專利名稱：具有改善的生物作用和改善的溶解性的作為G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR’s)配體的新四氫咔唑 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有改善的生物作用、改善的口服生物利用度和改善的代謝穩(wěn)定性的作為G蛋白偶聯(lián)受體配體(GPCR’s)、尤其促黃體素釋放激素受體(LHRH受體)配體的新四氫咔唑衍生物、其制備及其在用于治療哺乳動(dòng)物尤其人中由G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的病癥的藥物組合物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
在本申請(qǐng)中所有引用的出版物、或被引證以說(shuō)明發(fā)明背景的同等來(lái)源物的內(nèi)容為公開(kāi)的目的引入本申請(qǐng)中。
G蛋白偶聯(lián)受體代表在哺乳動(dòng)物特別是人體內(nèi)的許多生物化學(xué)的和病理生化過(guò)程中起重要作用的細(xì)胞膜相關(guān)受體的超家族。所有GPCR’s由7個(gè)通過(guò)三個(gè)細(xì)胞內(nèi)和三個(gè)細(xì)胞外環(huán)連接在一起并含細(xì)胞外氨基末端和細(xì)胞內(nèi)羧基末端的疏水性跨膜α螺旋狀功能域構(gòu)成。一種或多種異源三聚體G蛋白與它們的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。各種生理刺激如光過(guò)敏、味道和氣味以及諸如代謝、繁殖和發(fā)育的基本過(guò)程由它們介導(dǎo)和控制。存在外源性和內(nèi)源性配體的GPCR’s。肽類激素、生物胺、氨基酸、核苷酸、脂質(zhì)、Ca2+，以及光量子，尤其被確定為配體；此外一種配體可激活不同的受體。
根據(jù)最近的研究，已經(jīng)在人的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR’s)與內(nèi)源性配體的基因組中鑒定了367個(gè)序列，D.K.Vassilatis等，PNAS100(8)，4903-4908(2003)。在這些序列中，284個(gè)屬于A類，50個(gè)屬于B類，17個(gè)屬于C類，11個(gè)屬于F/S類。屬于A類的實(shí)例是鈴蟾素、多巴胺和LHRH的受體，屬于B類的實(shí)例是VIP和降鈣素受體。許多GPCR’s的天然配體至今未知。
由于它們的功能，GPCR’s適合作為藥物的靶點(diǎn)用于治療和預(yù)防許多病癥。據(jù)推測(cè)目前已知的活性成分的靶點(diǎn)中約5 0％是GPCR’s[Y.Fang等，DDT 8(16)，755-761(2003)]。因此，GPCR’s在病理過(guò)程例如疼痛(阿片受體)、哮喘(β2-腎上腺素能受體)、偏頭痛(5-羥色胺5-HT1B/1D受體)、癌癥(LHRH受體)、心血管病癥(血管緊張素受體)、代謝失調(diào)(GHS受體)或抑郁癥(5-羥色胺5-HT1a受體)中起重要作用，K.L.Pierce等，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.3，639-650(2002)。
關(guān)于GPCR’s的一般信息見(jiàn)http://www.gpcr.org。
本發(fā)明描述了一般性地改善其性質(zhì)的GPCR新配體、本發(fā)明提供的尤其作為L(zhǎng)HRH受體拮抗劑起作用的化合物。
這類受體的天然配體，肽類激素LHRH，在下丘腦的細(xì)胞中合成并由下丘腦的神經(jīng)元以脈沖的形式釋放到(Ementia mediana)的毛細(xì)管叢內(nèi)。在腦下垂體的前葉中，LHRH與促性腺細(xì)胞的LHRH受體結(jié)合并刺激某些三聚體G蛋白，它能引發(fā)分支的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)。啟始是磷脂酶C、A2和/或D的激活。這會(huì)導(dǎo)致第二信使二酰基甘油和IP3的供應(yīng)增加，之后是從細(xì)胞內(nèi)池的Ca2+流動(dòng)和各種下級(jí)蛋白激酶的激活。最后，產(chǎn)生刺激和促性腺激素FSH和LH的瞬間定義的脈沖釋放。這兩個(gè)激素經(jīng)循環(huán)分別輸送至靶器官睪丸和卵巢。在那里它們刺激相應(yīng)的性激素的產(chǎn)生和釋放。在相反方向上存在所形成的性激素的濃度的復(fù)雜反饋機(jī)理再度調(diào)節(jié)LH和FSH的釋放。
在雄性生物體中，LH與睪丸間質(zhì)細(xì)胞的膜受體結(jié)合并刺激睪酮的生物合成。FSH經(jīng)特異性受體作用于睪丸支持細(xì)胞并幫助精子的產(chǎn)生。在雌性生物體中，LH與卵泡膜細(xì)胞的LH受體結(jié)合并激活雄激素合成酶的形成。FSH經(jīng)其FSH受體刺激某些卵泡階段的卵巢粒層細(xì)胞的增生。所形成的雄激素在鄰近的卵巢粒層細(xì)胞中轉(zhuǎn)化為雌激素雌酮和雌二醇。
許多以良性或惡性組織增生為特征的病癥依賴于性激素如睪酮或雌二醇的刺激。這型病癥中典型的病癥是男性中的前列腺癌和良性前列腺增生(BPH)以及女性中的子宮內(nèi)膜異位癥、子宮纖維瘤或子宮肌瘤、性早熟、多毛癥和多囊卵巢綜合征和乳腺癌、子宮癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌和卵巢癌。
自從1971年Schally等Science173，1036-1038(1971)的發(fā)現(xiàn)以來(lái)，已經(jīng)合成和試驗(yàn)了3000種以上的天然LHRH合成類似物。肽激動(dòng)劑如曲普瑞林和亮丙瑞林已經(jīng)多年成功用于婦科學(xué)病癥和癌的治療中。然而，激動(dòng)劑的缺點(diǎn)通常是它們?cè)谑褂贸跗谙啻碳HRH受體并因而由于性激素水平的開(kāi)始增加導(dǎo)致副作用。只是在由過(guò)度刺激引起的LHRH受體下調(diào)以后超拮抗劑才表現(xiàn)它們的作用。這導(dǎo)致性激素水平完全下降因而導(dǎo)致具有所有臨床癥狀的藥理學(xué)閹割。該缺點(diǎn)與不可能通過(guò)劑量靶向調(diào)節(jié)性激素的水平有關(guān)。因此，不促使性激素水平的完全降低至閹割水平的疾病例如良性組織增生，用激動(dòng)劑對(duì)患者治療不是最佳的。
這已經(jīng)導(dǎo)致了肽LHRH-受體-拮抗劑的研制，其中例如西曲瑞克(Cetrotide_)已經(jīng)成功地用于在雌性不孕的治療范圍內(nèi)控制卵巢的刺激。這類拮抗劑立即和劑量依賴性地抑制LHRH受體，從而導(dǎo)致睪酮或雌二醇和孕酮的血漿水平直接降低。然而，這類肽拮抗劑多少不如激動(dòng)劑有效因而必須給較高的劑量。
對(duì)LHRH激動(dòng)劑和拮抗劑的臨床應(yīng)用和潛力R.P.Millar等在British Med.Bull.56，761-772(2000)中和R.E.Felberbaum等，Mol.Cell.Bndocrinology 166，9-14(2000)和F.Haviv等在Integration of Pharmaceutical Discover and DevelopmentCaseStudies，Chapter 7，ed.Borchardt等，Plenum Press，New York(1998)中作了綜述。除治療惡性和良性腫瘤疾病之外，還可能的應(yīng)用是在體外受精的范圍內(nèi)受控的卵巢刺激、節(jié)育(避孕)、和防護(hù)不希望有的放療或化療的副作用、治療HIV感染(AIDS)和神經(jīng)病學(xué)或神經(jīng)變性疾病障礙如阿爾茨海默病。特異性LHRH受體不僅在腦下垂體細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，而且在各種腫瘤例如乳房和卵巢腫瘤的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。這些受體可介導(dǎo)LHRH受體拮抗劑對(duì)腫瘤的直接抗增殖作用。
肽LHRH受體激動(dòng)劑和拮抗劑大多是十肽，其生物利用度不足以口服給藥。它們通常以注射溶液或貯庫(kù)制劑的形式皮下或肌內(nèi)給藥。這種應(yīng)用對(duì)患者不便，會(huì)遇到順應(yīng)性。此外，十肽的合成復(fù)雜且昂貴。
因此尋找除具有高活性外還具有改善的代謝穩(wěn)定性且可口服給藥的非肽LHRH受體拮抗劑是有意義的。
先有技術(shù)與肽LHRH受體激動(dòng)劑和拮抗劑相比，至今還沒(méi)有非肽化合物被批準(zhǔn)和在臨床上用于任何可能的適應(yīng)癥。目前在LHRH受體激動(dòng)劑和拮抗劑的領(lǐng)域內(nèi)研制的狀態(tài)在Y.-F.Zhu等，Expert Opin.Therap.Patents 14(2)，187-199(2004)，Y.-F.Zhu等，Ann.Rep.Med.Chem.(39)，99-110(2004)，F(xiàn).C.Tucci等，Curr.Opin.Drug Discovery& Development 7(6)，832-847(2004)，R.E.Armer，Curr.Med.Chem.11，3017-3028(2004)和M.V.Chengalvala等，Curr.Med.Chem.-Anti-Cancer Agents，3，399-410(2003)的綜述中作了描述。在首先提及的出版物中包含所出版的描述低分子量LHRH受體拮抗劑合成和應(yīng)用的專利說(shuō)明書的綜合目錄。
非肽LHRH受體拮抗劑的首要實(shí)例有4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶結(jié)構(gòu)，其由N.Cho等在J.Med.Chem.41，4190-4195(1998)中作了描述。盡管這些化合物例如T-98475具有高受體親和性，但其水溶性極差且生物利用度低。以該先導(dǎo)結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，許多進(jìn)一步的研制已經(jīng)開(kāi)展，可提及的實(shí)例是國(guó)際申請(qǐng)WO 95/28405、WO 96/24597、WO97/14697和WO 97/41126的公布。作為可口服的LHRH受體拮抗劑噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮的合成由S.Sasaki等，在J.Med.Chem.46，113-124(2003)中作了描述。
新的1-芳基甲基-5-芳基-6-甲基尿嘧啶由Z.Guo等，在J.Med.Chem.47，1259-1271(2004)中作了描述。作為有效的非肽LHRH受體拮抗劑N-[(雜)芳基甲基]苯磺酰胺的制備公開(kāi)于WO 03/078398。專利申請(qǐng)WO 02/11732描述了LHRH受體拮抗劑三環(huán)吡咯烷。LHRH受體拮抗劑取代的吡啶-4-酮公開(kāi)于WO 03/13528，取代的1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮公開(kāi)于WO 03/11839。
具有LHRH受體拮抗活性的紅霉素A衍生物的合成和生物學(xué)活性由J.T.Randolph等，在J.Med.Chem.47(5)，1085-1097(2004)中作了描述。在閹割的大鼠模型中，所選擇的衍生物在LH水平上顯示出口服活性。
例如非肽LHRH拮抗劑喹啉衍生物公開(kāi)于WO 97/14682。取代的2-芳基吲哚類衍生物作為L(zhǎng)HRH受體拮抗劑尤其描述于WO 97/21435、WO97/21703、WO 98/55116、WO 98/55470、WO 98/55479、WO 99/21553、WO 00/04013。相應(yīng)地取代的氮雜-2-芳基吲哚類作為L(zhǎng)HRH受體拮抗劑尤其在WO 99/51231、WO 99/51596、WO 00/53178和WO 00/53602中要求保護(hù)。沒(méi)有公開(kāi)有利的生物學(xué)或生物物理學(xué)數(shù)據(jù)。
專利EP 0679642 B1描述了作為L(zhǎng)HRH受體拮抗劑的稠合雜環(huán)化合物。然而，四氫咔唑的基本結(jié)構(gòu)不是其中所描述的發(fā)明的主題。
1，2，3，4-四氫咔唑羧酸作為前列腺素拮抗劑描述于專利EP 0239306 B1。LHRH受體拮抗效應(yīng)既沒(méi)有描述也不相關(guān)。美國(guó)專利3,970,757公開(kāi)了作為抗胃酸分泌劑的四氫咔唑衍生物。然而，這類結(jié)構(gòu)的LHRH受體拮抗效應(yīng)既沒(méi)有描述也不相關(guān)。EP 603432 B1或US 5,708,187描述了作為5-HT1激動(dòng)劑尤其用于治療偏頭痛的四氫咔唑衍生物。然而，LHRH受體拮抗效應(yīng)既沒(méi)有描述也不相關(guān)。WO 2005/033099 A2描述了作為二肽基肽酶IV抑制劑的四氫咔唑衍生物。然而，LHRH受體拮抗效應(yīng)既沒(méi)有描述也不相關(guān)。LHRH受體拮抗效應(yīng)沒(méi)有被提及，所公開(kāi)的結(jié)構(gòu)不同于本發(fā)明化合物。D.J.Davies等在J.Med.Chem.41，451-467(1998)中描述了具有褪黑激素激動(dòng)或拮抗效應(yīng)的四氫咔唑衍生物。然而，LHRH受體拮抗效應(yīng)既沒(méi)有描述也不相關(guān)。四氫咔唑衍生物由S.J.Shuttleworth等在Bioorg.Med.Chem.Lett.14，3037-3042(2004)中作了描述，作為神經(jīng)介素B受體的部分激動(dòng)劑。然而，LHRH受體拮抗效應(yīng)既沒(méi)有描述也不相關(guān)。R.Millet等在Letters in Peptide Science 6，221-233(1999)中描述了作為NK1/NK2配體的四氫咔唑衍生物。所公開(kāi)的結(jié)構(gòu)不同于本發(fā)明化合物。而且，LHRH受體拮抗效應(yīng)既沒(méi)有描述也不相關(guān)。3-氨基-3′-羧基四氫咔唑類的固相合成描述于Koppitz等，THL 46(6)，911-914(2005)。LHRH受體拮抗效應(yīng)既沒(méi)有描述也不相關(guān)。
例如作為具有良好的受體親和性的肽模擬物的LHRH受體拮抗劑四氫咔唑衍生物公開(kāi)于WO 03/051837(DE 101 64 564 A1)。然而，這類化合物的物理化學(xué)和代謝性質(zhì)使得它們不適合于口服劑型的最佳方式。
