，或可通過本領(lǐng)域已知的方法合成。三氟甲磺酸酯化合物5可以從相應(yīng)的醇制備。備選地，苯胺化合物6可以從化合物5和硝基酚化合物2以兩步法合成首先是通過如上所述的O-烷基化，隨后通過用在醇如MeOH或EtOH中的Pd/C，任選在AcOH或HCl存在下進(jìn)行氫化(步驟e)。應(yīng)用在四氫呋喃中的二-叔丁基二碳酸酯在室溫至回流下進(jìn)行BOC-保護(hù)，得到化合物7(步驟f)。如化合物6的合成所描述，化合物7還可以應(yīng)用K2CO3或Cs2CO3從親電子試劑5和BOC-保護(hù)的苯胺化合物8直接合成(步驟g)。
方案3 應(yīng)用氫化鈉和反應(yīng)性的烷基鹵化物/甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，在氮?dú)庀驴梢匀芜x地將方案3的中間體7烷基化，得到化合物9(步驟h)。在0℃至室溫下進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的BOC-脫保護(hù)(TFA/CH2Cl2，或在二噁烷的HCl中)，得到苯胺化合物10(步驟i)。應(yīng)用氫化鈉或碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，在N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二甲基乙酰胺或四氫呋喃中，在0℃至室溫下與活化的吡唑化合物11(R16為鹵化物或甲磺酸酯)反應(yīng)，得到化合物Ic(步驟k)。備選地，在0℃下應(yīng)用在CH2Cl2中的三氟甲磺酸酐/2，6-二-叔丁基吡啶，可以將R16＝OH的吡唑化合物11在原位轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的三氟甲磺酸酯化合物。然后，將這些三氟甲磺酸酯化合物與苯胺化合物10在作為堿的2，6-二-叔丁基吡啶存在下、在硝基甲烷中、在室溫至60℃的溫度下反應(yīng)，得到化合物Ic[按照Belostotskii，Anatoly M.，Hassner，A.，Tetrahedron Lett.1994，35(28)，5075-6的程序](步驟k)。應(yīng)用NaH2PO3和甲醛的水溶液，在室溫至65℃的溫度下，可以將仲苯胺化合物Ic(R9＝H)還原性地甲基化[Loibner，H.，Pruckner，A.，Stuetz，A.，Tetrahedron Lett.1984，25，2535-2536]，得到R9＝Me的化合物Ic。隨后，應(yīng)用LiOH、NaOH或KOH的水溶液，在四氫呋喃/EtOH或另一種適合的溶劑中水解，產(chǎn)生游離酸形式的方案3的化合物Ic。
具有相同反應(yīng)次序的類似反應(yīng)方案適用于異構(gòu)化合物系列，得到通式I的化合物，特別是按照式Id的化合物 作為方案2中所描述次序的備選方案，含氮中間體可以從帶有酚式羥基部分的適合的中間體制備。在這種任選地帶有一個(gè)或多個(gè)保護(hù)性官能團(tuán)的中間體中，通過本領(lǐng)域中已知的方法可以通過相應(yīng)的芳香NH2官能團(tuán)置換酚式OH基團(tuán)。例如通過Tetrahedron Letters 43(42)，7617-7619(2002)描述的三步順序i)將酚部分轉(zhuǎn)化成其三氟甲磺酸酯(三氟甲磺酸酐、2，6-二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二氯甲烷，0℃至室溫；ii)在Schlenk管中、大約120℃的溫度下，用二苯甲酮亞胺、二-鈀-三(二亞芐基丙酮)復(fù)合物、S-(-)-2，2′-二(二苯基膦)-1，1′-聯(lián)萘、碳酸銫、甲苯處理該三氟甲磺酸酯；iii)優(yōu)選在室溫下，用催化量的鹽酸在濕四氫呋喃中處理，析出芳香NH2部分。
具有通式結(jié)構(gòu)I的化合物，特別是按照式Ie的化合物(其中X1為CH2和X2為氧)的合成可以按照方案4完成。
方案4 醛化合物1是已知的、可商購的、或可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備。醛化合物1可以與Wittig鹽2如(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻或(1，2-二甲氧基-2-氧代乙基)三苯基溴化鏻在溶劑如異丙醇、二氯甲烷或四氫呋喃或其混合物中、在堿如碳酸鉀、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，1，3，3-四甲基-胍或叔丁酸鈉存在下、優(yōu)選在0℃至溶劑的回流溫度之間反應(yīng)，得到丙烯酸酯3，其為E和/或Z異構(gòu)體(步驟a)。備選地，例如應(yīng)用二甲基(甲氧基羰基)甲基膦酸酯(任選地在亞甲基處被取代)、堿如氫化鈉在溶劑如四氫呋喃中，可以用Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)將化合物1轉(zhuǎn)化成不飽和的酯3。應(yīng)用炭載鈀作為催化劑、優(yōu)選在室溫和1atm.氫氣壓力下、在溶劑如甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸、二氯甲烷及其混合物中進(jìn)行丙烯酸酯3的氫化，得到酯7，條件是保護(hù)基可以被還原性地裂解(步驟e)。
備選地，優(yōu)選在大約-78℃的溫度下、在溶劑如四氫呋喃中，醛化合物1與乙酸酯4的烯醇化物(優(yōu)選為鋰-烯醇化物，其是在-78℃下通過用強(qiáng)的非親核堿如二異丙基氨基鋰在惰性溶劑如四氫呋喃中處理4而制備的)反應(yīng)，得到羥醛產(chǎn)物5，其為非對映異構(gòu)體的混合物(步驟b)。在路易斯酸如三氟化硼或質(zhì)子酸如三氟乙酸存在下、在適合的溶劑如三氟乙酸本身或二氯甲烷中、在0℃至60℃之間，可以應(yīng)用還原劑例如三乙基硅烷進(jìn)行化合物5中芐型羥基的去除，得到保護(hù)的酚化合物6(步驟d)。隨后，通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，例如應(yīng)用氫和催化劑如鈀的催化氫化或通過應(yīng)用二甲基硫和三氟化硼二乙基醚合物在溶劑如二氯甲烷中、在室溫至溶劑的回流溫度下，除去保護(hù)基，得到酚化合物7(步驟g)?？梢杂么呋瘹浠瘜⒉伙柡偷孽?轉(zhuǎn)化成化合物6(步驟f)。在化合物3中的保護(hù)基為芐基的情況下，那么一步氫化程序直接獲得酚化合物7。優(yōu)選應(yīng)用炭載鈀作為催化劑，在酸如草酸存在下、在溶劑如醇中、在大約室溫的溫度下和高至100巴的氫氣壓下，還可以將催化氫化用于同時(shí)除去芐型羥基官能團(tuán)和芐基保護(hù)基，由此一步獲得化合物5向化合物7的轉(zhuǎn)化(步驟d和g)。作為備選的方法，在溶劑如苯或甲苯中、優(yōu)選在允許除去形成的水的條件下(例如應(yīng)用迪安斯達(dá)克榻分水器或在分子篩存在下)、在室溫至溶劑的回流溫度下，可以用催化量的酸如對甲苯磺酸處理化合物5，得到丙烯酸酯3(步驟c)?？梢匀绶桨?所描述進(jìn)行酚7與吡唑化合物8形成化合物Ie的縮合。
具有相同反應(yīng)次序的類似反應(yīng)方案適用于異構(gòu)化合物系列，得到通式I的化合物，特別是按照式If的化合物 具有通式結(jié)構(gòu)I的化合物，特別是按照式Ig的化合物(其中X1為CH2和X2為氮)的合成可以按照方案5完成。
方案5 硝基-苯基化合物3和5從硝基醛化合物1制備，該硝基醛化合物1為已知的，或可商購的，或可以通過本領(lǐng)域已知的方法，例如通過類似于方案4中所描述的合成化合物3和5的反應(yīng)，應(yīng)用Wittig/Horner-Wadsworth-Emmons或羥醛反應(yīng)來制備(步驟a和b)。優(yōu)選應(yīng)用炭載鈀作為催化劑，任選地在酸如草酸存在下、在溶劑如醇中、在大約室溫的溫度下和高至100巴的氫氣壓下，還可以將催化氫化用于同時(shí)除去芐型羥基官能團(tuán)(化合物5)或還原雙鍵(化合物3)和還原硝基(步驟c)。如方案2和3所描述，通過首先引入BOC基團(tuán)、烷基化和除去BOC保護(hù)的官能團(tuán)，獲得R9取代基不為氫的化合物7。可以如方案3所描述進(jìn)行苯胺化合物7與吡唑化合物8形成化合物Ig的縮合。
具有相同反應(yīng)次序的類似反應(yīng)方案適用于異構(gòu)化合物系列，得到通式I的化合物，特別是按照式Ih的化合物
作為方案5中所描述次序的備選方案，含氮中間體可以從帶有酚式羥基官能團(tuán)的適合中間體制備。在任選地帶有一個(gè)或多個(gè)的保護(hù)性官能團(tuán)的這類中間體中，采用本領(lǐng)域已知的方法可以通過相應(yīng)的芳香NH2官能團(tuán)置換酚式OH基團(tuán)。例如通過Tetrahedron Letters 43(42)，7617-7619(2002)描述的三步順序和方案2和3的上下文所論述。
具有通式結(jié)構(gòu)I的化合物，特別是其中X1和/或X2為S的化合物的合成可以采用非常類似于相應(yīng)的X1和/或X2為氧的類似物的合成來完成。合適的含硫中間體是已知的，可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備，或可以通過如WZhi-Liang和AP Kozikowski(J.Org.Chem.2003，68，9116-9118)描述的方法從酚中間體制備在溶劑如甲醇中、優(yōu)選在0℃至室溫的溫度下，用硫氰酸鈉、溴化鈉和溴處理酚中間體，得到相應(yīng)的4-氰硫基-酚化合物；隨后用氫化鋁鋰在溶劑如四氫呋喃中、大約0℃的溫度下還原，釋放出相應(yīng)的4-巰基-酚。備選地，帶有芳香SH部分的中間體可以從帶有酚式羥基官能團(tuán)的合適中間體制備。在任選地帶有一個(gè)或多個(gè)保護(hù)性官能團(tuán)的這類中間體中，通過本領(lǐng)域已知的方法，可以由相應(yīng)的芳香SH基官能團(tuán)置換酚式OH基團(tuán)。例如通過如J.Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals 43(7)，683-691，2000描述的三步方法i)將該酚部分轉(zhuǎn)化成其三氟甲磺酸酯(三氟甲磺酸酐、三乙胺、二氯甲烷，在低溫下，優(yōu)選大約-30℃)；ii)在溶劑混合物如甲苯和四氫呋喃中、60℃至150℃的溫度下，用三異丙基硅烷硫醇鹽、四(三苯膦)-鈀(0)處理三氟甲磺酸酯；iii)優(yōu)選在大約0℃，用在甲醇中的氯化氫處理甲硅烷基硫，釋放出酚式SH基部分。
通式I的化合物可以以外消旋體的形式獲得。通過本領(lǐng)域已知的方法，如通過非對映異構(gòu)體鹽的對映體分離(通過應(yīng)用光學(xué)純的胺如例如(R)或(S)-1-苯基-乙胺、(R)或(S)-1-萘-1-基-乙胺、番木鱉堿、奎寧或奎尼丁，或通過應(yīng)用手性吸附劑或手性洗脫劑的特定色譜方法進(jìn)行對映體分離)，可以將外消旋化合物分離成其對映體。
吡唑化合物5(方案1)，等同于11(方案3)，8(方案4)和8(方案5)，是可商購的，已知的或可以由本領(lǐng)域中已知的方法合成。這些關(guān)鍵中間體的可能合成的代表性實(shí)例給于方案6-9中。
方案6
取代的苯乙酮化合物和雜芳基酮化合物1是可商購的，已知的或可以由本領(lǐng)域中已知的方法制備?；衔?用草酸酯衍生物的酰化可以在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行，例如，在堿如乙醇鈉的存在下，在-78℃和50℃之間的溫度下，在溶劑如乙醇中，用草酸二乙酯酰化，或在-78℃和環(huán)境溫度之間的溫度下，在溶劑如醚中，用六甲基二硅疊氮化鋰?；?，在隨后的酸化后，生成游離的丙酮酸乙酯化合物2(步驟a)。備選地，可以通過下面的方法合成丙酮酸酯化合物2i)將酮化合物1轉(zhuǎn)變成為相應(yīng)的甲硅烷基烯醇醚化合物3，例如通過在堿如三乙胺的存在下，在0℃和40℃之間的溫度下，在溶劑如乙腈中，用三甲基甲硅烷基氯處理(步驟b)；ii)原位生成金屬烯醇醚，例如，在0℃和50℃之間的溫度下，在溶劑如甲苯或二氯甲烷中，用氯化鋅，接著用?；瘎┰噭┤缫一蒗Ｂ鹊孽；?步驟c)。例如環(huán)境溫度和溶劑的回流溫度之間的溫度下，在溶劑如乙醇中，可以通過與單取代的肼H2NNHR12/13的縮合而將丙酮酸酯化合物2轉(zhuǎn)變成為區(qū)域異構(gòu)的吡唑化合物4和5，所述的單取代的肼H2NNHR12/13是可商購的、已知的或者可以用本領(lǐng)域中已知的方法合成(步驟d)。備選地，可以通過下面的方法合成吡唑4和5i)使丙酮酸酯化合物2與肼優(yōu)選在回流溫度下，在乙醇中反應(yīng)(步驟e)；ii)在標(biāo)準(zhǔn)條件下，例如在堿如氫氧化鉀存在下，在-20℃和溶劑的回流溫度之間的溫度下，在溶劑如乙醇中，通過用烷基鹵的烷基化，將得到的吡唑化合物6轉(zhuǎn)變成為區(qū)域異構(gòu)體4和5(步驟f)。區(qū)域異構(gòu)的吡唑化合物4和5可以容易地通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來分離，例如，通過硅膠柱色譜來分離?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域中公知的方法來進(jìn)行酯化合物4和5的還原，例如，在0℃和溶劑回流溫度之間的溫度下，在溶劑如四氫呋喃或二乙醚中，用氫化鋁鋰來進(jìn)行(步驟g)。