許多出版物提供了神經(jīng)激肽拮抗劑研制狀態(tài)的綜述。G.Giardina等，IDrugs 6(8)，758-772(2003)提供了目前專利文獻(xiàn)的綜述。V.Leroy等，Expert Opinion on Investigational Drugs 9(4)，735-746(2000)，和C.Swain等，Annual Reports in Medicinal Chemistry34，51-60(1999)描述了關(guān)于神經(jīng)激肽受體拮抗劑的研制狀態(tài)，而R.M.Navari等，Cancer Investigation22(4)569-576(2004)描述了臨床研究結(jié)果，其中NK1受體拮抗劑用于控制化療誘發(fā)的嘔吐。R.G.Hill等在Pain，523-530(2003)中描述了作為有潛力的鎮(zhèn)痛藥的神經(jīng)激肽受體拮抗劑，而A.von Sprecher等在IDrugs 1(1)，73-91(1998)中描述了作為有潛力的活性成分用于治療炎癥和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的神經(jīng)激肽受體拮抗劑。R.Millet等在Letters in Peptide Science 6，221-233(1999)中描述了作為NK1/NK2配體的四氫咔唑衍生物。所公開(kāi)的結(jié)構(gòu)不同于本發(fā)明化合物。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供具有改善的口服生物利用度和改善的代謝穩(wěn)定性且可用于在哺乳動(dòng)物尤其人中治療由GPCR’s介導(dǎo)的病癥的新化合物。優(yōu)選新化合物通過(guò)LHRH受體的拮抗性抑制顯示其生物作用。新化合物適合于以口服制劑在可為使用所接受的劑量下達(dá)到預(yù)期效果且是劑量依賴性的。為此必須能夠在哺乳動(dòng)物或人中使用該新化合物作為藥物中的藥理學(xué)活性成分。
本發(fā)明的目的通過(guò)提供以下新的、改善的通式(I)的四氫咔唑衍生物以令人驚奇的方式實(shí)現(xiàn)。
發(fā)明詳述本發(fā)明的第一方面涉及通式(I)的新四氫咔唑化合物
其中X1為S或O，X2和X3彼此獨(dú)立地為O或?qū)\位(geminally)連接的H2，R1和R2彼此獨(dú)立地選自-H、芳基、烷基和芳基烷基，其中在烷基和/或芳基上任選地被最多3個(gè)獨(dú)立地選自-Hal、-CN和-O-烷基的取代基取代，其中R1和R2尤其各自為氫原子，R3為烷基、芳基烷基或雜芳烷基，其任選地被最多3個(gè)取代基取代，其中所述的取代基獨(dú)立地選自-Hal，-CN，-CO-O-R12，-CO-NR12R12′，-OH，-O-R13，-O-CO-R13，-O-SO2-OR12，-O-SO2-R12，-SO2-OR12，-SO-R12，-O-PO(OR12)(OR12′)，-O-PO(NR12R12′)2，-O-CO-O-R13，-O-CO-NR12R12′，-O-CS-NR12R12′，-S-R12，-NR12R12′，-NH-CO-R13，-NH-SO2-R12，-NH-CO-O-R13，-NH-CO-NHR12，-NH-C(NH)-NH2，R4、R5、R6和R7彼此獨(dú)立地選自H，-Hal，-CN，-CONH2，-COOH，-CF3，-O-烷基，-OCF3，-NO2，和烷基、芳基烷基及雜芳烷基；
R9為氫原子、烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳烷基，優(yōu)選氫原子；R10為氫原子或基團(tuán)-R11，-CO-R11，-CO-OR11，-CO-NHR11，-C(NH)-NHR11，-SO2-R11，或-SO2-NHR11；R11為烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自-Hal，-CN，-烷基，-CF3，-OCF3，-OH，-O-烷基和-O-(CH2CH2-O)n-CH3的取代基取代；R8為-C1-C6-烷基-芳基或-C1-C6-烷基-雜芳基，其中芳基或雜芳基被最多三個(gè)、即被至少一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基、優(yōu)選被一個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立地選自-O-(CH2CH2-O)n-CH3，-O-CO-R12，-O-CO-(CH2CH2-O)n-CH3，-O-SO2-OR12，-O-SO2-R12，-O-PO(OR12)(OR12′)，-O-PO(NR12R12′)2，-O-CO-OR13，-O-CO-NR12R12′，和-O-CS-NR12R12′，或，然而，其中至少(i)X1為S，或(ii)R10不是H，且R11為芳基烷基或雜芳烷基，其在芳基或雜芳基上被一個(gè)或多個(gè)取代基、優(yōu)選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立地選自Hal，-CN，-烷基，-CF3，-OCF3，-OH，-O-烷基和-O-(CH2CH2-O)n-CH3，R8也設(shè)定為對(duì)于R3所指出的含義；R12和R12′彼此獨(dú)立地為H或烷基、芳基烷基、芳基、雜芳烷基或雜芳基，且優(yōu)選為氫，R13選自烷基、芳基烷基、芳基、雜芳烷基和雜芳基基團(tuán)，或?yàn)榛鶊F(tuán)-(CH2CH2-O)n-CH3，且
n為1-10、優(yōu)選1-6的整數(shù)。
用于通式(I)化合物的說(shuō)明所表示的術(shù)語(yǔ)，除非在說(shuō)明書或權(quán)利要求書中另外指明，總是有以下含義術(shù)語(yǔ)“取代”指相應(yīng)的基團(tuán)有一個(gè)或多個(gè)取代基。在基團(tuán)有多個(gè)取代基以及指定選擇多種取代基的情況下，取代基彼此獨(dú)立地選擇而不必相同。術(shù)語(yǔ)“未取代”指相應(yīng)的基團(tuán)沒(méi)有取代基。術(shù)語(yǔ)“任選地取代的”指相應(yīng)的基團(tuán)是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。術(shù)語(yǔ)“被最多3個(gè)取代基取代”指相應(yīng)的基團(tuán)被一個(gè)或者兩個(gè)或三個(gè)取代基取代。
術(shù)語(yǔ)“鹵原子”或“鹵素取代基”(Hal-)指一個(gè)、適當(dāng)時(shí)指多個(gè)氟(F、氟代)、溴(Br、溴代)、氯(Cl、氯)或碘(I、碘代)原子。描述為“二鹵”、“三鹵”和“全鹵”分別指兩個(gè)、三個(gè)和四個(gè)取代基，其中每個(gè)取代基可獨(dú)立地選自氟、氯、溴和碘。“鹵素”優(yōu)選指氟或氯原子。
術(shù)語(yǔ)“烷基”對(duì)于本發(fā)明而言包括非環(huán)的飽和或部分不飽和的含C1-C12碳原子的烴，其可以是直鏈或支鏈。術(shù)語(yǔ)“烷基”優(yōu)選表示1-8、特別優(yōu)選1-6個(gè)碳原子的烷基鏈。適宜的烷基的實(shí)例是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、2-或3-甲基戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一基、正十二烷基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基和辛二烯基。術(shù)語(yǔ)“烷基”同樣表示飽和或部分不飽和環(huán)烷基，優(yōu)選選自環(huán)(C3-C8)烷基。適宜的環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)辛二烯基等。此外，術(shù)語(yǔ)“烷基”包括環(huán)烷基烷基，優(yōu)選環(huán)(C3-C8)烷基-(C1-C4)烷基。其實(shí)例是環(huán)丙基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己烯基乙基。因此，術(shù)語(yǔ)C1-C4-烷基至少包括下列基團(tuán)甲基、乙基、正丙基、異丙基、丙烯基、環(huán)丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丁基、環(huán)丙基甲基和丁烯基。作為C1-C4-烷基特別優(yōu)選異丙基、仲丁基和環(huán)丙基甲基。
這類烷基可以是未取代的或也可任選地被一或多取代，其中取代基可以相同或不同和在烷基的每個(gè)或多個(gè)期望的和可能的位置上連接。就一或多鹵素取代的烷基而言，優(yōu)選用氟和/或氯原子取代。這類基團(tuán)是的實(shí)例是氟甲基、三氟甲基和五氟乙基。
“芳基”指含3-14、優(yōu)選5-14個(gè)碳原子的芳烴系統(tǒng)，其也可以進(jìn)一步與飽和的、(部分)不飽和的或芳香的環(huán)系統(tǒng)稠合。“芳基”的實(shí)例尤其為苯基、萘基和蒽基、以及茚滿基、茚基或1，2，3，4-四氫萘基；對(duì)于本發(fā)明而言特別優(yōu)選苯基。這類芳基可以是未取代的或也可任選地被一或多取代，其中取代基可以相同或不同和在芳基的每個(gè)或多個(gè)期望的和可能的位置上連接。
“雜芳基”指5元、6元或7元環(huán)芳基，其包含至少1個(gè)、適當(dāng)時(shí)也包含2個(gè)、3個(gè)、4個(gè)或5個(gè)雜原子，優(yōu)選氮、氧和/或硫，其中雜原子相同或不同。N原子數(shù)優(yōu)選為0-3，而氧和硫原子數(shù)為0和1。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”還包括其中雜環(huán)是雙或多環(huán)系統(tǒng)中的部分的系統(tǒng)，雜芳基可通過(guò)雜芳基中任何期望的和可能的環(huán)成員與通式(I)化合物進(jìn)行連接?！半s芳基”的實(shí)例尤其包括吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基異噻唑基、_唑基、異_唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基和異喹啉基。這類雜雜芳基可以是未取代的或也可任選地被一或多取代，其中取代基可以相同或不同和在雜芳基的每一個(gè)或多個(gè)期望的和可能的位置上連接。
“芳基烷基”或“雜芳烷基”指其中芳基或雜芳基經(jīng)C1-C8-烷基與通式(I)化合物連接的基團(tuán)，其中烷基、芳基和雜芳基的含義定義如上。優(yōu)選的“芳基烷基”為苯基-C1-C4-烷基，優(yōu)選芐基或苯乙基。
“環(huán)系”指3至14、優(yōu)選5或6至14個(gè)環(huán)原子的一或多環(huán)體系，其中環(huán)原子可以僅僅是碳原子。然而，環(huán)系也可以包含1、2、3、4或5個(gè)雜原子，尤其是氮、氧和/或硫。環(huán)系可以是飽和的、單或多不飽和的或完全或部分芳香的，在環(huán)系由至少環(huán)構(gòu)成的情況下環(huán)可以稠合連接或螺連接或其它連接。
如上對(duì)通式(I)的所述，本發(fā)明化合物由于它們具有至少一個(gè)不對(duì)稱中心，因而可以以其外消旋體的形式、以純對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映體的形式或以這些對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映體的混合物的形式存在。該混合物可具有任何期望的立體異構(gòu)體的混合比。
優(yōu)選的通式(I)化合物是那些其中在被-NH-CX3-和-CX2-NH-取代的碳原子上為R構(gòu)型的化合物，即具有以下通式(I-a)的化合物 特別優(yōu)選的通式(I)化合物是那些在被-NH-CX3-和-CX2-NH-取代的碳原子上為R構(gòu)型、在被-CX3-NH-、-R8和-NR9R10取代的碳原子上為S構(gòu)型以及在被-NH-CX2-、-R3和-CX1-NR1R2取代的碳原子上同樣為S構(gòu)型的化合物，即在這些立體中心上相應(yīng)氨基酸為天然S構(gòu)型的化合物。這些化合物具有以下的通式(I-b)
在可能的情況下，本發(fā)明化合物可以是互變異構(gòu)體形式。
因此，例如，具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱現(xiàn)象中心和以外消旋物或以非對(duì)映體混合物的形式存在的本發(fā)明的通式(I)化合物可通過(guò)本來(lái)已知的方法分離成它們的光學(xué)純異構(gòu)體，即對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明化合物或其結(jié)構(gòu)單元(氨基酸)的分離可通過(guò)在手性或非手性相上柱分離或通過(guò)從任選地光學(xué)活性的溶劑中重結(jié)晶或利用光學(xué)活性的酸或堿或通過(guò)用光學(xué)活性的試劑例如光學(xué)活性的醇衍生化、隨后消除該基團(tuán)來(lái)進(jìn)行。
本發(fā)明的通式(I，Ia和Ib)化合物，如果它們含足夠堿性的基團(tuán)例如仲胺或叔胺，則可用無(wú)機(jī)和有機(jī)酸轉(zhuǎn)化為鹽。本發(fā)明的通式(I，Ia和Ib)化合物的可藥用鹽優(yōu)選與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、磺基乙酸、三氟乙酸、草酸、丙二酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、酒石酸、外消旋酸、蘋果酸、雙羥萘酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、枸櫞酸、?；悄懰?、谷氨酸或天冬氨酸形成。所形成的鹽尤其為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽，磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、磺基醋酸鹽、triflates、乙二酸鹽、丙二酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、雙羥萘酸鹽、扁桃酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、枸櫞酸鹽和谷氨酸鹽。此外由本發(fā)明化合物形成的鹽的化學(xué)計(jì)量可以是整數(shù)或非整數(shù)倍數(shù)的化學(xué)計(jì)量。
本發(fā)明的通式(I，Ia和Ib)化合物，如果它們含足夠酸性的基團(tuán)例如羧基、磺酸基、磷酸基或酚基，則可用無(wú)機(jī)和有機(jī)堿轉(zhuǎn)化為其生理學(xué)耐受的鹽。適宜的無(wú)機(jī)堿的實(shí)例是氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣，有機(jī)堿的實(shí)例是乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環(huán)己胺、二芐基乙二胺和賴氨酸。此外由本發(fā)明化合物形成的鹽的化學(xué)計(jì)量可以是整數(shù)或非整數(shù)倍數(shù)的化學(xué)計(jì)量。
本發(fā)明的通式(I，Ia和Ib)化合物以其溶劑合物、尤其是水合物的形式存在同樣是可能的，例如其可通過(guò)從溶劑或從水溶液中結(jié)晶而獲得。此外一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或任何數(shù)目的溶劑或水分子與本發(fā)明化合物結(jié)合得到溶劑合物和水合物是可能的。
眾所周知化學(xué)物質(zhì)形成以不同的有序態(tài)存在的固體，稱為多晶型(polymorphic forms)或變體(modifications)。多晶型物的各種變體物的理特性可能相差很大。本發(fā)明的通式(I，Ia和Ib)化合物可以各種多晶型存在，此外某些變體可能是亞穩(wěn)的。通式(I，Ia和Ib)化合物的所有這些多晶型將被認(rèn)為屬于本發(fā)明。
本發(fā)明的通式(I，Ia和Ib)化合物以任何需要的前藥例如酯、碳酸鹽或磷酸鹽的形式存在同樣是可能的，在這些情況下實(shí)際生物活性形式只有通過(guò)代謝釋放。
眾所周知化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為代謝物，適當(dāng)時(shí)其同樣可以引起期望的生物學(xué)效應(yīng)-在一些情況下甚至為更顯著的形式。