醇化合物7和8相當(dāng)于或可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?的化合物(方案1)，通式5的化合物等于11(方案3)，8(方案4)和8(方案5)，例如，在二氯甲烷中，在堿如三乙胺存在下，優(yōu)選在-20℃和室溫之間的溫度下，通過用甲磺酰氯的處理，或例如，在溶劑如四氫呋喃中，優(yōu)選在室溫和溶劑的回流溫度之間的溫度下，與四氯化碳或四溴化碳和三苯膦的反應(yīng)。
方案7 吡唑酯化合物1(方案6中的化合物4、5和6)的還原，優(yōu)選使用氫化鋁鋰，在如醚或四氫呋喃的溶劑中，優(yōu)選在0℃至室溫下進(jìn)行，得到伯醇化合物2(步驟a)，醇化合物2可以直接原樣使用，或者可以通過以下方法轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹵代物3，例如在2，6-二甲基吡啶存在下，優(yōu)選在-20℃至二氯甲烷回流溫度下，用甲磺酰氯的二氯甲烷溶液進(jìn)行處理；在如二氯甲烷或氯仿的溶劑中，優(yōu)選在-20℃和+50℃之間的溫度下，用亞硫酰二氯進(jìn)行處理；或者在如四氫呋喃的溶劑中，在0℃和四氫呋喃的回流溫度之間的溫度下，用四溴甲烷和三苯膦進(jìn)行處理(步驟b)。還可以通過和烷基有機(jī)金屬試劑反應(yīng)將酯化合物1進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成R10＝R11的叔醇化合物4優(yōu)選使用烷基格氏化合物，在如四氫呋喃或醚的溶劑中，優(yōu)選在-15℃和溶劑回流溫度之間的溫度下反應(yīng)(步驟c)。R10不等于R11的醇化合物4可以用順序程序制備i)皂化成酸；ii)任選在Cu(I)鹽存在下，在醚或四氫呋喃中，用R10Li處理，得到烷基酮化合物-COR10；iii)隨后在醚或四氫呋喃中和R11Li或氫化鋁鋰反應(yīng)(步驟c)。可以通過本領(lǐng)域中已知的方法將伯醇化合物2氧化成醛化合物5，例如優(yōu)選在室溫和二氯甲烷回流溫度之間的溫度下，用氯鉻酸吡啶鎓的二氯甲烷溶液進(jìn)行處理，或者在如二氯甲烷的溶劑中，優(yōu)選在室溫下，用二氧化錳進(jìn)行處理(步驟d)?？梢詢?yōu)選在酯化合物1向叔醇化合物4的轉(zhuǎn)化中給出的條件下，通過和烷基有機(jī)金屬化合物的反應(yīng)，將這些醛化合物5轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的仲醇化合物6(步驟e)。可以用本領(lǐng)域中已知的方法從仲醇化合物6獲得酮化合物7，例如用如瓊斯試劑的Cr(VI)試劑進(jìn)行處理(Jones等，J.Chem.Soc.1953，2548.)(步驟f)?？梢酝ㄟ^下面的處理將這些酮化合物7還原回相應(yīng)的對映選擇形式的仲醇化合物6，得到(R)-或(S)-醇化合物6，例如按照Corey等的方法(E.J.Corey，R.K.Bakshi，S.Shibata，J.Am.Chem.Soc.1987，109，5551-5553)，在四氫呋喃中，優(yōu)選在-78℃和環(huán)境溫度之間的溫度下，用硼烷-二甲硫配合物和作為手性催化劑的(S)-或(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(oxazaborolidine)進(jìn)行處理，或者按照Brown等的方法(P.V.Ramachandran，B.Gong，A.V.Teodorovic，H.C.Brown，TetrahedronAsymmetry 1994，5，1061-1074)，用(+)-或(-)-B-氯代二異松蒎基硼烷(DIP-Cl)進(jìn)行處理(步驟g)?？梢詢?yōu)選在步驟c中酯化合物1向叔醇化合物4的轉(zhuǎn)化中給出的條件下，通過和烷基有機(jī)金屬化合物的反應(yīng)，將這些酮化合物7轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的叔醇化合物4(步驟h)。如果醇化合物2、4或6含有一個(gè)或多個(gè)手性中心并且不是光學(xué)純的，則可以任選通過本領(lǐng)域中公知的方法，例如采用手性HPLC柱的色譜法，將其分離成光學(xué)純對映體，或者用光學(xué)純的酸將其衍生成酯化合物，所述的酯化合物可以通過傳統(tǒng)HPLC色譜分離，然后轉(zhuǎn)化回最初的醇化合物。
醇化合物2、4和6，以及鹵化物3，相當(dāng)于或者可以轉(zhuǎn)化成通式5的化合物(方案1)，通式5的化合物等于11(方案3)，8(方案4)和8(方案5)，轉(zhuǎn)化方法如在如三乙胺的堿存在下，優(yōu)選在-20℃和室溫之間的溫度下，用甲磺酰氯的二氯甲烷溶液進(jìn)行處理，或者在如四氫呋喃的溶劑中，優(yōu)選在室溫和溶劑回流溫度之間的溫度下，與四氯化碳或四溴化碳和三苯膦反應(yīng)。
方案8 可以用本領(lǐng)域中公知的方法，將鏈長為n個(gè)碳原子的吡唑烷醇化合物1轉(zhuǎn)化成鏈長為n+1個(gè)碳原子的類似物例如，將伯醇官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成合適的離去基團(tuán)，如鹵化物(步驟a)，與氰化物離子反應(yīng)(步驟b)，皂化(步驟c)，然后用例如二硼烷的四氫呋喃溶液將形成的酸(化合物4)還原成伯醇化合物5(步驟d)。為了引入不同于氫的取代基R10和/或R11，可以將該延長反應(yīng)過程中的氰基中間體3，在如醚或四氫呋喃的溶劑中，在0℃和溶劑回流溫度之間的溫度下，與烷基格氏試劑R10MgX反應(yīng)，形成相應(yīng)的R10CO-烷基酮化合物，該化合物在用烷基鋰試劑R11Li或氫化鋁鋰在如醚或四氫呋喃的溶劑中處理后，得到醇化合物5。R10CO-烷基酮化合物還可以通過以下方法還原例如優(yōu)選在-15℃至40℃的溫度下，用硼氫化鈉的醇溶液處理。該反應(yīng)還可以以對映體選擇性方式進(jìn)行，得到(R)-或(S)-醇化合物5，例如按照Corey等人的方法(E.J.Corey，R.K.Bakshi，S.Shibata，J.Am.Chem.Soc.1987，109，5551-5553)，在四氫呋喃中，優(yōu)選在-78℃和環(huán)境溫度之間的溫度下，用硼烷-二甲硫配合物和作為手性催化劑的(S)-或(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷進(jìn)行處理，或者按照Brown等的方法(P.V.Ramachandran，B.Gong，A.V.Teodorovic，H.C.Brown，TetrahedronAsymmetry 1994，5，1061-1074)，用(+)-或(-)-B-氯代二異松蒎基硼烷(DIP-Cl)進(jìn)行處理。備選地，對于含有一個(gè)或多個(gè)手性中心的醇化合物5，可以任選通過本領(lǐng)域公知的方法，例如采用手性HPLC柱的色譜法，將其分離成光學(xué)純對映體，或者用光學(xué)純的酸將其衍生成酯化合物，所述的酯化合物可以通過傳統(tǒng)HPLC色譜分離，然后轉(zhuǎn)化回最初的醇。醇化合物5相當(dāng)于或者可以轉(zhuǎn)化成通式5的化合物(方案1)，通式5的化合物等于11(方案3)，8(方案4)和8(方案5)，轉(zhuǎn)化方法如在如三乙胺的堿存在下，優(yōu)選在-20℃和室溫之間的溫度下，用甲磺酰氯的二氯甲烷溶液進(jìn)行處理，或者在如四氫呋喃的溶劑中，優(yōu)選在室溫和溶劑回流溫度之間的溫度下，與四氯化碳或四溴化碳和三苯膦反應(yīng)。
方案9
醇化合物1(方案1中R14＝H和R16＝OH的化合物5，方案3中R14＝H和R16＝OH的化合物11，方案4和5中R14＝H和R16＝OH的化合物8，方案6中R14＝H的化合物7和8，方案7中R14＝H的化合物2、4和6，以及方案8中R14＝H的化合物1和5)可以由文獻(xiàn)中已知的方法進(jìn)行保護(hù)，保護(hù)方法例如在咪唑存在下，優(yōu)選在室溫下，在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中，用叔丁基二甲基甲硅烷基氯處理它們，得到相應(yīng)的叔丁基二甲基甲硅烷基醚化合物2(步驟a)。保護(hù)的吡唑化合物2，優(yōu)選在0℃和環(huán)境溫度之間的溫度下，在溶劑如二氯甲烷中，與溴反應(yīng)而鹵化，得到4-鹵代吡唑化合物3(步驟b)?；衔?可以-在鹵素金屬交換之后，優(yōu)選與叔丁基鋰、在-78℃、在溶劑如四氫呋喃中進(jìn)行鹵素金屬交換之后-在-78℃和環(huán)境溫度之間的溫度下，在溶劑如四氫呋喃中，與其中X是例如氯、溴或碘原子的烷基化試劑4反應(yīng)，優(yōu)選與烷基碘反應(yīng)，形成在4位帶有取代基的吡唑化合物5(步驟c)。備選地，可以用過渡金屬催化反應(yīng)將4-鹵代吡唑化合物3轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?，例如，在Pd(0)催化劑如[Pd2(dba)3]和三苯基砷存在下，在0℃和溶劑的回流溫度之間的溫度下，在溶劑如二噁烷中，用錫烷(X是三烷基甲錫烷基)進(jìn)行處理。還可以通過下面的方法引入殘基R14i)通過本領(lǐng)域公知的方法甲?；吝蚧衔?，例如優(yōu)選在0℃和100℃之間的溫度下，用氧氯化磷和N，N-二甲基甲酰胺處理；ii)隨后，例如在碘化鋅存在下，在-78℃和溶劑的回流溫度之間的溫度下，在溶劑如二乙醚中，通過用氰基硼氫化鈉進(jìn)行還原，將中間體甲?；吝蜣D(zhuǎn)變?yōu)?-取代的吡唑化合物5(步驟d)。如果保護(hù)基團(tuán)是甲硅烷基醚，可以通過文獻(xiàn)中所述的方法進(jìn)行化合物5的O-去保護(hù)，得到結(jié)構(gòu)單元6，例如在-15℃和環(huán)境溫度之間的溫度下，在溶劑如四氫呋喃中，用氟化四丁銨進(jìn)行處理(步驟e)。醇化合物6相當(dāng)于或可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?的化合物(方案1)，通式5的化合物等于11(方案3)，8(方案4)和8(方案5)，例如，在二氯甲烷中，在堿如三乙胺存在下，優(yōu)選在-20℃和室溫之間的溫度下，通過用甲磺酰氯處理，或例如，在溶劑如四氫呋喃中，優(yōu)選在室溫和溶劑的回流溫度之間的溫度下，與四氯化碳或四溴化碳和三苯膦的反應(yīng)。
進(jìn)行如下測試是為了確定式(I)化合物的活性。
在以下文獻(xiàn)中可以找到所進(jìn)行的試驗(yàn)的背景信息Nichols JS等，″Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain″，(1998)Anal.Biochem.257112-119。
通過RT-PCR，分別從克隆到質(zhì)粒載體并且經(jīng)過DNA序列驗(yàn)證的人脂肪和小鼠肝cRNA獲得人PPARδ和PPARα以及小鼠PPARγ的全長cDNA克隆。構(gòu)建細(xì)菌和哺乳動(dòng)物表達(dá)載體，以得到融合到PPARδ(aa 139至442)、PPARγ(aa 174至476)和PPARα(aa 167至469)的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD)的谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶(GST)和Gal4DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域蛋白。為了達(dá)到這一目的，通過PCR從全長克隆中將編碼LBDs的克隆序列部分放大，然后亞克隆到質(zhì)粒載體中。最后的克隆用DNA序列分析驗(yàn)證。
GST-LBD融合蛋白的誘導(dǎo)、表達(dá)和純化是在E.coli株BL21(pLysS)細(xì)胞中用標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行的(參考Current Protocols in Molecular Biology，Wiley Press，Ausubel等編輯)。
放射性配體結(jié)合分析在HNM10(50mM Hepes，pH7.4，10mM NaCl，5mM MgCl2，0.15mg/ml不含脂肪酸的BSA和15mM DTT)中分析PPARδ受體結(jié)合。對于每個(gè)96孔反應(yīng)，通過振蕩，將500ng當(dāng)量的GST-PPARδ-LBD融合蛋白和放射性配體，例如20000dpm{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基-二曲硫甲硫基(ditritiomethylsulfanyl)]-苯氧基}-乙酸，結(jié)合到10μg SPA珠上(PharmaciaAmersham)，最終體積為50μl。將得到的漿液在RT下溫育1小時(shí)，并在1300g下離心2分鐘。除去含有未結(jié)合蛋白的上清液，將含有受體覆蓋的珠的半干片再次懸浮在50μl HNM中。加入放射性配體，并將反應(yīng)物在RT下溫育1小時(shí)，測定在測試化合物存在下進(jìn)行的閃爍近似計(jì)數(shù)。所有的結(jié)合分析都是在96孔板上進(jìn)行的，并且結(jié)合的配體的數(shù)量是用OptiPlates(Packard)在Packard TopCount上測量的。在10-10M到10-4M的濃度范圍內(nèi)測量劑量響應(yīng)曲線，重復(fù)三次。
在TKE50(50mM Tris-HCI，pH8，50mM KCl，2mM EDTA，0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中分析PPARα受體結(jié)合。對于每個(gè)96孔反應(yīng)，通過振蕩，將140ng當(dāng)量的GST-PPARα-LBD融合蛋白結(jié)合到10μgSPA珠上(PharmaciaAmersham)，最終體積為50μl。將得到的漿液在RT下溫育1h，并在1300g下離心2分鐘。除去含有未結(jié)合蛋白的上清液，將含有受體覆蓋的珠的半干片溶解在50μl TKE中。為了進(jìn)行放射性配體結(jié)合，例如加入50μl的10000dpm 2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[1，1-二曲硫-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸或2，3-二曲硫-2(S)-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，將反應(yīng)物在RT下溫育1h，進(jìn)行閃爍近似計(jì)數(shù)。所有的結(jié)合分析都是在96孔板上進(jìn)行的，并且結(jié)合的配體的數(shù)量是用OptiPlates(Packard)在PackardTopCount上測量的。非特異性結(jié)合是在10-4M未標(biāo)記化合物存在下測定的。在10-10M到10-4M的濃度范圍內(nèi)測量劑量響應(yīng)曲線，重復(fù)三次。
在TKE50(50mM Tris-HCl，pH8，50mM KCl，2mM EDTA，0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中分析PPARγ受體結(jié)合。對于每個(gè)96孔反應(yīng)，通過振蕩，將140ng當(dāng)量的GST-PPARγ-LBD融合蛋白結(jié)合到10μgSPA珠上(PharmaciaAmersham)，最終體積為50μl。將得到的漿液在RT下溫育1h，并在1300g下離心2分鐘。除去含有未結(jié)合蛋白的上清液，將含有受體覆蓋的珠的半干片溶解在50μl TKE中。為了進(jìn)行放射性配體結(jié)合，例如，加入50μl的10000dpm 2(S)-(2-苯甲?；?苯氨基)-3-{4-[1，1-二曲硫-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，將反應(yīng)物在RT下溫育1h，進(jìn)行閃爍近似計(jì)數(shù)。所有的結(jié)合分析都是在96孔板上進(jìn)行的，并且結(jié)合的配體的數(shù)量是用OptiPlates(Packard)在Packard TopCount上測量的。非特異性結(jié)合是在10-4M未標(biāo)記化合物存在下測定的。在10-10M到10-4M的濃度范圍內(nèi)測量劑量響應(yīng)曲線，重復(fù)三次。
熒光素酶轉(zhuǎn)錄受體基因分析(反式激活試驗(yàn))將新生倉鼠腎細(xì)胞(BHK21 ATCC CCL10)在37℃下，95％O25％CO2氣氛下，在含有10％FBS的DMEM培養(yǎng)液中生長。將細(xì)胞以105細(xì)胞/孔的密度接種到6孔板上，然后用pFA-PPARδ-LBD，pFA-PPARγ-LBD或pFA-PPARα-LBD表達(dá)質(zhì)粒加報(bào)道質(zhì)粒(以監(jiān)測轉(zhuǎn)染效率)進(jìn)行批轉(zhuǎn)染。用Fugene 6試劑(Roche Molecμlar Biochemicals)根據(jù)建議的草案完成轉(zhuǎn)染。轉(zhuǎn)染6小時(shí)后，通過胰酶消化收集細(xì)胞，并以104細(xì)胞/孔的密度接種到96孔板上。在24小時(shí)后，除去培養(yǎng)液，換上100μl含有相應(yīng)測試物或?qū)φ张潴w的不含酚紅的培養(yǎng)液(最終的DMSO濃度0.1％)。在將細(xì)胞和上述物質(zhì)溫育24小時(shí)后，拋棄50μl上清液，然后加入50μl Luciferase Constant-LightReagent(Roche Molecular Biochemicals)以溶解細(xì)胞，并且開始熒光素酶反應(yīng)。熒光素酶的發(fā)光是在Packard TopCount上測量的。測試物質(zhì)存在下的轉(zhuǎn)錄激活是以超過該物質(zhì)不存在時(shí)溫育的細(xì)胞的激活倍數(shù)(fold-activation)表示的。將信號(hào)相對于板-特異性對照(單獨(dú)的DMSO)標(biāo)準(zhǔn)化，并且將用特異和選擇性的PPARα((2(S)-2-(2-苯甲?；?苯基氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸)、PPARγ(羅西格列酮)和PPARδ({2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸)參考化合物觀察到的熒光素酶的激活倍數(shù)設(shè)置為100％。EC50值是使用XLfit程序(ID Business Solutions Ltd.UK)計(jì)算的。
本發(fā)明化合物(R1是氫)的游離酸對于PPARδ顯示出的IC50值為0.1nM到10μM，優(yōu)選1nM到500nM，和/或?qū)τ赑PARα，IC50值為1nM到10μM，優(yōu)選10nM到500nM。此外，本發(fā)明化合物(R1是氫)的游離酸對于PPARδ顯示出的IC50值為1nM到10μM，優(yōu)選10nM到1μM，和/或?qū)τ赑PARα，IC50值為1nM到10μM，優(yōu)選10nM到1μM。其中R1不是氫的化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成R1是氫的化合物。下表顯示了一些選出的本發(fā)明化合物的測量值。
可以將式(I)化合物和它們的藥用鹽和酯用作藥物，例如以藥物制劑形式用于經(jīng)腸的、腸胃外或局部給藥。它們可以這樣給藥，例如經(jīng)口給藥，其形式如片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或懸浮劑；直腸給藥，如以栓劑形式；腸胃外給藥，如以注射液或輸液形式；或者局部給藥，如以軟膏劑、乳膏劑或油形式。
藥物制劑的制備可以是用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式進(jìn)行的，將所述的式(I)化合物和它們的藥用鹽和酯和合適的、無毒的、惰性的、治療相容的固體或液體載體材料以及如果需要，與普通的藥物佐劑一起制成蓋倫氏給藥形式。
合適的載體材料不僅有無機(jī)載體材料，而且有有機(jī)載體材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽作為用于片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體材料。軟明膠膠囊的合適載體材料為，例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇(但是，根據(jù)活性成分的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情況下不需要載體)。制造溶液或糖漿的合適載體材料為，例如水、多元醇、蔗糖，轉(zhuǎn)化糖等。注射液的合適載體材料為，例如水，醇類，多元醇，甘油和植物油。栓劑的合適載體材料為，例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。局部制劑的合適載體材料為甘油酯類、半合成和合成甘油酯類、氫化油、液態(tài)蠟、液體石蠟、液態(tài)脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纖維素衍生物。
可考慮使用常用的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤劑和乳化劑、稠度改善劑、增香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、增溶劑、著色劑以及掩蔽劑和抗氧化劑作為藥物佐劑。
根據(jù)所要控制的疾病、患者的年齡和個(gè)體狀況以及給藥方式，式(I)化合物的劑量可以在寬的限度內(nèi)變化，當(dāng)然，在每個(gè)具體病例中將和個(gè)體需求相適合。對于成年患者，可考慮的每日劑量為約1mg到約1000mg，特別是約1mg到約100mg。根據(jù)劑量，將日劑量分成幾個(gè)劑量單位給藥是方便的。
藥物制劑方便地包含約0.1-500mg、優(yōu)選0.5-100mg的式(I)化合物。
如下實(shí)施例起到更詳細(xì)地說明本發(fā)明的作用，而不是以任何方式限制其范圍。
實(shí)施例簡寫AcOEt＝乙酸乙酯，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DMPU＝1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮，MeOH＝甲醇，quant.＝定量，RT＝室溫。
實(shí)施例1a](Z)-2-羥基-4-氧代-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-丁-2-烯酸乙酯在氬氣氛下，將1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮(5g，24mmol)和草酸二乙酯(3.25ml，24mmol)在乙醇(5ml)中的溶液在20分鐘內(nèi)加入至金屬鈉(552mg，24mmol)在乙醇(15ml)中的冰冷卻的溶液中。移走冷卻浴，并且在達(dá)到環(huán)境溫度后將反應(yīng)攪拌30分鐘。在放置14小時(shí)后，過濾沉積的黃色固體。將固體在1M HCl/冰水1/1和叔丁基甲基醚之間分配。將水層用叔丁基甲基醚萃取兩次，并且將合并的萃取物用鹽水/冰水1/1洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓下蒸發(fā)溶劑得到7.2g(23.8mmol，99％)的標(biāo)題化合物，為橙色晶體。