關(guān)于硫代酰胺(X1＝S)，例如已知(Casarett & Doull′s“Toxicology，the Basic Science of Poisons”，Chapter 6Biotransformation of Xenobiotics，C.D.Klaassen Ed.，McGraw-Hill 2001；D.M.Clayton，Biochem.Soc.Trans.，1978，6(1)，94-96)它們也可以代謝為硫代酰胺-S-氧化物。這類物質(zhì)還可以通過(guò)由相應(yīng)的硫代酰胺通過(guò)用過(guò)氧化氫(H2O2)氧化合成而獲得(J.R.Cashman等，J.Org.Chem.，1982，47(24)，4645-4650)。因此，化合物68例如氧化成(R)-8-氯-6-氟-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙?；被鵠-3-甲基戊?；被鶀-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰-丁基)-酰胺-S-氧化物，化合物76氧化成(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)-乙?；被鵠-3-甲基戊酰基氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基)-酰胺-S-氧化物。
通式(I，Ia和Ib)相應(yīng)的代謝物，尤其是X1＝-S+-O-的代謝物，將被認(rèn)為屬于本發(fā)明。
在這一點(diǎn)上還應(yīng)注意到術(shù)語(yǔ)“受體配體”或“配體”對(duì)于本發(fā)明而言是用來(lái)指以任何方式與受體(本發(fā)明中受體為GPCR受體，優(yōu)選LHRH受體)結(jié)合并在該受體上引發(fā)激活、抑制和/或另外的想得到的效果的每個(gè)化合物。因此術(shù)語(yǔ)“配體”包括激動(dòng)劑、拮抗劑、部分激動(dòng)劑/拮抗劑及其它在受體上產(chǎn)生類似于激動(dòng)劑、拮抗劑或部分激動(dòng)劑/拮抗劑的效果的配體。本發(fā)明的通式(I，Ia和Ib)化合物優(yōu)選為L(zhǎng)HRH受體(GnRH受體)的拮抗劑。
對(duì)于本發(fā)明而言優(yōu)選的式(I，Ia和Ib)化合物為那些化合物其中X1為S原子或S+-O-，優(yōu)選S原子，且R8為烷基、芳基烷基或雜芳烷基，其中這類基團(tuán)任選地被最多3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自-Hal，-CN，-CO-O-R12，-CO-NR12R12′，-OH，-O-R13，-O-CO-R13，-O-SO2-OR12，-O-SO2-R12，-SO2-OR12，-SO-R12，-O-PO(OR12)(OR12′)，-O-PO(NR12R12′)2，-O-CO-O-R13，-O-CO-NR12R12′，-O-CS-NR12R12′，-S-R12，-NR12R12′，-NH-CO-R13，-NH-SO2-R12，-NH-CO-O-R13，-NH-CO-NHR12，-NH-C(NH)-NH2，其中R12、R12′和R13具有如上所述的含義。
對(duì)于本發(fā)明而言更優(yōu)選的式(I，Ia和Ib)化合物是那些化合物其中R10為基團(tuán)-R11，-CO-R11，-CO-OR11，-CO-NHR11，-C(NH)-NHR11，-SO2-R11，或-SO2NHR11，R11為芳基烷基或雜芳烷基，其在芳基或雜芳基上被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自Hal，-CN，-烷基，-CF3，-OCF3，-OH，-O-烷基和-O-(CH2CH2-O)n-CH3的取代基取代，且R8為烷基、芳基烷基或雜芳烷基，其任選地被最多3個(gè)取代基取代，其中所述的取代基獨(dú)立地選自-Hal，-CN，-CO-O-R12，-CO-NR12R12′，-OH，-O-R13，-O-CO-R13，-O-SO2-OR12，-SO2-OR12，-O-SO2-R12，-SO-R12，-O-PO(OR12)(OR12′)，-O-PO(NR12R12′)2，-O-CO-O-R13，-O-CO-NR12R12′，-O-CS-NR12R12′，-S-R12，-NR12R12′，-NH-CO-R13，-NH-SO2-R12，-NH-CO-O-R13，-NH-CO-NHR12，-NH-C(NH)-NH2，其中R12，R12′和R13具有如上所述的含義。
對(duì)于本發(fā)明而言更優(yōu)選的式(I，Ia和Ib)化合物是那些化合物其中R8為-C1-C6-烷基-芳基或-C1-C6-烷基雜芳基，其中芳基或雜芳基被一個(gè)至三個(gè)、優(yōu)選被一個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立地選自-O-(CH2CH2-O)n-CH3，-O-CO-(CH2CH2-O)n-CH3，-O-SO2-OR12，-O-SO2-R12，-O-PO(OR12)(OR12′)，-O-PO(NR12R12′)2，-O-CO-OR13，-O-CO-NR12R12′和-O-CS-NR12R12′，其中R12、R12′和R13具有如上所述的含義。
在本發(fā)明優(yōu)選的變體中，基團(tuán)R4、R5、R6和R7中至少一個(gè)、優(yōu)選兩個(gè)、優(yōu)選R5和R7，不是氫原子?；鶊F(tuán)R5和R7尤其彼此獨(dú)立地選自-H，-Hal，-CN，-CF3，-O-烷基和-OCF3，且優(yōu)選為-H，-Hal或-CF3。特別優(yōu)選的化合物是那些化合物其中R4和R6各自為氫原子，R5為-H或-Hal，且R7獨(dú)立于R5，為-Hal或-CF3。
對(duì)于本發(fā)明而言更優(yōu)選的式(I，Ia和Ib)化合物是其中X2和X3各自為O的那些化合物。
在本發(fā)明優(yōu)選的變體中，R3為C1-C6-烷基，優(yōu)選為C1-C4-烷基。
對(duì)于本發(fā)明而言優(yōu)選的化合物是其中R1，R2，R9以及若存在R12和R12′，各自為氫原子的那些化合物。
更優(yōu)選的通式(I，Ia和Ib)化合物是其中R13為苯基-C1-C4-烷基或基團(tuán)-(CH2CH2-O)n-CH3的那些化合物。
在優(yōu)選的式(I，Ia和Ib)化合物中，R10的含義為-CO-R11、-CO-OR11或-R11，其中R11具有如上所述的含義。
更優(yōu)選的通式(I，Ia和Ib)化合物是那些化合物其中R11為苯基-C1-C4-烷基，優(yōu)選芐基或苯乙基，其在苯基上任選地被一個(gè)至三個(gè)、優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自-Hal，-C1-C4-烷基，-CF3，-OCF3，-OH，-O-C1-C4-烷基和-O-(CH2CH2-O)n-CH3的取代基取代。
對(duì)于本發(fā)明而言特別感興趣的通式(I，Ia和Ib)化合物是那些化合物其中X1為O，S或S+-O-，X2和X3各自為O，R1和R2各自為氫原子，R3為C1-C6-烷基，優(yōu)選C1-C4-烷基，R4和R6各自為氫原子，R5為氫原子或Hal，R7為Hal或-CF3，
R9為氫原子，R10為基團(tuán)-CO-R11或-CO-OR11或基團(tuán)R11，R11為苯基-C1-C4-烷基，優(yōu)選芐基或苯乙基，其在苯基上任選地被一個(gè)至三個(gè)、優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自-Hal，-C1-C4-烷基，-CF3，-OCF3，-OH，-O-C1-C4-烷基和-O-(CH2CH2-O)n-CH3的取代基取代，且R8為苯基-C1-C4-烷基，優(yōu)選芐基或苯乙基，其在苯基上任選地被選自-O-(CH2CH2-O)n-CH3，-O-CO-(CH2CH2-O)n-CH3和-O-PO(OR12)(OR12′)，-O-CO-OR13的取代基取代，或，然而，其中至少(i)X1為S，或(ii)R11為苯基-C1-C4-烷基，優(yōu)選芐基或苯乙基，其在苯基上任選地被至少一個(gè)上述的取代基即獨(dú)立地選自-Hal，-C1-C4-烷基，-CF3，-OCF3，-OH，-O-C1-C4-烷基和-O-(CH2CH2-O)n-CH3的取代基取代。
R8也可為C1-C6-烷基，優(yōu)選C1-C4-烷基或苯基-C1-C4-烷基，優(yōu)選芐基或苯乙基，該基團(tuán)任選地被選自-OH、-O-R13和-NR12R12′的取代基取代；R12、R12′彼此獨(dú)立地為H或C1-C4-烷基、芐基或苯乙基，優(yōu)選H；R13選自C1-C4-烷基、苯基-C1-C4-烷基和苯基、或基團(tuán)-(CH2CH2-O)n-CH3，優(yōu)選為芐基或苯乙基，且n為1-6、優(yōu)選1-4的整數(shù)。
更優(yōu)選的本發(fā)明的通式(I，Ia和Ib)化合物是其中基團(tuán)X1為硫原子的那些化合物。
尤其，以下的通式(I)、或(I-a)或(I-b)化合物，將被認(rèn)為是特別優(yōu)選的化合物化合物其中X1為S或S+-O-，優(yōu)選S，R3和R8各自為C1-C4-烷基，R4和R6各自為氫原子，R5和R7各自為Hal，或者R5為氫原子而R7為基團(tuán)-CF3，R10為基團(tuán)-CO-R11，R11為芐基或苯乙基，其中在苯基上被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自-Hal，-OCF3和-OCH3的取代基取代。
化合物其中X1為O，R3為C1-C4-烷基，R4和R6各自為氫原子，R5和R7各自為Hal，或者R5為氫原子而R7為基團(tuán)-CF3，R10為基團(tuán)-CO-R11或-CO-OR11或基團(tuán)R11，R11為芐基或苯乙基，其中在苯基上被一個(gè)或兩個(gè)Hal原子取代，R8為C1-C4-烷基、芐基或苯乙基，其中苯基任選地被-OH取代。
化合物其中X1為S或S+-O-，優(yōu)選S，R3為C1-C4-烷基，R4和R6各自為氫原子，R5和R7各自為Hal，R10為基團(tuán)-CO-OR11，R11為芐基或苯乙基，其中適當(dāng)時(shí)在苯基上被一個(gè)或兩個(gè)Hal原子取代，R8為C1-C4-烷基、芐基或苯乙基，其中苯基任選地被-OH取代。
化合物其中X1為O或S或S+-O-，優(yōu)選O或S，R3為C1-C4-烷基，R4和R6各自為氫原子，R5和R7各自為Hal，或者R5為氫原子而R7為基團(tuán)-CF3，R10為基團(tuán)-CO-R11或-CO-OR11，R11為芐基或苯乙基，其中適當(dāng)時(shí)在苯基上被一個(gè)或兩個(gè)Hal原子取代，且R8為芐基或苯乙基，其中在苯基上被-O-PO(OH)2基團(tuán)取代。
最優(yōu)選的通式(I)化合物為下列4-氯芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲?；?2-甲基丙基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丙基}氨基甲酸酯(1)，4-氯芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲?；?2-甲基丙基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(2)，4-氯芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(3)，(R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊?；被鶀-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基)酰胺(4)，(R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[2-(3-氟苯基)乙?；被鵠-3-甲基戊?；被鶀-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基)酰胺(5)，2-氯芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(6)，芐基{(S)-1-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(7)，芐基4-{(S)-3-苯甲氧羰基氨基-3-[(R)-3-(S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠丙基}苯基碳酸酯(8)，芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-(4-膦酰氧苯基)乙基]氨基甲酸酯(9)，芐基[(S)-1-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-3-(4-羥苯基)丙基]氨基甲酸酯(10)，芐基[(S)-1-[(R)-3-((S)-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-3-(4-膦酰氧苯基)丙基]氨基甲酸酯(11)，芐基[(S)-1-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-3-(4-膦酰氧苯基)丙基]氨基甲酸酯(12)，
(R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙?；被鵠-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基)酰胺(13)，(R)-6，8-二氯-3-[(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙酰基氨基]-4-(4-羥苯基)丁?；被鵠-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫代氨甲?；?丁基)酰胺(14)，單(4-{(S)-3-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-3-[2-(2-氟苯基)乙?；被鵠-丙基}苯基磷酸酯(15)，(R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[3-(4-氟苯基)丙?；被鵠-3-甲基戊?；被鶀-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲?；?2-甲基丙基)酰胺(16)，(S)-5-[(R)-3-((S)-1-氨甲?；?2-甲基丙基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-5-[3-(4-氟苯基)丙?；被鵠戊基銨三氟醋酸鹽(17)，(S)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[3-(2-羥苯基)丙酰基氨基]-3-甲基戊?；被鶀-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基)酰胺(18)，芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鶀-2-[4-(2-{2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)苯基]乙基}氨基甲酸酯(19)，(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-{3-[2-(2-{2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)苯基]丙?；被鶀-3-甲基戊?；被?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基)酰胺(20)，(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)-苯基]乙酰基氨基}-3-甲基戊?；被?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基)酰胺(21)，
(R)-6，8-二氯-3-[(S)-2-[3-(2-氟苯基)丙?；被鵠-4-(4-羥苯基)丁?；被鵠-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基)酰胺(22)，(R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[3-(2-氟苯基)丙?；被鵠-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基)酰胺(23)，芐基{(S)-1-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-3-[4-(2-{2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)苯基]丙基}氨基甲酸酯(24)，芐基{(S)-1-[(R)-8-氯-6-氟-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(25)，3-甲芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(26)，2，6-二氟芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(27)，3，5-二氟芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(28)，3，5-二氯芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(29)，3-氟芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(30)，2-氟芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(31)，3-氯芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(32)，3，5-二氟芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲?；?-8-氯-6-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(33)，3-氟芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲?；?-8-氯-6-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(34)，2-氟芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲?；?-8-氯-6-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(35)，3-氟芐基[(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-3-(4-羥苯基)丙基]氨基甲酸酯(37)，2-氟芐基[(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-3-(4-羥苯基)丙基]氨基甲酸酯(38)，2-(2-氟苯基)乙基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(40)，2-氟芐基{(S)-1-[(R)-8-氯-6-氟-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(41)，3-氟芐基{(S)-1-[(R)-8-氯-6-氟-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(42)，
2-氟芐基[(S)-1-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-3-(4-羥苯基)丙基]氨基甲酸酯(43)，3-氟芐基[(S)-1-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-3-(4-羥苯基)丙基]氨基甲酸酯(45)，3-甲氧芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(47)，4-氟芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基)氨基甲酸酯(48)，2-甲芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(49)，2，3-二甲氧芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(50)，2-甲氧芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(51)，(R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙氨基]-3-甲基戊?；被鶀-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基)酰胺(52)，2-三氟甲芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(53)，3-三氟甲芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(54)，3-三氟甲氧芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(55)，2-三氟甲氧芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(56)，4-氟芐基{(S)-1-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(57)，(R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[2-(4-氟苯基)乙氨基]-3-甲基戊?；被鶀-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基)酰胺(58)，(R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[2-(2，6-二氟苯基)乙?；被鵠-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基)酰胺(59)，4-氟芐基{(S)-1-[(R)-8-氯-6-氟-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(60)，(R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[2-(3-氟苯基)乙氨基]-3-甲基戊?；被鶀-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基)酰胺(61)，(R)-8-氯-3-{(S)-2-[2-(2，6-二氟苯基)乙?；被鵠-3-甲基戊酰基氨基}-6-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基)酰胺(62)，(R)-8-氯-6-氟-3-{(S)-2-[2-(4-氟苯基)乙氨基]-3-甲基戊?；被鶀-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基)酰胺(63)，4-氟芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲?；?-8-氯-6-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(64)，(R)-8-氯-6-氟-3-{(S)-2-[2-(4-氟苯基)乙?；被鵠-3-甲基戊?；被鶀-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基)酰胺(65)，(R)-8-氯-3-{(S)-2-[2-(2，4-二氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊?；被鶀-6-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基)酰胺(66)，(R)-8-氯-6-氟-3-{(S)-2-[2-(4-氟苯基)乙氨基]-3-甲基戊?；被鶀-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基)酰胺(67)，(R)-8-氯-6-氟-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙?；被鵠-3-甲基戊?；被鶀-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基)酰胺(68)，(R)-8-氯-6-氟-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙?；被鵠-3-甲基戊?；被鶀-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基)酰胺(69)，(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙?；被鵠-3-甲基戊酰基氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-環(huán)丙基-1-硫代氨甲酰乙基)酰胺(70)，(R)-3-{(S)-2-[2-(2，6-二氟苯基)乙?；被鵠-3-甲基戊酰基氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-環(huán)丙基-1-硫代氨甲酰乙基)酰胺(71)，(R)-8-氯-6-氟-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙?；被鵠-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-環(huán)丙基-1-硫代氨甲酰乙基)酰胺(72)，(R)-3-{(S)-2-[2-(2，6-二氟苯基)乙?；被鵠-3-甲基戊?；被鶀-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基)酰胺(73)，
(R)-3-{(S)-2-[2-(2，6-二氟苯基)乙?；被鵠-3-甲基戊?；被鶀-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基)酰胺(74)，(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基)酰胺(75)，(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙?；被鵠-3-甲基戊酰基氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基)酰胺(76)，(R)-8-氯-3-{(S)-2-[2-(2，6-二氟苯基)乙?；被鵠-3-甲基戊酰基氨基}-6-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-環(huán)丙基-1-硫代氨甲酰乙基)酰胺(77)。
而且非常特別優(yōu)選上述化合物4、7、11、12、13、14、15、30、31、34、37、45、48、52、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75和76。
如上定義的通式(I，Ia和Ib)的本發(fā)明的新四氫咔唑衍生物為GPCR配體。因此，前述的本發(fā)明的化合物適合于治療和預(yù)防由GPCR介導(dǎo)的病理狀態(tài)、和可受該受體的調(diào)節(jié)影響從而治療的病理狀態(tài)。本發(fā)明化合物可特別用于抑制(即作為拮抗劑)LHRH受體或神經(jīng)激肽族的受體，特別是NK1和/或NK2受體，因而適合于例如治療良性和惡性腫瘤疾病，適合于治療和預(yù)防惡心和嘔吐，例如由于emetogenic化療引起的惡心和嘔吐，適合于治療疼痛、炎癥和風(fēng)濕病和關(guān)節(jié)炎病癥，適合于男性節(jié)育，適合于激素治療，適合于激素代替治療以及適合于女性低生育或不孕。
在男性節(jié)育中，本發(fā)明化合物導(dǎo)致精子生成減少。優(yōu)選與雄激素，例如睪酮或睪酮衍生物，例如睪酮酯聯(lián)合給藥。例如在這種情況下睪酮衍生物可通過(guò)注射例如肌內(nèi)貯庫(kù)(depot)注射給藥。
本發(fā)明的通式(I，Ia和Ib)化合物也可以用于雌性的激素治療中，例如用于治療良性激素-依賴性的病癥如子宮內(nèi)膜異位癥、子宮纖維瘤、子宮肌瘤(子宮平滑肌瘤)、子宮內(nèi)膜增生、痛經(jīng)、以及功能障礙性子宮出血(月經(jīng)過(guò)多、子宮不規(guī)則出血)中，適當(dāng)時(shí)與其它激素例如雌激素或/和孕酮組合。特別優(yōu)選的是本發(fā)明的LHRH受體拮抗劑和組織選擇性的部分雌激素激動(dòng)劑如raloxifene_的組合。
本發(fā)明的化合物也可以用于激素代替治療中，例如用于治療熱潮紅。
此外可使用本發(fā)明的通式(I，Ia和Ib)化合物控制女性生育力，例如通過(guò)切斷控制刺激排卵(“COS＝受控的卵巢刺激”)的內(nèi)源性激素周期，和在輔助的繁殖技術(shù)如試管受精(“IVF”)范圍內(nèi)治療不孕。
另一方面，本發(fā)明的通式(I，Ia和Ib)的新化合物也適合于女性避孕。因此，本發(fā)明的LHRH受體拮抗劑可在女性周期的第1至15天與雌激素一起給藥，優(yōu)選雌激素的劑量極低。在攝取周期的第16至21天，將孕激素加入到雌激素和LHRH受體拮抗劑的組合中。LHRH受體拮抗劑可在整個(gè)周期期間連續(xù)給藥。用這種方法實(shí)現(xiàn)減少激素劑量從而減少非生理激素水平的副作用是可能的。另外在患多囊卵巢綜合征和雄激素依賴性病癥如痤瘡、皮脂溢和多毛癥的女性中取得有利的效果也是可能的。與先前的給藥方法相比改善的周期控制也是可能發(fā)生的。
其它適應(yīng)癥是良性前列腺增生(BPH)、在化療期間生殖腺的保護(hù)、童年早期的發(fā)育障礙例如性早熟、HIV感染AIDS以及神經(jīng)病學(xué)或神經(jīng)變性病癥的治療、ARC(AIDS相關(guān)復(fù)合癥)、卡波西肉瘤、源于腦和/或神經(jīng)系統(tǒng)和/或腦膜的腫瘤(參見(jiàn)WO 99/01764)、癡呆和阿爾茨海默病。
最后，如上定義的本發(fā)明的通式(I，Ia和Ib)化合物也可用于治療惡性激素-依賴性腫瘤疾病如絕經(jīng)前的乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮癌、子宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌，因?yàn)樗鼈兡芤种苾?nèi)源性性甾體激素，此外是也適合于治療和預(yù)防惡心和嘔吐，例如由emetogenic化療引起的惡心和嘔吐，或用于治療疼痛、炎癥和風(fēng)濕病和關(guān)節(jié)炎的病癥。