MS305.0(M+H)+。
b]5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯在環(huán)境溫度下，將一水合肼(0.78ml，24mmol)加入至氬氣氛下的(Z)-2-羥基-4-氧代-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-丁-2-烯酸乙酯(7.2g，24mmol)在乙醇(37ml)中的溶液中。將懸浮液在回流溫度下攪拌4小時(shí)，減壓下除去溶劑，并且將剩余物在1M HCl/冰水和乙酸乙酯之間分配。將水層用乙酸乙酯萃取兩次，將合并的萃取物用鹽水洗滌(3次)，并且用硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，留下黃色晶體，將其從二氯甲烷/庚烷中重結(jié)晶，得到4.3g(14.5mmol，61％)的標(biāo)題化合物，為黃色晶體。
MS301.0(M+H)+。
c]2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯和1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯將5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3g，10mmol)加入到KOH(701mg，12mmol)在無水乙醇(91ml)中的溶液中。將溶液于環(huán)境溫度攪拌15分鐘。加入甲基碘(1.25ml，20mmol)，并且將反應(yīng)溶液加熱回流3小時(shí)。減壓下除去溶劑，并且將剩余物溶解于鹽水/冰水1/1和乙酸乙酯中。分離各層，并且將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，并且用硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，并且將剩余物由柱色譜(硅膠，庚烷/AcOEt)純化，得到2.2g(7mmol，70％)2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯，為白色晶體，和170mg(0.54mmol，5％)1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，為黃色油。
2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯MS315.0(M+H)+。
d][2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇在氬氣氛下，在環(huán)境溫度，將2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.2g，7mmol)在二乙醚(68ml)中的溶液在5分鐘內(nèi)加入至氫化鋁鋰(584mg，15mmol)在二乙醚(68ml)中的懸浮液中。將混合物加熱至回流12小時(shí)，冷卻至0℃，并用水(20ml)和10％NaOH水溶液(10ml)小心處理。將反應(yīng)混合物用硅藻土過濾，加入冰水/叔丁基甲基醚1/1，并且進(jìn)行層分離。將水層用叔丁基甲基醚再萃取1次，將合并的有機(jī)層用冰水/鹽水1/1洗滌，并且用硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，得到1.84g(6.8mmol，97％)的標(biāo)題化合物，為白色晶體。
MS273.1(M+H)+。
e]2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯向2-(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(50mg，210μmol；PCTInt.Appl.(2002)，WO2002092590A1)、[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(57mg，210μmol)和三丁膦(70μl，250μmol)在四氫呋喃(5ml)中的冰冷卻溶液中，加入N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺(43mg，250μmol)。移走冷卻浴，并且繼續(xù)攪拌14小時(shí)。將混合物用硅藻土過濾，減壓下除去溶劑，得到黃色油，其由柱色譜(硅膠，庚烷/AcOEt)純化，得到77mg(160μmol，75％)的標(biāo)題化合物，為無色油。
MS493.5(M+H)+。
f]2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸向2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯(10mg，20μmol)在THF/甲醇2/1(1.5ml)的溶液中，加入1N的LiOH水溶液(120μl)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌14小時(shí)，并且減壓濃縮。將剩余物溶解在1N HCl/冰水1/1和乙酸乙酯，進(jìn)行層分離，并且將水層用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取物用冰水/鹽水1/1洗滌，用硫酸鈉干燥，并且真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(9mg，20μmol，95％)，為灰白色固體。
MS463.1(M-H)-。
實(shí)施例2a]5-氯甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑向[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(1g，3.7mmol；實(shí)施例1 d])在氯仿(100ml)中的溶液中，于0℃，在氬氣氛下，加入亞硫酰氯(0.53ml，7.3mmol)。將溶液于環(huán)境溫度攪拌4小時(shí)。于0℃加入另外的亞硫酰氯(1.6ml，22mmol)，并且將溶液于環(huán)境溫度攪拌12小時(shí)。將混合物傾倒在冰水/NaHCO3水溶液1/1上，用二氯甲烷萃取兩次，并且將合并的萃取物用硫酸鈉干燥。減壓下蒸發(fā)溶劑得到2.15g(quant.)的標(biāo)題化合物，為無色油，其不進(jìn)行進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
MS291.0(M+H)+。
b][2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙腈將四丁基氰化銨(1.27g，4.7mmol)加入到5-氯甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑(1.06g，3.7mmol)在乙腈(24ml)中的溶液中。將溶液于環(huán)境溫度攪拌16小時(shí)，加入飽和碳酸氫鈉水溶液/冰水1/1和乙酸乙酯，并且進(jìn)行層分離。將水層用乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)層用冰水/鹽水1/1洗滌，用硫酸鈉干燥，并且真空蒸發(fā)溶劑，得到紅色油，其由柱色譜(硅膠，正庚烷/AcOEt)純化，得到627mg(2.2mmol，61％)的標(biāo)題化合物，為黃色晶體。
MS300.4(M+NH4)+。
c][2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酸將[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙腈(620mg，2.2mmol)、氫氧化鈉(882mg，22mmol)、水(9ml)和乙醇(9ml)的混合物于85℃強(qiáng)烈攪拌7小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒在碎冰和HCl水溶液上，并且用乙酸乙酯萃取3次。將合并的萃取物用水和鹽水洗滌，并且用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸發(fā)溶劑得到680mg(2.26mmol，quant.)的標(biāo)題化合物，為灰白色晶體。
MS301.0(M+H)+。
d]2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙醇將[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酸(680mg，2.7mmol)在四氫呋喃(9.5ml)中的溶液于0℃用1M BH3*THF在四氫呋喃(5.7ml，5.7mmol)中的溶液處理。移走冷卻浴，并且將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度攪拌16小時(shí)。用MeOH和冰水小心猝滅，用AcOEt兩倍萃取，用冰水/鹽水1/1洗滌，用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)溶劑，留下粗產(chǎn)物，將其在MeOH中回流30分鐘，以定量釋放出游離醇。真空蒸發(fā)溶劑，得到無色油，其經(jīng)柱色譜(硅膠，正庚烷/AcOEt)純化，得到346mg(1.2mmol，53％)的標(biāo)題化合物，為無色晶體。
MS287.0(M+H)+。
e]2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯以類似于實(shí)施例1e]所述的程序，在偶氮二羧酸二叔丁酯和三苯膦存在下，2-(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(PCT Int.Appl.(2002)，WO2002092590A1)與2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙醇反應(yīng)，得到2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯，為無色油。
MS507.5(M+H)+。
f]2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸以類似于實(shí)施例1f]中所述的程序，將2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯用LiOH處理，得到2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸，為黃色晶體。
MS479.4(M+H)+。
實(shí)施例3a]2-甲基-2-(3-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯以類似于實(shí)施例1e]所述的程序，在偶氮二羧酸二叔丁酯和三苯膦存在下，2-(3-羥基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(PCT Int.Appl.(2001)，WO20010161120A1)與2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙醇(實(shí)施例2 d])反應(yīng)，得到2-甲基-2-(3-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯，為無色油。
MS493.5(M+H)+。
b]2-甲基-2-(3-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸以類似于實(shí)施例1f]中所述的程序，將2-甲基-2-(3-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯用LiOH處理，得到2-甲基-2-(3-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸，為無色泡沫。
MS465.3(M+H)+。