如上定義的本發(fā)明通式(I，Ia和Ib)的新化合物作為GPCR配體、尤其是LHRH受體拮抗劑或神經(jīng)激肽族的受體拮抗劑，用于給藥于哺乳動(dòng)物尤其是人以治療前述的病癥，以及為了獸醫(yī)學(xué)目的例如用于家養(yǎng)和生產(chǎn)的動(dòng)物也用于野獸中是適宜的。
給藥可以以已知的方式進(jìn)行，例如口服或非口服，尤其是局部、直腸、陰道內(nèi)、鼻內(nèi)給藥或通過(guò)注射或植入給藥。優(yōu)選口服給藥。
將本發(fā)明的通式(I，Ia和Ib)的新化合物變?yōu)榭梢越o藥適當(dāng)時(shí)可與可藥用載體或稀釋劑混合的形式。例如適宜的賦形劑和載體描述于Ullman′s Encyclopedia of Technical Chemistry，Vol.4，(1953)，1-39；Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol.52(1963)，918et seq.；H.v.Czetsch-Lindenwald，“Hilfsstoffefür Pharmazieand angrenzende Gebiete”；Pharm.Ind.2，1961，72 et seq.；Dr.H.P.Fiedler，“Lexikon der Hilfsstoffefür Pharmazie，Kosmetikand angrenzende Gebiete”，Cantor KG，Aulendorf in Württemberg，1971。
口服給藥可以固體形式如片劑、囊劑、膠囊、錠劑、顆?；蚍勰?，也可以可飲用的溶液形式進(jìn)行。如上定義的本發(fā)明的通式(I，Ia和Ib)的新化合物為了口服給藥可與已知的和通常使用的、生理學(xué)耐受的賦形劑和載體結(jié)合，其中所述賦形劑和載體例如為阿拉伯膠、滑石粉、淀粉、糖例如甘露醇、甲基纖維素、乳糖、明膠、表面活性劑、硬脂酸鎂、環(huán)糊精、水溶液或非水溶液載體、稀釋劑、分散劑、乳化劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑和調(diào)味劑(例如必要的油)。本發(fā)明化合物也可分散于微粒例如納米顆粒組合物中。
非口服給藥可例如通過(guò)靜脈注射、皮下注射、肌肉注射無(wú)菌水溶液或油溶液、混懸液或乳液、通過(guò)植入物或通過(guò)軟膏、乳膏或栓劑進(jìn)行。適當(dāng)時(shí)也可以緩釋形式給藥。植入物可包含惰性物質(zhì)例如可生物降解的聚合物或合成的硅樹(shù)脂例如硅橡膠。陰道內(nèi)給藥是可能的，例如通過(guò)陰道環(huán)給藥。子宮內(nèi)給藥是可能的，例如通過(guò)隔膜(Diaphragmen)或其它適宜的宮內(nèi)避孕器給藥。另外可提供經(jīng)皮給藥，尤其通過(guò)適于該用途的制劑和/或適宜的工具例如貼劑給藥。
如上述的說(shuō)明，本發(fā)明的通式(I，Ia和Ib)的新化合物也可與其它活性藥物成分組合。為了聯(lián)合治療的目的可同時(shí)或分開(kāi)將活性成分給藥到個(gè)體，尤其通過(guò)相同的途徑(例如口服)或通過(guò)單獨(dú)的途徑(例如口服和以注射形式)給藥。它們可以等同的或不同的量以單位劑量存在和給藥。適當(dāng)時(shí)也可使用特定的給藥方案。也可用這種方法將多種本發(fā)明的通式(I，Ia和Ib)的新化合物彼此組合。
劑量可根據(jù)適應(yīng)癥的類型、病癥的嚴(yán)重程度、給藥的方式、受治療對(duì)象的年齡、性別、體重和敏感性在較寬的范圍內(nèi)變化。確定該組合的藥物組合物的“藥理學(xué)有效量”在技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)。給藥可以單一劑量或多個(gè)單獨(dú)的劑量進(jìn)行。
例如，適宜的單位劑量為每kg患者的體重0.001mg到100mg的活性成分，即至少一種本發(fā)明的通式(I，Ia和Ib)化合物和其它活性成分(適當(dāng)時(shí))。
因此本發(fā)明的其它方面包括如上所述的藥物組合物，其包含一種或多種如上定義的本發(fā)明的通式(I，Ia和Ib)的新化合物，適當(dāng)時(shí)包含可藥用載體和/或賦形劑。優(yōu)選和特別優(yōu)選的藥物組合物是那些其包含作為優(yōu)選或特別優(yōu)選的上述本發(fā)明的通式(I，Ia和Ib)新化合物中的至少一種，尤其是以上具體提及的1至77中的至少一種，在此處非常特別優(yōu)選化合物4、7、11、12、13、14、15、30、31、34、37、45、48、52、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75和76。在本發(fā)明的藥物組合物中，除如上定義的通式(I，Ia和Ib)化合物中至少一種之外，還可存在以上已詳述的其它活性藥物成分。
在本發(fā)明的藥物組合物中，如上定義的本發(fā)明的新化合物(I)中的至少一種以藥理學(xué)有效量存在，優(yōu)選以單位劑量例如前述的單位劑量存在，特別和優(yōu)選以使得口服給藥可能的給藥形式存在。
其它方面本發(fā)明還提供用作藥物的如上定義的通式(I，Ia和Ib)化合物。如以上已經(jīng)說(shuō)明的，通式(I，Ia和Ib)化合物起GPCR配體的作用，尤其起LHRH受體拮抗劑的作用，因而特別適于作為藥物使用。優(yōu)選地提供用作藥物的本發(fā)明的通式(I，Ia和Ib)化合物用于給藥以治療或緩解前述的內(nèi)科適應(yīng)癥或用于避孕。
用作藥物的如上定義的本發(fā)明優(yōu)選的通式(I，Ia和Ib)四氫咔唑化合物依次是以上已經(jīng)提及的作為優(yōu)選的和特別優(yōu)選的化合物，特別是具體提及的優(yōu)選的本發(fā)明的1-77化合物，(除非已包括在其中)實(shí)施例中提到的本發(fā)明的化合物。
關(guān)于包含本發(fā)明的通式(I，Ia和Ib)化合物的藥物組合物，和關(guān)于本發(fā)明的通式(I，Ia和Ib)化合物作為藥物的用途，可參考已經(jīng)說(shuō)明的與本發(fā)明的通式(I，Ia和Ib)的新化合物本身的用途有關(guān)的、在可能的應(yīng)用和給藥方面的內(nèi)容。
另一方面，本發(fā)明還提供如上定義的本發(fā)明通式(I，Ia和Ib)中的至少一種四氫咔唑化合物用于制備治療GPCR介導(dǎo)的疾病的藥物的用途，其中GPCR受體優(yōu)選是LHRH受體本發(fā)明化合物優(yōu)選起LHRH受體拮抗劑的作用。
因此，在其它方面，本發(fā)明還提供如上定義的本發(fā)明通式(I，Ia和Ib)中的至少一種化合物或相應(yīng)的藥物組合物用于制備起LHRH受體拮抗劑作用的藥物的用途，優(yōu)選用于治療良性和惡性腫瘤疾病，用于男性節(jié)育，用于激素治療，用于激素代替治療，用于在試管受精(IVF)的范圍內(nèi)受控的卵巢刺激，用于治療和/或控制女性低生育和不生育以及用于女性避孕。在這方面激素治療尤其包括子宮內(nèi)膜異位癥、子宮平滑肌瘤、子宮纖維瘤和良性前列腺增生(BPH)的治療。關(guān)于有關(guān)本發(fā)明此方面的其它適應(yīng)癥和這些適應(yīng)癥的說(shuō)明，可參考以上關(guān)于本發(fā)明第一方面的說(shuō)明，即本發(fā)明的通式(I，Ia和Ib)化合物本身以及那里給出的說(shuō)明。
本發(fā)明化合物不僅適于治療所述的病癥，而且同樣適于預(yù)防和緩解(例如通過(guò)抑制癥狀)這些病癥或疾病。
在其它方面本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物(I)用于制備治療良性和惡性腫瘤疾病的藥物和用于激素治療的用途。關(guān)于此用途本發(fā)明優(yōu)選和特別優(yōu)選的化合物是一開(kāi)始就已經(jīng)提及的如上定義的作為本發(fā)明通式(I，Ia和Ib)中本身優(yōu)選或特別優(yōu)選的化合物。非常特別優(yōu)選的化合物還是化合物1-77，其在上文具體提及。
本發(fā)明也提供制備用于治療GPCR介導(dǎo)的病癥的藥物的方法，該方法的特征包括使用本發(fā)明通式(I，Ia和Ib)中的至少一種化合物或使用相應(yīng)的藥物組合物。以上給出的關(guān)于本發(fā)明優(yōu)選和特別優(yōu)選的化合物和關(guān)于可通過(guò)使用本發(fā)明化合物制備的藥物組合物治療、預(yù)防或減輕的特定的病癥的說(shuō)明，在本發(fā)明的此方面也將被引用。
此外，本發(fā)明提供男性節(jié)育或女性避孕的方法，其包括將對(duì)男性節(jié)育或女性避孕有效量的本發(fā)明通式(I，Ia和Ib)中的至少一種化合物，適當(dāng)時(shí)與其它活性成分組合，給藥于對(duì)象，優(yōu)選哺乳動(dòng)物特別優(yōu)選人。以上關(guān)于與本發(fā)明優(yōu)選和特別優(yōu)選的化合物有關(guān)的本發(fā)明的其它方面以及與劑量、給藥等有關(guān)的說(shuō)明在此處同樣適用。
在其它方面，本發(fā)明涉及治療GPCR介導(dǎo)的病癥的方法。該方法包括將如上定義的本發(fā)明的至少一種化合物(I)，在這種治療必要的情況下，以藥學(xué)有效量給藥于哺乳動(dòng)物尤其給藥于人。如以上關(guān)于本發(fā)明的新化合物(I)和本發(fā)明的藥物組合物的已經(jīng)作出的說(shuō)明，根據(jù)個(gè)體病例的具體需要確定藥學(xué)有效量屬于技術(shù)人員的專業(yè)知識(shí)。優(yōu)選的給藥形式是口服給藥。如以上已經(jīng)說(shuō)明的，本發(fā)明還提供本發(fā)明的一種或多種化合物(I)與至少一種另外的活性成分組合的給藥形式。所給出的關(guān)于涉及優(yōu)選和特別優(yōu)選的化合物和可治療、減輕或預(yù)防的具體病癥的本發(fā)明上述方面的說(shuō)明也適用于本文中提及的治療方法。在此方面特別優(yōu)選的化合物也是化合物1-77。
此外，本發(fā)明也涉及抑制患者體內(nèi)GPCR、尤其LHRH受體或神經(jīng)激肽族的受體的方法，包括將藥學(xué)有效量的如上定義的通式(I，Ia和Ib)中的至少一種化合物，適當(dāng)時(shí)與如上定義的另外的活性成分組合，給藥于需要這種治療的患者(哺乳動(dòng)物尤其是人)。本發(fā)明的通式(I，Ia和Ib)中的優(yōu)選和特別優(yōu)選的化合物同樣與上述的關(guān)于本發(fā)明的另一方面優(yōu)選和特別優(yōu)選的化合物相同，特別是化合物1-77。以上關(guān)于可通過(guò)給予本發(fā)明的化合物、優(yōu)選通過(guò)其LHRH受體拮抗效應(yīng)來(lái)治療的病癥的說(shuō)明，也適用于本文中描述的本發(fā)明的治療方法。
如上定義的本發(fā)明的通式(I，Ia和Ib)化合物例如可用下列方法制備首先，可通過(guò)制備以下畫的四氫咔唑中心結(jié)構(gòu)來(lái)合成本發(fā)明化合物 其中該任選地被保護(hù)的四氫咔唑結(jié)構(gòu)已包含取代基R4-R7，適當(dāng)時(shí)以前體或被保護(hù)的形式存在。
例如，該四氫咔唑中心結(jié)構(gòu)可通過(guò)本來(lái)已知的費(fèi)歇爾吲哚合成法獲得。為此，將適當(dāng)取代的環(huán)己酮衍生物(適當(dāng)時(shí)擁有保護(hù)基)與特定的需要的苯肼衍生物(同樣是被適當(dāng)?shù)厝〈疫m當(dāng)時(shí)擁有保護(hù)基)縮合(例如Britten & Lockwood，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I1974，1824或Maki等，Chem.Pharm.Bull.1973，21，240中描述的)。環(huán)己烷結(jié)構(gòu)在4，4′位上被基團(tuán)-COOH和-NH2取代或適當(dāng)時(shí)被其(被保護(hù)的)前體取代。苯肼結(jié)構(gòu)適當(dāng)時(shí)被基團(tuán)R4-R7取地代。無(wú)市售的苯肼衍生物可通過(guò)技術(shù)人員已知的方法來(lái)制備。適當(dāng)時(shí)由環(huán)己酮衍生物與苯肼衍生物縮合產(chǎn)生的位置異構(gòu)物可通過(guò)色譜法例如HPLC分離。
基團(tuán)R10R9NCHR8CX3NH-和R1R2NCX1CHR3NHCX2-原則上可通過(guò)技術(shù)人員已知的方法根據(jù)其性質(zhì)以多種方法引入和修飾，例如在WO 03/051837中通過(guò)實(shí)施例和概括性說(shuō)明所指出的方法。
合成本發(fā)明的通式(I，Ia和Ib)化合物的另一方法如下首先通過(guò)偶合三個(gè)適宜的氨基酸來(lái)制備基本的三肽結(jié)構(gòu)，第一氨基酸AA1包含側(cè)鏈基團(tuán)R3，第三氨基酸AA3包含側(cè)鏈基團(tuán)R8或R8的前體，而“中間”氨基酸AA2為3-氨基-2，3，4，9-四氫-1-H-咔唑-3-羧酸(縮寫成Thc)。該基本的Thc結(jié)構(gòu)可根據(jù)所需的本發(fā)明的最終化合物相應(yīng)地被基團(tuán)R4-R7(適當(dāng)時(shí)以其前體或被保護(hù)的形式)取代。肽的偶合可通過(guò)技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行，例如在固相或液相中進(jìn)行。然后可進(jìn)行取代模式的改變，如特定基團(tuán)的“脫保護(hù)”。
以下流程圖用于說(shuō)明氨基酸的偶合例如在固相偶合
其中R*為-CO-O-芐基(即Z)或任何保護(hù)基，例如Fmoc，其中R8*為-C1-C6-烷基芳基或-C1-C6-烷基雜芳基，其中芳基或雜芳基被最多三個(gè)、優(yōu)選被一個(gè)OH基團(tuán)取代，或者R8*還可以具有R3的含義-相應(yīng)于對(duì)于R8給出的定義。
下面詳述用于固相和液相合成以及用于具體的實(shí)施例1-77的該方法。
本發(fā)明的通式(I，Ia和Ib)化合物的一般合成方法本發(fā)明的式(I，Ia和Ib)化合物通過(guò)在溶液中或者完全或部分在固相的常規(guī)合成法來(lái)合成。
方法1A LHRH肽模擬物的固相合成實(shí)施例中詳述的化合物的具體合成利用半自動(dòng)的SP 650合成裝置(得自Labortec)在固相進(jìn)行。標(biāo)準(zhǔn)程序如下面的表1所示表1SP 650合成裝置(得自Labortec)的程序
在這種情況下Fmoc保護(hù)基的消除用在DMF中的20％哌啶和1％DBU進(jìn)行5分鐘。該步驟總共進(jìn)行三次，每次5分鐘。
使用DMF和2-丙醇作為洗滌液。
第一Fmoc-氨基酸的偶合用在DCM和DMF(v/v＝1∶1)中的HOBt和DIC進(jìn)行。
其它Fmoc-氨基酸的偶合在DIPEA的存在下用HATU和HOAt(0.5M在DMF中的溶液)。
方法1Aa第一氨基酸AA1的偶合(Fmoc-AA1-樹(shù)脂的合成)按照合成裝置程序預(yù)先處理1mmol的Fmoc-樹(shù)脂[與氨甲基取代的聚苯乙烯樹(shù)脂(200-400目；0.55mmol/g)結(jié)合的Fmoc-2，4-二甲氧-4′-(羧甲基氧)-二苯甲基胺]，消除Fmoc保護(hù)基，加入1mmol的Fmoc-氨基酸AA1(Fmoc-NH-CHR3-COOH)、2mmol在DCM和DMF(v/v＝1∶1)中的HOBt和3mmol的DIC，在室溫下振搖3小時(shí)然后按照程序洗滌。
方法1Ab第二氨基酸AA2的偶合(Fmoc-AA2-AA1-樹(shù)脂的合成)按照程序預(yù)先處理1mmol的Fmoc-AA1-樹(shù)脂，加入2mmol的Fmoc-氨基酸AA2(Fmoc-Thc-OH)、2mmol的HATU、2mmol的HOAt(0.5M在DMF中的溶液)和5mmol的DIPEA并在室溫下振搖4-6小時(shí)。在反應(yīng)過(guò)程中檢測(cè)pH并通過(guò)加DIPEA將pH調(diào)至8-9。偶合完畢，按照程序進(jìn)行洗滌步驟。