實(shí)施例4a]3-{2-甲氧基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯以類似于實(shí)施例1 e]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁膦存在下，3-(4-羥基-2-甲氧基-苯基)-丙酸乙酯(PCT Int.Appl.(2003)，WO2004000315A1)與[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(實(shí)施例1 d])反應(yīng)，得到3-{2-甲氧基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯，為無色液體。
MS479.4(M+H)+。
b]3-{2-甲氧基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯基}-丙酸以類似于實(shí)施例1f]所述的程序，將3-{2-甲氧基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯用LiOH處理，得到3-{2-甲氧基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯基}-丙酸，為無色泡沫。
MS451.1(M+H)+。
實(shí)施例5a]2-(4-羥基-2，3-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯將8.0g(57.9mmol)2，3-二甲基氫醌和39.6g(121.6mmol)碳酸銫在100ml DMF中的懸浮液用9.45ml(63.7mmol)2-溴-2-甲基丙酸乙酯處理，并且于室溫?cái)嚢?天。將反應(yīng)物傾倒在飽和NH4Cl-溶液和冰的混合物上，并且用AcOEt(3x)萃取。將有機(jī)相用10％NaCl水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并且蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物由使用庚烷/AcOEt 9∶1的硅膠快速色譜純化，得到5.4g的標(biāo)題化合物，為茶褐色油。
MS252.1(M+)。
b]2-{2，3-二甲基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯以類似于實(shí)施例1e]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁膦存在下，2-(4-羥基-2，3-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯與[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(實(shí)施例1d])反應(yīng)，得到2-{2，3-二甲基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，為無色液體。
MS507.5(M+H)+。
c]2-{2，3-二甲基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸以類似于實(shí)施例1f]所述的程序，將2-{2，3-二甲基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯用LiOH處理，得到2-{2，3-二甲基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，為無色泡沫。
MS479.4(M+H)+。
實(shí)施例6a]2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯在氬氣氛下，將氫化鈉(55％在礦物油中的分散液，96mg，2mmol)加入到5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(500mg，2mmol；實(shí)施例1b])在DMF(30ml)中的冰冷卻溶液中。將溶液于0℃攪拌10分鐘，并且于環(huán)境溫度攪拌40分鐘。加入三氟甲磺酸三氟乙酯(506mg，2mmol)，并且將混合物于環(huán)境溫度攪拌3小時(shí)。將溶液冷卻至0℃，加入1N HCl/冰水1/2和二氯甲烷。進(jìn)行層分離，將水層用二氯甲烷萃取兩次，將合并的萃取物用鹽水/冰水1/1洗滌，并且用硫酸鈉干燥。減壓下蒸發(fā)溶劑得到黃色油，其由柱色譜(硅膠，正庚烷/AcOEt)純化，得到553mg(1.5mmol，87％)的標(biāo)題化合物，為無色晶體。
MS382.1(M)+。
b][2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇以類似于實(shí)施例1d]所述的程序，將2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯用氫化鋁鋰還原，得到[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇，為無色晶體。
MS341.0(M+H)+。
c]2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯以類似于實(shí)施例1e]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁膦存在下，2-(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(PCT Int.Appl.(2002)，WO2002092590A1)與[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇反應(yīng)，得到2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯，為黃色液體。
MS561.3(M+H)+。
d]2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸以類似于實(shí)施例1f]所述的程序，將2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯用LiOH處理，得到2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸，為黃色固體。
MS533.5(M+H)+。
實(shí)施例7a][1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇以類似于實(shí)施例1d]所述的程序，將1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(實(shí)施例1 c])用氫化鋁鋰還原，得到[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇，為褐色固體。
MS273.0(M+H)+。
b]2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯以類似于實(shí)施例1 e]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁膦存在下，2-(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(PCT Int.Appl.(2002)，WO2002092590A1)與[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇反應(yīng)，得到2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯，為無色油。
MS493.5(M+H)+。
c]2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸以類似于實(shí)施例1f]所述的程序，將2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯用LiOH處理，得到2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸，為黃色油。
MS465.3(M+H)+。
實(shí)施例8a]苯甲酸2，5-二氯-4-(1-乙氧基碳基-1-甲基-乙氧基)-苯基酯向在氬氣氛中的苯甲酸2，5-二氯-4-羥基-苯酯(1.4g，5mmol；D.Koike，GunmaDaigaku Kyoyobu Kiyo 1968，2，13-28)，碳酸銫(2.6g，7.9mmol)和痕量碘化鉀在乙腈(80ml)中的懸浮液中，加入溴-乙酸乙酯(1.1ml，7.4mmol)。將混合物于環(huán)境溫度攪拌14小時(shí)，傾倒在1N HCl/冰水1/1上，并且用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)層用鹽水/水1/1洗滌，并且用硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，并且剩余物由柱色譜(硅膠，庚烷/AcOEt)純化，得到0.5g(1.3mmol，25％)的標(biāo)題化合物，為無色油。
MS396.1(M)+。
b]2-(2，5-二氯-4-羥基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯向苯甲酸2，5-二氯-4-(1-乙氧基碳基-1-甲基-乙氧基)-苯酯(500mg，1.3mmol)在甲醇(11.5ml)中的冰冷卻溶液中，在氬氣氛下在5分鐘內(nèi)加入鈉(145mg，6.3mmol)在甲醇(11.5ml)中的溶液。將溶液于環(huán)境溫度攪拌4小時(shí)，冷卻至0℃，并且小心地用1N HCl中和。減壓下除去溶劑，并且將剩余物溶解在乙酸乙酯和鹽水/冰水1/1中。進(jìn)行層分離，并且將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)層用鹽水/冰水1/1洗滌，并且用硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，并且剩余物由柱色譜(硅膠，庚烷/AcOEt)純化，得到219mg(0.8mmol，62％)的標(biāo)題化合物，為無色油。
MS279.1(M+H)+。
c]2-{2，5-二氯-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸甲酯以類似于實(shí)施例1e]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁膦存在下，2-(2，5-二氯-4-羥基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯與[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(實(shí)施例1d])反應(yīng)，得到2-{2，5-二氯-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸甲酯，為無色油。
MS533.3(M+H)+。
d]2-{2，5-二氯-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸以類似于實(shí)施例1f]所述的程序，將2-{2，5-二氯-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸甲酯用LiOH處理，得到2-{2，5-二氯-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，為無色固體。
MS517.1(M-H)-。
實(shí)施例9a]2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯和1-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯將一氯二氟甲烷(28.6g，331mmol)引入至5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2g，7mmol；實(shí)施例1b])和無水碳酸鉀(2.76g，20mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(120ml)中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物于90℃攪拌2小時(shí)。冷卻后，將混合物傾倒入冰水(400ml)中，并且用二氯甲烷萃取4次。將合并的萃取物用冰水/鹽水洗滌兩次，并且用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到黃色固體，其由柱色譜(硅膠，庚烷/AcOEt)純化，得到281mg(0.8mmol，12％)2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯，為白色固體，和1.29g(3.7mmol，55％)1-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，為白色固體。
2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯MS351.3(M+H)+。
1-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯MS351.3(M+H)+。
b][1-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇以類似于實(shí)施例1d]所述的程序，將1-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯用氫化鋁鋰還原，得到[1-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇為黃色油。
c]2-{4-[1-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯以類似于實(shí)施例1e]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁膦存在下，2-(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(PCT Int.Appl.(2002)，WO2002092590A1)與[1-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇反應(yīng)，得到2-{4-[1-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，為無色油。
MS529.2(M+H)+。
d]2-{4-[1-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸以類似于實(shí)施例1f]所述的程序，將2-{4-[1-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯用LiOH處理，得到2-{4-[1-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，為橙色油。
MS501.1(M+H)+。
實(shí)施例10a]5-碘甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑?qū)?-氯甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑(3.2g，11mmol；實(shí)施例2a])和碘化鈉(8.25g，55mmol)在丙酮(56ml)中的懸浮液在回流條件下加熱30分鐘。加入叔丁基甲基醚，并且過濾掉固體，使濾液在減壓下干燥。將剩余物溶解在叔丁基甲基醚中，用冰水/鹽水1/1洗滌，并且將水層用叔丁基甲基醚萃取兩次。將合并的萃取物用硫代硫酸鈉水溶液和鹽水洗滌，并且用硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，為黃色油，其沒有進(jìn)行進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
b]3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙酸乙酯將二異丙基氨基鋰(16.5ml 2M在四氫呋喃/庚烷/乙基苯中的溶液，33mmol)在四氫呋喃(25ml)中的溶液冷卻至-78℃。在30分鐘內(nèi)，加入乙酸乙酯(3.77ml，38mmol)在四氫呋喃(10ml)中的溶液。將溶液于-78℃攪拌45分鐘，在20分鐘內(nèi)加入DMPU(6.63ml，55mmol)，并且將混合物于-78℃保持另外的30分鐘。在20分鐘內(nèi)，加入5-碘甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑(4.2g，11mmol)在四氫呋喃(25ml)中的溶液。將溶液于-78℃攪拌40分鐘，移走冷卻浴，并且繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒在NH4Cl水溶液/冰水上，并且用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的萃取物用冰水/鹽水洗滌3次，并且用硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，得到橙色油，其由柱色譜(硅膠，庚烷/AcOEt)純化，得到1.5g(4.4mmol，40％)的標(biāo)題化合物，為黃色油。
MS343.1(M+H)+。
c]3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙-1-醇以類似于實(shí)施例1d]所述的程序，將3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙酸乙酯用在二乙醚中的氫化鋁鋰還原，得到3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙-1-醇，為黃色油。
MS300.2(M)+。
d]2-甲基-2-(2-甲基-4-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯以類似于實(shí)施例1e]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁膦存在下，2-(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(PCT Int.Appl.(2002)，WO2002092590A1)與3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙-1-醇反應(yīng)，得到2-甲基-2-(2-甲基-4-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯，為無色油。
MS521.5(M+H)+。
e]2-甲基-2-(2-甲基-4-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-苯氧基)-丙酸以類似于實(shí)施例1f]所述的程序，將2-甲基-2-(2-甲基-4-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯用LiOH處理，得到2-甲基-2-(2-甲基-4-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-苯氧基)-丙酸，為無色固體。
MS493.5(M+H)+。
實(shí)施例11a]2-(2，5-二氯-4-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯以類似于實(shí)施例1e]所述的程序，在偶氮二羧酸二叔丁酯和三苯膦存在下，2-(2，5-二氯-4-羥基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯(實(shí)施例8b])與2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙醇反應(yīng)，得到2-(2，5-二氯-4-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯，為無色油。
MS547.3(M+H)+。
b]2-(2，5-二氯-4-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸以類似于實(shí)施例1f]中所述的程序，將2-(2，5-二氯-4-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯用LiOH處理，得到2-(2，5-二氯-4-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，為無色固體。
MS533.3(M+H)+。
實(shí)施例12a]5-氯甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑以類似于實(shí)施例2a]所述的程序，將[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(實(shí)施例6b])與在氯仿中的亞硫酰氯反應(yīng)，得到5-氯甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑，為無色油。
MS359.0(M+H)+。
b][2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙腈以類似于實(shí)施例2b]所述的程序，5-氯甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑與在乙腈中的四丁基氰化銨反應(yīng)，得到[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙腈，為黃色油。
MS350.3(M+NH4)+。
c][2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酸以類似于實(shí)施例2c]所述的程序，于85℃，將[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙腈用在水/乙醇1/1中的氫氧化鈉處理，得到[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酸，為褐色晶體。
MS369.1(M+H)+。
d]2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙醇以類似于實(shí)施例2d]所述的程序，將[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酸用1M BH3*THF在四氫呋喃中的溶液處理，得到2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙醇，為無色油。
MS355.3(M+H)+。
e]2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯以類似于實(shí)施例1e]所述的程序，在偶氮二羧酸二叔丁酯和三苯膦存在下，2-(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(PCT Int.Appl.(2002)，WO2002092590A1)與2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙醇反應(yīng)，得到2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯，為無色油。
MS575.5(M+NH4)+。
f]2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸以類似于實(shí)施例1f]中所述的程序，將2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯用LiOH處理，得到2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸，為無色油。
MS547.3(M+H)+。