方法1Ac第三氨基酸AA3的偶合(Z-AA3-AA2-AA1-樹(shù)脂的合成)按照程序預(yù)先處理1mmol的Fmoc-AA2-AA1-樹(shù)脂，加入2mmol的Z-氨基酸Z-AA3(芐基-O-CO-NH-CHR8*-COOH)、2mmol的HATU、2mmol的HOAt(0.5M在DMF中的溶液)和5mmol的DIPEA并在室溫下振搖4-6小時(shí)。在反應(yīng)過(guò)程中檢測(cè)pH并通過(guò)加DIPEA將pH調(diào)至8-9。偶合完畢，按照程序進(jìn)行洗滌步驟。
方法1Ad第三氨基酸AA3的偶合(Fmoc-AA3-AA2-AA1-樹(shù)脂的合成)按照程序預(yù)先處理1mmol的Fmoc-AA2-AA1-樹(shù)脂，加入2mmol的Fmoc-氨基酸AA3(Fmoc-NH-CHR8*-COOH)、2mmol的HATU、2mmol的HOAt(0.5M在DMF中的溶液)和5mmol的DIPEA并在室溫下振搖4-6小時(shí)。在反應(yīng)過(guò)程中檢測(cè)pH并通過(guò)加DIPEA將pH調(diào)至8-9。偶合完畢，按照程序進(jìn)行洗滌步驟。
方法1Ae Fmoc-AA3-AA2-AA1-樹(shù)脂的改性引入末端Z殘基(與Z-Cl反應(yīng))按照程序預(yù)先處理1mmol的Fmoc-AA3-AA2-AA1-樹(shù)脂，將2mmol Z-氯化物、4mmol的DIPEA和催化量的DMAP振搖3小時(shí)然后按照程序進(jìn)行洗滌步驟。
方法1Af末端殘基R10的引入，其中R10為-CO-R11-與R11-COOH反應(yīng)按照程序預(yù)先處理1mmol的Fmoc-AA3-AA2-AA1-樹(shù)脂，將3mmol的羧酸R11-COOH、3mmol的HOBt和4mmol的DIC振搖3小時(shí)然后按照程序進(jìn)行洗滌步驟。
方法1Ag末端殘基R10的引入，其中R10為-CO-OR11，適當(dāng)時(shí)將R8*修飾為R8-與R-OSu反應(yīng)按照程序預(yù)先處理1mmol的Fmoc-AA3-AA2-AA1-樹(shù)脂，將3mmol的R-OSu、5mmol的DIPEA和催化量的DMAP振搖3小時(shí)然后按照程序進(jìn)行洗滌步驟。如果R8*有游離的OH基團(tuán)，則金額將該OH基團(tuán)轉(zhuǎn)化為-O-CO-O-R13，在這樣情況下R11和R13為相同的基團(tuán)。
方法1Ah末端基團(tuán)R10的引入，其中R10為-R11-與R10-碘化物(R10-I)反應(yīng)按照程序預(yù)先處理1mmol的Fmoc-AA3-AA2-AA1-樹(shù)脂，將1mmol的R10-I、3mmol的碳酸氫鈉振搖3小時(shí)然后按照程序進(jìn)行洗滌。
方法1Ba在hTyr的OH基團(tuán)上引入磷酸殘基，例如在側(cè)鏈R8*中用DCM洗滌1mmol的R10-AA3-AA2-AA1-樹(shù)脂二次，將其懸浮于DCM，加入2mmol的磷酸雙(二甲酰胺)氯化物、2mmol的DMAP和3mmol的DBU或DIPEA并在室溫下振搖4-6小時(shí)，然后按照程序洗滌。
方法1Bb Fmoc-Tyr-(PO(OBzl)-OH)-OH的引入按照程序預(yù)先處理1mmol的Fmoc-AA2-AA1-樹(shù)脂，加入2mmol的Fmoc-Tyr(PO(OBzl)-OH)-OH、2mmol的HATU、2mmol的HOAt(0.5M在DMF中的溶液)和5mmol的DIPEA并在室溫下振搖3小時(shí)。在反應(yīng)過(guò)程中檢測(cè)pH并通過(guò)加DIPEA將pH調(diào)至8-9。偶合完畢，按照程序進(jìn)行洗滌步驟。
方法2硫代酰胺的固相合成例如，該合成基于H.Takuta等J.Org.Chem.1989，54，4812and Majer等Biochem & Biophys.Res.Commun.1988，150，1017。
通過(guò)方法1Aa進(jìn)行第一次偶合。
用Lawesson氏試劑以下述方法進(jìn)行羧酰胺至硫代酰胺的轉(zhuǎn)化將1mmol的Fmoc-AA-樹(shù)脂和2-4mmol的Lawesson氏試劑在20ml的無(wú)水甲苯中于90-100℃的浴溫?cái)嚢?小時(shí)，抽吸濾出樹(shù)脂并用DCM在漏斗上洗滌5次和用熱MeOH洗滌。
隨后通過(guò)方法1Ab-g和1B進(jìn)行第二和第三氨基酸的偶合。
方法3A從樹(shù)脂上消除羧酰胺在消除之前將肽-樹(shù)脂以最高40℃的溫度在真空中干燥。典型地，每克肽使用10-15ml的消除溶液。
為此將1mmol的肽-樹(shù)脂在0.5ml的水和15ml的TFA的混合物中于40℃的浴溫?cái)嚢?小時(shí)。抽吸濾出樹(shù)脂并用少量TFA洗滌，將所得TFA溶液在隔膜泵(diaphragm pump)真空下濃縮。
將油狀粗制品用制備型HPLC純化-參見(jiàn)方法4。
方法3B從樹(shù)脂上消除硫代酰胺在消除之前將肽-樹(shù)脂于最高40℃的溫度在真空中干燥。一般每克肽使用10-15ml的裂解溶液。
在硫代酰胺的消除中加入EDT作為清除劑(scavenger)是必要的。
將1mmol的肽-樹(shù)脂在0.5ml的水/0.5ml的EDT/15ml的TFA的混合物中于40-50℃的浴溫?cái)嚢?-3小時(shí)。抽吸濾出樹(shù)脂并用少量TFA洗滌，將所得TFA溶液在隔膜泵(diaphragm pump)真空下濃縮。將粗制品用制備型HPLC純化-參見(jiàn)方法4。
方法3C從樹(shù)脂上消除羧酰胺同時(shí)水解磷酸雙(二甲酰胺)殘基與方法3A類似。
為了完全水解，在2h的反應(yīng)時(shí)間之后再加入1ml的水并在40℃繼續(xù)攪拌60min。然后抽吸濾出樹(shù)脂并用少量TFA洗滌，最后將TFA溶液在隔膜泵(diaphragm pump)真空下濃縮。將粗制品用制備型HPLC純化-參見(jiàn)方法4。
方法3D從樹(shù)脂上消除硫代酰胺同時(shí)水解磷酸雙(二甲酰胺)殘基與方法3B類似。
為了完全水解，在2-3h的反應(yīng)時(shí)間之后再加入1ml的水并在40℃下繼續(xù)攪拌60min。然后抽吸濾出樹(shù)脂并用少量TFA洗滌，最后將TFA溶液在隔膜泵(diaphragm pump)真空下濃縮。將粗制品用制備型HPLC純化-參見(jiàn)方法4。
方法4通過(guò)半制備型HPLC純化粗制品分析和半制備型HPLC系統(tǒng)得自Shimadzu；柱子250-50，LiChros pher_100，RP18(12μm)得自Merck；流速60ml/min。
洗脫劑A＝970ml的水+30ml的ACN+1ml的TFAB＝300ml的水+700ml的ACN+1ml的TFAUV線檢測(cè)器220nm。
所有的產(chǎn)物通過(guò)梯度洗脫分離。
將粗制品溶于洗脫劑B(對(duì)于低溶解度的產(chǎn)物加入DMF)并在柱子上分批純化(例如將500mg的粗制品溶解于15ml的B中，作為一份分離)。在這種情況下的分離條件取決于肽序列和性質(zhì)以及雜質(zhì)的量，在分析柱上預(yù)先用實(shí)驗(yàn)確定。
典型的梯度是在30分鐘內(nèi)60％B-100％B。
如果粗制品是非對(duì)映體的混合物，則用這種方法將它們分離。
分離的級(jí)分通過(guò)分析型HPLC檢測(cè)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去ACN和TFA，將剩余的高濃度水溶液凍干。
方法5芐基{(S)-1-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基-氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(7)的液相合成方法5A叔丁基((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基)氨基甲酸酯的合成(Boc-Ile-NH2)
將10mmol的(S)-H-Ile-NH2鹽酸鹽與20mmol的碳酸鈉水溶液混合。在室溫下將11mmol的Boc2O在二_烷中的溶液緩慢滴加至該水溶液中，并將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌60分鐘。然后抽吸濾出沉淀出的該粗制品，將其懸浮于中水并通過(guò)滴加20％濃度的鹽酸調(diào)至酸性pH。將粗制品再次抽吸濾出，用水洗滌并在真空中經(jīng)P4O10于50℃干燥。
產(chǎn)率85％，m.p.167(文獻(xiàn)報(bào)道值166)方法5B叔丁基((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基)-氨基甲酸酯(Boc-Ile硫代酰胺)的合成例如，該合成基于H.Takuta等J.Org.Chem1989，54，4812and Majer等Biochem & Biophys.Res.Commun.1988，150，1017。
將10mmol的(S)-Boc-IIe-NH2懸浮懸浮于50ml的THF中，加入6mmol的Lawesson氏試劑，并將混合物在室溫下攪拌20h。該混懸液變?yōu)橥该魅芤?。最后將反?yīng)溶液在隔膜泵真空下濃縮。
粗制品用柱層析純化(DCM+乙酸乙酯＝9∶1)產(chǎn)率88.9％，m.p.131℃(文獻(xiàn)報(bào)道值132℃)方法5C(S)-2-氨基-3-甲基戊酰胺(H-Ile硫代酰胺)的合成將10mmol的(S)-Boc-Ile硫代酰胺在40ml的DCM和10ml的TFA中在室溫下攪拌4h。最后將反應(yīng)溶液在隔膜泵真空下濃縮，并將所得殘留物與50ml的水混合，用濃氨溶液調(diào)至pH 8，最后用乙酸乙酯萃取5次。合并的有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后將濾液在隔膜泵真空下濃縮。
產(chǎn)率87.5％(黃色固體)方法5D(R/S)-3-((S)-2-苯甲氧羰基氨基-3-甲基戊酰基氨基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸(Z-(S)-Ile-(R/S)-(6，8-Cl)-Thc-OH)的合成將10mmol的(R/S)-H-(6，8-Cl)-Thc、12mmol的(S)-Z-Ile-OSu、30mmol的DIPEA和一藥勺尖的DMAP加入50ml的DMF中并在80℃的浴溫下攪拌4小時(shí)。然后反應(yīng)混合物在隔膜泵真空下濃縮，并將殘留物與水混合，用稀鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取。然后有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，然后將濾液在隔膜泵真空下濃縮。
產(chǎn)量11.9g的非對(duì)映體混合物(1∶1混合物)方法5E芐基{(S)-1-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰-丁基氨甲?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(7)((S)-Z-Ile-(R)-(6，8-Cl)-Thc-(S)-Ile硫代酰胺)的合成將3mmol的Z-Ile-(R/S)(6，8-Cl)-Thc-OH、3mmol的H-(S)-Ile硫代酰胺、3mmol的HATU和15mmol的DIPEA在5ml的DMF中于最高100℃的溫度和最大150瓦的功率微波加熱3分鐘。將反應(yīng)溶液用洗脫劑B稀釋并在制備型HPLC柱上分2份分離(參見(jiàn)方法4)。
非對(duì)映體1的產(chǎn)率＝19％的HPLC純98.5％(化合物7)非對(duì)映體2的產(chǎn)率＝17.7％的HPLC純95％
方法6在溶液中C-末端取代的酰胺的示例性合成-(S)-2-{[(R/S)-3-((S)-2-苯甲氧羰基氨基-3-甲基戊?；被?-6，8二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羰基]氨基}-3-甲基戊酸((S)-Z-Ile-(R/S)-(6，8-Cl)-Thc-(S)-Ile-OH)+R1-NH-R2將1mmol的(S)-Z-Ile-(R/S)-(6，8-Cl)-Thc-(S)-Ile-OH(*)懸浮于5ml的DMF中，加入1.1mmol的R1-NH-R2、1.2mmol的PyBOP和3mmol的NMM，并將混合物在室溫下攪拌16h。將反應(yīng)混合物在隔膜泵真空下濃縮并用制備型HPLC純化(參見(jiàn)方法4)。在此處得到得到產(chǎn)物是(S)-Z-Ile-(R/S)-(6，8-Cl)-Thc-(S)-Ile-NR1R2。
(*)(S)-Z-Ile-(R/S)-(6，8-Cl)-Thc-(S)-Ile-OH的合成可用2-氯三苯甲基氯化物-樹(shù)脂(1.37mmol/g-Alexis Biochemicals120-002-0000)在固相進(jìn)行。第一偶合在DCM中在DIPEA的存在下進(jìn)行，第二和第三偶合與方法1Ab+1Ac-1Ag類似。消除按照方法3A進(jìn)行，純化按照方法4進(jìn)行。
方法7 Lawesson氏試劑與R10-AA3-AA2-AA1-NH2反應(yīng)，當(dāng)AA2為Thc-結(jié)構(gòu)單元時(shí)含C-末端酰胺官能團(tuán)的序列硫雜化的另一方法將1mmol的R10-AA3-AA2-AA1-NH2溶于40ml的無(wú)水甲苯中，在室溫下加入1mmol的lawesson氏試劑，將混懸液在80℃的浴溫下攪拌3-4h，并將反應(yīng)混合物在隔膜泵真空下濃縮。和方法4類似將殘留物用制備型HPLC分離。
方法8通過(guò)Mitsunobu反應(yīng)制備烷基芳基醚烷基芳基醚由相應(yīng)的OH化合物與PPh3核仁DEAD加成(Mitsunobu等，J.Am.Chem.Soc.1972，94，679)。
將本發(fā)明的制備一般模式再次總結(jié)如下，指明了合適的操作步驟和方法a)首先將Fmoc-保護(hù)的AA1通過(guò)方法1Aa與樹(shù)脂偶合 b)適當(dāng)時(shí)在第二步中通過(guò)方法2轉(zhuǎn)化為硫代酰胺 c)將由步驟a或b得到的產(chǎn)物，在消除保護(hù)基之后與帶保護(hù)基的氨基酸2、適當(dāng)取代的Thc衍生物通過(guò)方法1Ab反應(yīng) d)然后由步驟c得到的產(chǎn)物，在消除保護(hù)基之后，與第三個(gè)帶保護(hù)基的AA反應(yīng)
其中R*＝Z＝-CO-O-芐基(在方法1Ac中)或R*＝Fmoc(在方法1Ad中)，R8*為-C1-C6-烷基-芳基或-C1-C6-烷基-雜芳基，其中芳基或雜芳基被最多三個(gè)、優(yōu)選被一個(gè)OH基團(tuán)取代，或R8*也可按照對(duì)R8-給出的定義具有與R3相同的含義。
e)在R*＝Fmoc的情況下，先將在步驟d中得到的產(chǎn)物脫保護(hù)然后使未端游離氨基反應(yīng)以引入基團(tuán)R10 根據(jù)R10的性質(zhì)，使用不同的方法(i)對(duì)于R10＝-CO-R11采用方法1Af；與R11-COOH反應(yīng)(ii)對(duì)于R10＝-CO-OR11采用方法1Ag；與R11-OSu反應(yīng)；在這種情況下如果R8*含游離的OH基團(tuán)，將此OH基團(tuán)轉(zhuǎn)化為-O-CO-O-R13同樣是可能的，此時(shí)R11和R13為相同的基團(tuán)(iii)對(duì)于R10＝-R11采用方法1Ah；與R10-碘化物(R10-I)反應(yīng)f)在任選的步驟f中適當(dāng)時(shí)也可將R8*轉(zhuǎn)化為R8，例如通過(guò)以下步驟(i)通過(guò)按照方法1Ba步驟中的OH基團(tuán)的轉(zhuǎn)化將磷酸基團(tuán)引入R8中；或(ii)通過(guò)按照方法1Ae在步驟中的OH基團(tuán)的轉(zhuǎn)化將-CO-O-芐基(Z)引入R8中；g)然后將三肽通過(guò)方法3A、3B、3C或3D之一從樹(shù)脂上清除，并通過(guò)方法4純化。