實(shí)施例13a]1-(4-羥基-2-甲氧基-5-甲基-苯基)-乙酮在氬氣氛下，將乙酰氯(1.16ml，16mmol)在5分鐘內(nèi)加入至AlCl3(2.4g，16.4mmol)在1，2-二氯乙烷(5ml)中的冰冷卻懸浮液中。在5分鐘內(nèi)，加入5-甲氧基-2-甲基-苯酚(1.13g，8.2mmol；PCT Int.ppl.(2003)，WO2003084916A2)在1，2-二氯乙烷(2.4ml)中的溶液。將混合物自然溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，4小時(shí)后傾倒在冰水上，并且用二氯甲烷萃取兩次。將合并的萃取物用冰水/0.5M NaOH溶液1/1和鹽水洗滌，并且用硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，得到黃色油，將其溶解于3.5ml甲醇、7ml THF和7ml1M LiOH溶液的混合物中。將溶液于環(huán)境溫度攪拌30分鐘，并且在減壓下部分地除去溶劑。加入冰水/1M HCl溶液1/1，并且將溶液用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的萃取物用鹽水洗滌，并且用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，留下黃色固體，將其從二氯甲烷/甲醇/庚烷結(jié)晶，得到441mg(2.45mmol，30％)的標(biāo)題化合物，為無色晶體。
MS179.4(M-H)-。
b]2-(4-乙?；?5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯將1-(4-羥基-2-甲氧基-5-甲基-苯基)-乙酮(416mg，2.3mmol)、2-溴-2-甲基-丙酸乙酯(0.69ml，4.6mmol)、碳酸銫(1.58g，4.9mmol)和痕量碘化鉀在乙腈(25ml)中的懸浮液在回流條件下加熱14小時(shí)。將混合物傾倒在1M HCl溶液/冰水1/1上，并且用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的萃取物用鹽水/冰水洗滌，并且用硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，得到黃色油，其由柱色譜(硅膠，庚烷/AcOEt)純化，得到450mg(1.5mmol，66％)的標(biāo)題化合物，為無色油。
MS295.5(M+H)+。
c]2-(4-乙酰氧基-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯將2-(4-乙?；?5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(531mg，1.8mmol)、3-氯過苯甲酸(545mg，3.2mmol)和4-甲苯磺酸(34mg，0.2mmol)在二氯甲烷(24ml)中的溶液在回流條件下加熱72小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，并且用冰水/碘化鈉溶液洗滌兩次，用冰水/NaHSO3水溶液洗滌兩次。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，減壓下除去溶劑，并且將得到的褐色固體由柱色譜(硅膠，庚烷/AcOEt)純化，得到235mg(0.8mmol，42％)的標(biāo)題化合物，為黃色油。
MS311.3(M+H)+。
d]2-(4-羥基-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯將新鮮制備的鈉(91mg，4mmol)在甲醇(5.4ml)中的溶液在5分鐘內(nèi)加入至2-(4-乙酰氧基-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(235mg，0.8mmol)在甲醇(5.4ml)中的冰冷卻溶液中。將溶液自然溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，并且在5小時(shí)后，減壓下除去溶劑。加入冰水/1M HCl 1/1，并且將混合物用二氯甲烷萃取兩次。將合并的萃取物用硫酸鈉干燥，并且減壓下除去溶劑，得到153mg(0.6mmol，76％)的標(biāo)題化合物，為褐色油，其沒有進(jìn)行進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
MS254.2(M)+。
e]2-{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸甲酯以類似于實(shí)施例1e]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁膦存在下，2-(4-羥基-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯與[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(實(shí)施例1d])反應(yīng)，得到2-{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸甲酯，為無色油。
MS509.5(M+H)+。
e]2-{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸以類似于實(shí)施例1f]所述的程序，將2-{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸甲酯用LiOH處理，得到2-{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，為無色油。
MS495.5(M+H)+。
實(shí)施例14a]2-(5-甲氧基-2-甲基-4-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯以類似于實(shí)施例1e]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁膦存在下，2-(4-羥基-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯(實(shí)施例13 d])與3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙-1-醇(實(shí)施例10 c])反應(yīng)，得到2-(5-甲氧基-2-甲基-4-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯，為無色油。
MS537.2(M+H)+。
b]2-(5-甲氧基-2-甲基-4-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸以類似于實(shí)施例1f]所述的程序，將2-(5-甲氧基-2-甲基-4-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯用LiOH處理，得到2-(5-甲氧基-2-甲基-4-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，為無色油。
MS523.5(M+H)+。
實(shí)施例15a][2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇以類似于實(shí)施例1d]所述的程序，將2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯(實(shí)施例9 a])用氫化鋁鋰還原，得到[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇，為白色固體。
MS309.4(M+H)+。
b]2-{4-[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯以類似于實(shí)施例1e]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁膦存在下，2-(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(PCT Int.Appl.(2002)，WO2002092590A1)與[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇反應(yīng)，得到2-{4-[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，為黃色油。
MS529.3(M+H)+。
c]2-{4-[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸以類似于實(shí)施例1f]所述的程序，將2-{4-[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯用LiOH處理，得到2-{4-[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，為無色油。
MS501.4(M+H)+。
實(shí)施例A可以根據(jù)常規(guī)方式制造含有如下成分的薄膜包衣片劑成分 每片核式(I)化合物 10.0mg 200.0mg微晶纖維素23.5mg 43.5mg含水乳糖 60.0mg 70.0mg聚乙烯基吡咯烷酮K30 12.5mg 15.0mg淀粉羥乙酸鈉 12.5mg 17.0mg硬脂酸鎂 1.5mg 4.5mg(核重)120.0mg 350.0mg薄膜包衣羥丙基甲基纖維素 3.5mg 7.0mg聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg滑石 1.3mg 2.6mg氧化鐵(Iron oxyde)(黃)0.8mg 1.6mg二氧化鈦 0.8mg 1.6mg將活性成分過篩并與微晶纖維素混合，并且該混合物用聚乙烯基吡咯烷酮水溶液造粒。將所述顆粒與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混合并壓縮，得到分別重120或350mg的核。將所述核用上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液涂覆。
實(shí)施例B可以根據(jù)常規(guī)方式制造含有如下成分的膠囊劑成分 每個(gè)膠囊式(I)化合物25.0mg乳糖 150.0mg玉米淀粉 20.0mg滑石 5.0mg將所述組分過篩并混合，然后裝入2號(hào)膠囊中。
實(shí)施例C注射液可以具有如下組成式(I)化合物3.0mg明膠 150.0mg苯酚 4.7mg碳酸鈉 使最終pH為7.0注射液用水 補(bǔ)足1.0ml實(shí)施例D可以根據(jù)常規(guī)方式制造含有如下成分的軟明膠膠囊膠囊內(nèi)容物式(I)化合物5.0mg黃蠟 8.0mg
氫化大豆油 8.0mg部分氫化的植物油34.0mg大豆油 110.0mg膠囊內(nèi)容物重量 165.0mg明膠膠囊明膠75.0mg甘油85％32.0mgKarion 83 8.0mg(干物質(zhì))二氧化鈦0.4mg氧化鐵黃1.1mg將活性成分溶解在其它成分的溫?zé)崛廴隗w中，并將該混合物裝入合適大小的軟明膠膠囊中。將填充后的軟明膠膠囊根據(jù)通常的程序進(jìn)行處理。
實(shí)施例E可以根據(jù)常規(guī)方式制造含有如下成分的小藥囊式(I)化合物 50.0mg乳糖，細(xì)粉 1015.0mg微晶纖維素(AVICEL PH 102) 1400.0mg羧甲基纖維素鈉 14.0mg聚乙烯基吡咯烷酮K30 10.0mg硬脂酸鎂10.0mg香味添加劑 1.0mg將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合，并用聚乙烯基吡咯烷酮和水的混合液將其造粒。將所述顆粒與硬脂酸鎂和香味添加劑混合，并裝入小藥囊中。
權(quán)利要求
1.下式I的化合物 其中X1選自O(shè)、S和CH2；R1是氫或C1-7-烷基；R2是氫或C1-7-烷基，或者，如果X1是CH2、R2選自氫，C1-7-烷基和C1-7-烷氧基；R3是氫或C1-7-烷基；R4和R8彼此獨(dú)立地選自氫、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、C3-7-環(huán)烷基、鹵素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氟代-C1-7-烷氧基、氰基-C1-7-烷基和氰基；R5，R6和R7彼此獨(dú)立地選自氫、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、C3-7-環(huán)烷基、鹵素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氟代-C1-7-烷氧基、氰基-C1-7-烷基和氰基；并且R5、R6和R7中的一個(gè)是 其中X2是S、O和NR9，R9選自氫、C1-7-烷基、C3-7-環(huán)烷基、氟代-C1-7-烷基、羥基-C2-7-烷基和C1-7-烷氧基-C2-7-烷基；R10選自氫、C1-7-烷基、C3-7-環(huán)烷基和氟代-C1-7-烷基；R11選自氫、C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；R12或R13中的一個(gè)選自氫，C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，C2-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-鏈烯基，C2-7-炔基和氟代-C1-7-烷基；并且另一個(gè)是孤電子對；R14是氫，C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，鹵素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-鏈烯基，C2-7-炔基或氟代-C1-7-烷基；R15是4-三氟甲氧基苯基；n是1，2或3；和其藥用鹽和/或酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其具有式I-A 其中X1、X2、R1至R4、R8、R10至R15和n如權(quán)利要求1中所定義；R5和R7彼此獨(dú)立地選自氫、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、C3-7-環(huán)烷基、鹵素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氟代-C1-7-烷氧基、氰基-C1-7-烷基和氰基；和其藥用鹽和/或酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的式I-A化合物，其中R4、R5、R7和R8中的至少一個(gè)是C1-7-烷基或C1-7-烷氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的式I-A化合物，其中R4是C1-7-烷基或C1-7-烷氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其具有式I-B 其中X1、X2、R1至R4、R8、R10至R15和n如權(quán)利要求1中所定義；R5和R6彼此獨(dú)立地選自氫、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、C3-7-環(huán)烷基、鹵素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氟代-C1-7-烷氧基、氰基-C1-7-烷基和氰基；和其藥用鹽和/或酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的式I-B化合物，其中R4、R5、R6和R8中的至少一個(gè)是C1-7-烷基或C1-7-烷氧基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其具有式I-C 其中X1、X2、R1至R4、R8、R10至R15和n如權(quán)利要求1中所定義；R6和R7彼此獨(dú)立地選自氫、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、C3-7-環(huán)烷基、鹵素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氟代-C1-7-烷氧基、氰基-C1-7-烷基和氰基；和其藥用鹽和/或酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的式I-C化合物，其中R4、R6、R7和R8中的至少一個(gè)是C1-7-烷基或C1-7-烷氧基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R1是氫。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中X1是O。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的式I化合物，其中R2和R3是C1-7-烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中X1是CH2。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中X2是O。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中n是1或2。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中n是2。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中n是3。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R5、R6和R7中的一個(gè)是 并且R10至R12、R14、R15和n如權(quán)利要求1中所定義。
18.根據(jù)權(quán)利要求15的式I化合物，其中R12是C1-7-烷基或氟代-C1-7-烷基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其選自2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸，2-甲基-2-(3-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸，3-{2-甲氧基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯基}-丙酸，2-{2，3-二甲基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸，2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸，2-{2，5-二氯-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，2-{4-[1-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-苯氧基)-丙酸，2-(2，5-二氯-4-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸，2-{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，2-(5-甲氧基-2-甲基-4-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，2-{4-[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，和其藥用鹽和/或酯。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其選自2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-苯氧基)-丙酸，2-(5-甲氧基-2-甲基-4-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，和其藥用鹽和/或酯。
21.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1至20中任何一項(xiàng)的化合物的方法，該方法包括使式II的化合物 其中R1是C1-7-烷基，R2、R3、R4和R8如權(quán)利要求1中所定義，并且R5、R6和R7選自氫、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、C3-7-環(huán)烷基、鹵素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-鏈烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氟代-C1-7-烷氧基、氰基-C1-7-烷基和氰基，條件是R5、R6或R7中的一個(gè)是-OH，-SH或-NHR9，其中R9如權(quán)利要求1中所定義，與式III的化合物反應(yīng) 其中R10至R15和n如權(quán)利要求1中所定義，并且R16是-OH、-Cl、-Br、-I或另一種離去基團(tuán)，得到式I的化合物 其中R1是C1-7-烷基，并且X1、R2至R8如權(quán)利要求1中所定義，和任選水解酯基，得到其中R1是氫的式I化合物。
22.用根據(jù)權(quán)利要求21的方法制造的根據(jù)權(quán)利要求1至20中任何一項(xiàng)的化合物。
23.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至20中任何一項(xiàng)的化合物以及藥用載體和/或輔劑。
24.用于治療和/或預(yù)防由PPARδ和/或PPARα激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病的根據(jù)權(quán)利要求23的藥物組合物。
25.用作治療活性物質(zhì)的根據(jù)權(quán)利要求1至20中任何一項(xiàng)的化合物。
26.用作治療活性物質(zhì)的根據(jù)權(quán)利要求1至20中任何一項(xiàng)的化合物，所述治療活性物質(zhì)用于治療和/或預(yù)防由PPARδ和/或PPARα激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病。
27.一種治療和/或預(yù)防由PPARδ和/或PPARα激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病的方法，該方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1至20中任何一項(xiàng)的化合物給藥到人或動(dòng)物。
28.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任何一項(xiàng)的化合物用于制備用于治療和/或預(yù)防由PPARδ和/或PPARα激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病的藥物的用途。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的用途，其用于治療和/或預(yù)防糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、提高的脂質(zhì)和膽甾醇水平，特別是低HDL-膽甾醇、高LDL-膽甾醇或高甘油三酯水平、動(dòng)脈粥樣硬化疾病、代謝綜合征、綜合征X、肥胖、升高的血壓、內(nèi)皮功能紊亂、促凝血狀態(tài)、脂血異常、多囊卵巢綜合征、炎性疾病、以及增殖疾病。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的用途，其用于治療和/或預(yù)防低HDL膽甾醇水平、高LDL膽甾醇水平、高甘油三酯水平、代謝綜合征和綜合征X。
31.基本上如上所述的新型化合物、過程和方法，以及這樣的化合物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R
文檔編號(hào)A61K31/41GK1946698SQ200580013244
公開日2007年4月11日 申請日期2005年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月28日
發(fā)明者J·阿克曼, J·埃比, A·賓杰利, U·格雷特爾, G·伊爾特, B·庫恩, H-P·梅爾基, M·邁爾, P·莫爾, M·B·賴特 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司