h)如果R8或R11的進(jìn)一步修飾也是必要的，這類修飾可立刻進(jìn)行，例如按照方法8的步驟由相應(yīng)的OH化合物引入烷基醚。
在實(shí)施例1-15和16-77中提到的本發(fā)明化合物通過(guò)如上定義的方法1-8按照下面的詳述來(lái)制備。本發(fā)明化合物的分析表征通過(guò)1H-NMR光譜和/或質(zhì)譜進(jìn)行。
所用的化學(xué)品和溶劑購(gòu)自普通的供應(yīng)商(Acros，Avocado，Aldrich，Bachem，F(xiàn)luka，Lancaster Maybridge Merck，Sigma，TCI等)或者通過(guò)技術(shù)人員已知的方法合成。
對(duì)于以下描述的示例性的實(shí)施方案，手性結(jié)構(gòu)單元通常以對(duì)映體純的形式使用。就四氫咔唑前體而言，使用外消旋結(jié)構(gòu)單元。最終產(chǎn)物用半制備型HPLC純化并以純非對(duì)映體的形式表征。
本發(fā)明的通式(I，Ia和Ib)化合物，特別是化合物1-77，采用AutoNom2000軟件(ISISTM/Draw 2.5；MDL)命名。
本發(fā)明將通過(guò)以下實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明，不過(guò)不只限于這些實(shí)施例。
使用的略語(yǔ)表e.g. 例如DBU 1，8-二氮雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯HOBt 1-羥基苯并三唑Fmoc 9-fluoroenyl甲氧羰基Boc 叔丁氧羰基Z 芐氧羰基Z-Cl 芐氧羰基氯化物Boc2O 二叔丁基碳酸二酯(dicarbonate)Bzl 芐基AA氨基酸EDT 1，2-乙二硫醇DEAD 二乙基偶氮二羧化物DIC N，N′-二異丙基碳二亞胺DCC N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺HATU N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸鹽HOAt 1-羥基-7-氮雜苯并三唑PyBop (苯并三唑-1-基氧)三吡咯啉鏻六氟磷酸鹽OSu N-羥基琥珀酰亞胺基DIPEA 二異丙基乙胺DMAP N，N′-二甲氨基吡啶DBU 1，8-二氮雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯
NMM N-甲基嗎啉TFA 三氟乙酸DCM 氯甲烷DMF N，N′-二甲基甲酰胺DMA N，N′-二甲基乙酰胺ACN 乙腈THF 四氫呋喃Me甲基MeOH 甲醇Lawesson氏試劑2，4-雙(4-甲氧苯基)-1，3-二硫-2，4-diphosphetane 2，4-二硫化物Thc 3-氨基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸Ala 丙氨酸(基)Val 纈氨酸(基)Ile 異亮氨酸(基)Leu 亮氨酸(基)Gln 谷氨酰胺(基)Asn 天門冬酰胺(基)Tyr 酪氨酸(基)HTyr 同型酪氨酸(基)Arg 精氨酸(基)Lys 賴氨酸(基)RT室溫m.p. 熔點(diǎn)ml毫升min 分鐘h 小時(shí)ELISA 酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定HEPES N-(2-羥乙基)哌嗪-N′-2-乙磺酸
DMEM Dulbecco氏改進(jìn)的Eagle培養(yǎng)基RIA放射免疫測(cè)定LHRH 促黃體素釋放激素LH 促黃體生成激素NK1神經(jīng)激肽1NK2神經(jīng)激肽2實(shí)施例I.本發(fā)明化合物的合成實(shí)施例14-氯芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲?；?2-甲基丙基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丙基}氨基甲酸酯(1)0.275g的1從3mmol的樹(shù)脂、Fmoc-Val-OH(AA1和AA3)、Fmoc-(6，8-二氯)-Thc-OH(AA2)和4-氯芐基2，5-二氧雜吡咯啉基-1-基碳酸酯開(kāi)始通過(guò)一般方法1Aa、b、d、g、3A和4獲得。
產(chǎn)量0.275g(理論產(chǎn)率為14.44％)1H-NMR(DMSO-d6，300K，500MHz)δ＝11.33(s，1H)；7.40-7.02(m，10H)；4.94(d，1H)；4.75(d，1H)；4.15(dd，1H)；3.87(dd，1H)；3.02(d，1H)；2.87(d，1H)；2.82-2.68(m，2H)；2.12(m，1H)；1.95(m，1H)；1.87(m，1H)；0.88-0.72(m，12H)ppmESI-MS實(shí)測(cè)值664.1(M+H+)/計(jì)算值663g/mol實(shí)施例24-氯芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(2)0.190g的2從2.5mmol的樹(shù)脂、Fmoc-Val-OH(AA1)、Fmoc-Ile-OH(AA3)、Fmoc-(6，8-二氯)-Thc-OH(AA2)和4-氯芐基2，5-二氧雜吡咯啉基-1-基碳酸酯開(kāi)始通過(guò)一般方法1Aa、b、d、g、3A和4獲得。
產(chǎn)量0.190g(理論產(chǎn)率為10.64％)1H-NMR(DMSO-d6，300K，500MHz)δ＝11.33(s，1H)；7.38-7.03(m，9H)；4.94(d，1H)；4.7(d，1H)；4.15(dd，1H)；3.87(dd，1H)；2.98(d，1H)；2.88(d，1H)；2.78-2.55(m，3H)；2.1(m，1H)；1.95(m，1H)；1.62(m，1H)；1.33(m，1H)；1.03(m，1H)；0.75(m，12H)ppmESI-MS實(shí)測(cè)值678.2(M+H+)/計(jì)算值677g/mol實(shí)施例34-氯芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)氨甲?；?2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(3)0.155g的3從2.5mmol的樹(shù)脂、Fmoc-Ile-OH(AA1和AA3)、Fmoc-(6，8-二氯)-Thc-OH(AA2)和4-氯芐基2，5-二氧雜吡咯啉基-1-基碳酸酯開(kāi)始通過(guò)一般方法1Aa、b、d、g、3A和4獲得。
產(chǎn)量0.155g(理論產(chǎn)率為8.85％)1H-NMR(DMSO-d6，300K，500MHz)δ＝11.3 5(s，1H，吲哚NH)；7.4-7.03(3m，4H，3H，3H)；4.96，4.7(2d，2H，C5H6-CH2)；4.18(dd，1H)；3.89(dd，1H)；2.98，2.88(2d，2H，CH2)；2.77，2.71，2.62，2.12(4m，4H，CH2-CH2)；1.82(m，1H)；1.64(m，1H)；1.45-1.3(m，2H)；1.05(m，2H)；0.84(d，3H，CH3)；0.82(d，3H，CH3)；0.79(t，3H，CH3)；0.73(t，3H，CH3)ppmESI-MS實(shí)測(cè)值692.2(M+H+)/計(jì)算值691g/mol實(shí)施例4(R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙?；被鵠-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基)酰胺(4)0.995g的4獲得從7.0mmol的樹(shù)脂、Fmoc-Ile-OH(AA1和從AA3)、Fmoc-(6，8-二氯)-Thc-OH(AA2)和2-氟苯基乙酸開(kāi)始通過(guò)一般方法1Aa、b、d、f、3A和4獲得。
產(chǎn)量0.995g(理論產(chǎn)率為19.64％)1H-NMR(DMSO-d6，300K，600MHZ)δ＝11.35(s，1H，吲哚NH)；8.12(s，1H)；7.82(d，1H)；7.40(s，1H)；7.29-7.23(m，2H)；7.20-7.13(m，3H)；7.12-7.06(m，3H)；4.12(m，2H)；3.47，3.21(2d，2H，CH2)；2.99，2.94(2d，2H，CH2)；2.79，2.68(2m，2H，CH2)；2.59(m，1H)；2.12(m，1H)；1.62(m，2H)；1.33(m，2H)；1.01(m，2H)；0.80-0.71(4m，12H，4CH3)ppmESI-MS實(shí)測(cè)值660.3(M+H+)/計(jì)算值659.251g/mol實(shí)施例5(R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[2-(3-氟苯基)乙?；被鵠-3-甲基戊?；被鶀-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基)酰胺(5)0.185g的5獲得從3.0mmol的樹(shù)脂、Fmoc-Ile-OH(AA1和AA3)、Fmoc-(6，8-二氯)-Thc-OH(AA2)和3-氟苯基乙酸開(kāi)始通過(guò)一般方法1Aa、b、d、f、3A和4獲得。
產(chǎn)量0.185g(理論產(chǎn)率為11％)1H-NMR(DMSO-d6，300K，500MHz)δ＝11.2(s，1H，吲哚NH)；8.17(d，1H，NH)；8.07(s，1H，NH)；7.36(s，1H)；7.35-7.22(m，2H)；7.12-7.0(m，6H)；4.12-4.07(m，2H)；3.55，3.45(2d，2H，C6H5F-CH2)；3.4，3.0(2d，2H，CH2，Thc)；2.85(m，1H)；2.75-2.68(m，1H)；2.35-2.28(m，1H)；2.1-2.0(m，1H)；1.65(m，1H)；1.45(m，1H)；1.32(m，1H)；1.15-1.0(m，2H)；0.82-0.7(m，7H)；0.5-0.4(d，t，6H，CH3)ppm.
ESI-MS實(shí)測(cè)值660.3(M+H+)/計(jì)算值659g/mol實(shí)施例62-氯芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)氨甲?；?2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(6)0.255g的6從3.0mmol的樹(shù)脂、Fmoc-Ile-OH(AA1和AA3)、Fmoc-(6，8-二氯)-Thc-OH(AA2)和2-氯芐基2，5-二氧雜吡咯啉基-1-基碳酸酯開(kāi)始通過(guò)一般方法1Aa、b、d、g、3A和4獲得。
產(chǎn)量0.255g(理論產(chǎn)率為14.72％)1H-NMR(DMSO-d6，300K，500MHz)δ＝11.35(s，1H，吲哚NH)；7.75(s，1H，NH)；7.4(d，1H，NH)；7.35-7.2(m，6H)；7.1-7.05(m，2H)；5.05，4.82(2d，2H，C5H6-CH2)；4.18(dd，1H)；3.9(dd，1H)；2.98，2.88(2d，2H，CH2)；2.8，2.72，2.62，2.12(4m，4H，CH2-CH2)；1.75(m，1H)；1.62(m，1H)；1.45-1.25(m，2H)；1.05(m，2H)；0.68(m，12H，CH3)ppm.
ESI-MS實(shí)測(cè)值692.2(M+H+)/計(jì)算值691g/mol
實(shí)施例7芐基{(S)-1-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(7)0.126g的7從5.0mmol的樹(shù)脂、Fmoc-Ile-OH(AA1)、Z-Ile-OH(AA3)和Fmoc-(6，8-二氯)-Thc-OH(AA2)和開(kāi)始通過(guò)一般方法1Aa、2、1Ab、c、3B和4獲得。
產(chǎn)量0.126g(理論產(chǎn)率為3.38％)1H-NMR(DMSO-d6，300K，600MHz)δ＝11.38(s，1H，吲哚NH)；9.71，9.32(2s，2H，CS-NH2)；7.73(s，1H)；7.36(s，1H)；7.30-7.11(3m，8H)；4.96，4.69(2d，2H，C5H6-CH2)；4.46(dd，1H)；3.89(dd，1H)；2.98，2.88(2d，2H，CH2)；2.77，2.71，2.62，2.12(4m，4H，CH2-CH2)；1.77(m，1H)；1.64(m，1H)；1.50(m，1H)；1.34(m，1H)；1.04(m，2H)；0.84(d，3H，CH3)；0.82(d，3H，CH3)；0.79(t，3H，CH3)；0.73(t，3H，CH3)ppmESI-MS實(shí)測(cè)值674.2(M+H+)/計(jì)算值673g/mol如上說(shuō)明，化合物7還可通過(guò)方法5(A-E)在液相中合成。
實(shí)施例8芐基4-{(S)-3-苯甲氧羰基氨基-3-[(R)-3-(S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠丙基}苯基碳酸酯(8)0.125g的8從3.5mmol的樹(shù)脂、Fmoc-Ile-OH(AA1)、Fmoc-hTyr-OH(AA3)、Fmoc-(6，8-二氯)-Thc-OH(AA2)和芐基氯碳酸酯開(kāi)始通過(guò)一般方法1Aa、b、d、e、3A和4獲得。
產(chǎn)量0.125g(理論產(chǎn)率為3.92％)1H-NMR(DMSO-d6，300K，600MHz)δ＝11.41(s，1H，吲哚NH)；7.77(s，1H，NH)；7.54(d，1H)；7.48-7.29(m，10H)；7.22-7.05(3m，9H)；5.25(s，2H，OCOOCH2-C6H5)；4.96，4.68(2d，2H，C6H5-CH2-OCON)；4.18(dd，1H)；3.92(dt，1H)；3.00，2.92(2d，2H，CH2)；2.74(m，2H)；2.60(m，2H)；2，46(m，1H)；2.08(m，1H)；1.79-170(m，3H)；1.37(m，1H)；1.01(m，1H)；0.83(d，3H，CH-CH3)；0.73(t，3H，CH2-CH3)ppmESI-MS實(shí)測(cè)值856.1(M+H+)/計(jì)算值855g/mol實(shí)施例9芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-(4-膦酰氧苯基)乙基]氨基甲酸酯(9)0.112g的9從1.3mmol的樹(shù)脂、Fmoc-Ile-OH(AA1)、Z-Tyr-OH(AA3)和Fmoc-(6，8-二氯)-Thc-OH(AA2)開(kāi)始通過(guò)一般方法1Aa、b、c、1Ba、3C和4獲得。
產(chǎn)量0.112g(理論產(chǎn)率為9.98％)1H-NMR(DMSO-d6，300K，600MHz)δ＝11.39(s，1H，吲哚NH)；7.98(s，1H)；7.45(d，1H)；7.42(s，1H)；7.37(s，1H)；7.32-7.28(m，3H)；7.17-7.12(m，6H)；7.10(m，1H)；7.02(d，2H)；4.90，4.73(2d，2H，C6H5-CH2)；4.26(m，1H)；4.19(m，1H)；2.94(m，2H)；2.83(m，1H)；2.73(m，1H)；2.63(m，2H)；2.20(m，1H)；2.06(m，1H)；1.73(m，1H)；1.41(m，1H)；1.05(m，1H)；0.84(d，3H，CH-CH3)；0.79(t，3H，CH2-CH3)ppmESI-MS實(shí)測(cè)值788.2(M+H+)/計(jì)算值787g/mol
實(shí)施例10芐基[(S)-1-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-3-(4-羥苯基)丙基]氨基甲酸酯(10)0.45g的10從4.4mmol的樹(shù)脂、Fmoc-Ile-OH(AA1)、Fmoc-hTyr-OH(AA3)、Fmoc-(6，8-二氯)-Thc-OH(AA2)和芐基氯碳酸酯開(kāi)始通過(guò)一般方法1Aa、2、1Ab、d、e、3B和4獲得。
產(chǎn)量0.45g(理論產(chǎn)率為19.47％)1H-NMR(DMSO-d6，300K，600MHz)δ＝11.41(s，1H，吲哚NH)；9.71(s，1H，CS-NH-CH)；9.28，9.12(2s，CS-NH2)；7.67(s，1H)；7.41(d，2H)；7.37(s，1H)；7.32-7.28(m，4H)；7.17-7.15(m，3H)；6.83(d，2H)；6.61(d，2H)；4.96，4.65(2d，2H，C6H5-CH2)；4.44(dd，1H)；3.89(dd，1H)；3.02，2.88(2d，2H，CH2)；2.76(m，2H)；2.62(m，1H)；2.46(m，1H)；2.35(m，1H)；2.09(m，1H)；1.79-1.74(m，3H)；1.48(m，1H)；1.02(m，1H)；0.83(d，3H，CH-CH3)；0.74(t，3H，CH2-CH3)ppmESI-MS實(shí)測(cè)值738.1(M+H+)/計(jì)算值737g/mol實(shí)施例11芐基[(S)-1-[(R)-3-((S)-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-3-(4-膦酰氧苯基)丙基]氨基甲酸酯(11)1.511g的11從10.0mmol的樹(shù)脂、Fmoc-Ile-OH(AA1)、Z-Tyr-OH(AA3)和Fmoc-(6，8-二氯)-Thc-OH(AA2)開(kāi)始通過(guò)一般方法1Aa、b、c、1Ba、3C和4獲得。
產(chǎn)量1.511g(理論產(chǎn)率為18.37％)1H-NMR(DMSO-d6，300K，600MHz)δ＝11.39(s，1H，吲哚NH)；7.75(s，1H)；7.49(d，1H)；7.42(s，1H)；7.35-7.30(m，4H)；7.21-7.16(m，3H)；7.14 (d，1H)；7.11(s，1H)；7.02(m，4H)；4.96，4.69(2d，2H，C6H5-CH2)；4.18(dd，1H)；3.92(dt，1H)；3.00，2.94(2d，2H，CH2)；2.75(m，2H)；2.56(m，1H)；2.43(m，2H)；2.09(m，1H)；1.75(m，3H)；1.38(m，1H)；1.05(m，1H)；0.83(d，3H，CH-CH3)；0.75(t，3H，CH2-CH3)ppmESI-MS實(shí)測(cè)值802.0(M+H+)/計(jì)算值801g/mol實(shí)施例12芐基[(S)-1-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-3-(4-膦酰氧苯基)丙基]氨基甲酸酯(12)0.079g的12從10.0mmol的樹(shù)脂、Fmoc-Ile-OH(AA1)、Fmoc-hTyr-OH(AA3)、Fmoc-(6，8-二氯)-Thc-OH(AA2)和芐基氯碳酸酯開(kāi)始通過(guò)一般方法1Aa、2、1Ab、d、e、1Ba、3D和4獲得。
產(chǎn)量0.079g(理論產(chǎn)率為0.96％)1H-NMR(DMSO-d6，300K，600MHz)δ＝11.41(s，1H，吲哚NH)；9.70，9.29(2s，2 H，CS-NH2)；7.73(s，1H)；7.44(d，1H)；7.37(s，1H)；7.33-7.27(m，4H)；7.20-7.14(m，3H)；7.07-7.03(m，4H)；4.96，4.66(2d，2H，C6H5-CH2)；4.44(dd，1H)；3.92(dt，1H)；3.01，2.91(2d，2H，CH2)；2.74(m，2H)；2.59(m，2H)；2.44(m，2H)；2.09(m，H)；1.79(m，2H)；1.48(m，1H)；1.03(m，1H)；0.83(d，3H，CH-CH3)；0.75(t，3H，CH2-CH3)ppmESI-MS實(shí)測(cè)值818.1(M+H+)/計(jì)算值817g/mol
實(shí)施例13(R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙?；被鵠-3-甲基戊?；被鶀-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基)酰胺(13)0.437g的13獲得從4.00mmol的樹(shù)脂、Fmoc-Ile-OH(AA1和AA3)、Fmoc-(6，8-二氯)-Thc-OH(AA2)和2-氟苯基乙酸開(kāi)始通過(guò)一般方法1Aa 2、1Ab、d、f、3B和4獲得。
產(chǎn)量0.437g(理論產(chǎn)率為15.61％)1H-NMR(DMSO-d6，300K，600MHz)δ＝11.37(s，1H，吲哚NH)；9.69，9.21(2s，2H，CS-NH2)；8.06(d，1H)；7.82(s，1H)；7.37(s，1H)；7.29-7.23(m，2H)；7.17(m，2H)；7.09(m，2H)；4.46(dd，1H)；4.15(dt，1H)；3.45，3.18(2d，2H，CH2)；2.97，2.89(2d，2H，CH2)；2.77(m，1H)；2.68(m，1H)；2.56(m，1H)；2.12(m，1H)；1.71-1.59(m，2H)；1.44(m，1H)；1.35(m，1H)；1.02(m，2H)；0.81(d，3H，CH-CH3)；0.78-0.75(m，6H，2CH3)；0.73(t，3H，CH2-CH3)ppmESI-MS實(shí)測(cè)值676.2(M+H+)/計(jì)算值675g/mol實(shí)施例14(R)-6，8-二氯-3-[(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙?；被鵠-4-(4-羥苯基)丁?；被鵠-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基)酰胺(14)0.632g的14從4.5mmol的樹(shù)脂、Fmoc-Ile-OH(AA1)、Fmoc-hTyr-OH(AA3)、Fmoc-(6，8-二氯)-Thc-OH(AA2)和2-氟苯基乙酸開(kāi)始通過(guò)一般方法1Aa、2、1Ab、d、f、3B和4獲得。
產(chǎn)量0.632g(理論產(chǎn)率為17.61％)
1H-NMR(DMSO-d6，300K，600MHz)δ＝11.37(s，1H，吲哚NH)；9.67，9.14(2s，2H，CS-NH2)；9.13(br.s，1H，0H)；8.29(d，1H)；7.84(s，1H)；7.38(s，1H)；7.31(d，1H)；7.26(m，1H)；7.21-7.08(2m，4H)；6.79(d，2H)；6.60(d，2H)；4.4(dd，1H)；4.13(d，1H)；3.45，3.22(2d，2H，CH2)；2.99，2.96(2d，2H，CH2)；2.76-2.72(m，2H)；2.58(m，1H)；2.42(m，1H)；2.33(m，1H)；2.09(m，1H)；1.75(m，2H)；1.65(m，1H)；1.42(m，1H)；0.99(m，1H)；0.79(d，3H，CH2-CH3)；0.73(t，3H，CH2-CH3)ppmESI-MS實(shí)測(cè)值740.2(M+H+)/計(jì)算值739g/mol實(shí)施例15單-(4-{(S)3-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-3-[2-(2-氟苯基)乙酰基氨基]丙基}磷酸苯酯(15)0.129g的15從3.3mmol的樹(shù)脂、Fmoc-Ile-OH(AA1)、Fmoc-hTyr-OH(AA3)、Fmoc-(6，8-二氯)-Thc-OH(AA2)和2-氟苯基乙酸開(kāi)始通過(guò)一般方法1Aa、2、1Ab、d、f、1Ba、3D和4獲得。
產(chǎn)量0.129g(理論產(chǎn)率為4.6％)1H-NMR(DMSO-d6，300K，600MHz)δ＝11.38(s，1H，吲哚NH)；9.7，9.15(2s，2H，CS-NH2)；8.32(d，1H)；7.9(s，1H)；7.38(s，1H)；7.33-7.0(m，11H)；4.42(dd，1H)；4.17(d，1H)；3.47，3.22(2d，2H，CH2)；2.99，2.96(2d，2H，CH2)；2.77-2.67(m，2H)；2.6-2.35(m，2H)；2.1(m，1H)；1.8(m，2H)；1.65(m，1H)；1.43(m，1H)；0.99(m，1H)；0.79(d，3H，CH2-CH3)；0.73(t，3H，CH2-CH3)ppm.
ESI-MS實(shí)測(cè)值820.0(M+H+)/計(jì)算值819g/mol關(guān)于其它示例性的實(shí)施方案的數(shù)據(jù)編在下表2中
表2示例性的實(shí)施方案，含合成順序和MS數(shù)據(jù)
II.本發(fā)明化合物的LHRH拮抗效應(yīng)的驗(yàn)證II.1A LHRH受體-配體結(jié)合測(cè)定(膜制劑)測(cè)定用由大鼠腦下垂體細(xì)胞制得的膜制劑進(jìn)行異源競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn)，其中大鼠腦下垂體細(xì)胞能自然強(qiáng)烈地表達(dá)LHRH受體。在這種情況下使用的配體是濃度為0.05nM的[125I][D-Trp6]-LHRH。未作標(biāo)記的[D-Trp6]-LHRH以1μM的濃度使用，或試驗(yàn)物質(zhì)以所需的濃度使用，用于競(jìng)爭(zhēng)。在4℃下溫育90分鐘之后，通過(guò)閃爍測(cè)量結(jié)合的配體(Halmos等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1996，93，2398)。
評(píng)價(jià)所得結(jié)果為在競(jìng)爭(zhēng)劑的存在下結(jié)合配體相對(duì)于對(duì)照物的特異性結(jié)合比例的百分率比例(參見(jiàn)表3中所選擇的化合物的結(jié)果)。EC50值通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)曲線的非線性回歸分析來(lái)計(jì)算。
表3LHRH受體-配體結(jié)合測(cè)定的試驗(yàn)結(jié)果，所選擇的物質(zhì)的EC50和Ki值


圖1-7顯示的是所測(cè)量的[125I][D-Trp6]-LH-RH和選擇的物質(zhì)(7、48、66、67、68、75和76)的LHRH受體-配體結(jié)合測(cè)定的競(jìng)爭(zhēng)曲線圖。
II.1B LHRH受體-配體結(jié)合測(cè)定(轉(zhuǎn)染的LTK細(xì)胞)材料125I-曲普瑞林[125I-(D)-Trp6-GnRH]購(gòu)自Biotrend(科隆，德國(guó))。比活度各自為2.13Ci/mmol。
所有其它化學(xué)品購(gòu)自商業(yè)的來(lái)源，以最高的純度獲得。
細(xì)胞培養(yǎng)將轉(zhuǎn)染的LTK-細(xì)胞(ATCC No.CCL-1.3)在塑料組織培養(yǎng)盤(Nunc，Germany，245×245×20mm)上在含青霉素(100 I.U./ml)、鏈霉素(0.1mg/ml)和谷氨酰胺(0.01mol/l)和10％胎牛血清(FCS；InvitrogenLife Technologies，Germany)的DMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)。
試驗(yàn)將80％匯合的細(xì)胞培養(yǎng)盤用50ml的磷酸緩沖鹽水(PBS)洗兩次然后用0.01M EDTA溶液分離。通過(guò)在實(shí)驗(yàn)室離心機(jī)(Kendro，Germany)中以200×g離心5分鐘將細(xì)胞沉淀。將細(xì)胞沉淀重新懸浮于3ml的結(jié)合介質(zhì)(DMEM；10mM Hepes；0.5％BSA；0.1％NaN3；1g/l桿菌肽(新鮮加入，儲(chǔ)存100×)；0.1g/l SBTI(新鮮加入，儲(chǔ)存1000×)并通過(guò)在Neubauer細(xì)胞計(jì)數(shù)室中錐蟲(chóng)藍(lán)(Trypan blue)染色來(lái)測(cè)定細(xì)胞計(jì)數(shù)。將細(xì)胞懸液用結(jié)合介質(zhì)調(diào)至濃度為5×105細(xì)胞/0.05ml。
競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合曲線的研究以雙份進(jìn)行。試驗(yàn)物質(zhì)以10mM DMSO溶液使用。將它們用結(jié)合介質(zhì)稀釋4倍至所使用的終濃度。25μl的該物質(zhì)的稀釋液與25μl的示蹤溶液(125I-曲普瑞林或125I-西曲瑞克)混合。將該示蹤劑濃度調(diào)至在100μl的最終反應(yīng)體積中約50000cpm(以Cobra II，γ計(jì)數(shù)器，PE Liefe Science，Germany)。
將200μl的硅酮/液狀石蠟混合物(84％16％)加入650μl錐形管中(Roth，Germany)。在其上用滴管吸取50μl的細(xì)胞懸液，之后用滴管吸取50μl的試驗(yàn)物質(zhì)/示蹤劑混合物。將管蓋上并在培養(yǎng)箱中在垂直旋轉(zhuǎn)下于37℃溫育60分鐘。在溫育后，將樣品在離心機(jī)(KendroGermany)中以900rpm離心隨后在液N2中沖擊冷凍(shock-frozen)。截除細(xì)胞沉淀的頂端并轉(zhuǎn)入配制的計(jì)數(shù)杯(Roth，Germany)中。將含剩余的上清液的錐形管的其余部分同樣轉(zhuǎn)入計(jì)數(shù)杯中。在γ計(jì)數(shù)器中以1分鐘/樣品進(jìn)行測(cè)量。
在與未處理的細(xì)胞相比較計(jì)算特異性的結(jié)合之后、在減去非特異性的結(jié)合(過(guò)量的未作標(biāo)記的配體，1μM)之后通過(guò)GraphPad原形推理系統(tǒng)(Prism)或者通過(guò)OMMM軟件評(píng)價(jià)樣品。
表4LHRH受體-配體結(jié)合測(cè)定的試驗(yàn)結(jié)果，所選擇的若干示例性的物質(zhì)的EC50值
II.2對(duì)LHRH-誘導(dǎo)的體外大鼠腦下垂體細(xì)胞分泌LH的抑制材料用得自Amersham Pharmacia Biotech的大鼠促黃體生成激素(rLH)酶免疫測(cè)定(EIA)系統(tǒng)ELISA(RPN 2562)測(cè)量細(xì)胞培養(yǎng)物上清液中的LH濃度。所有使用的其它化學(xué)品購(gòu)自商業(yè)的來(lái)源，以最高的純度獲得。
細(xì)胞培養(yǎng)通過(guò)斷頭將雄性Wistar幼鼠(Harlan Winkelmann，Germany)處死，并切掉腦下垂體然后在Hanks氏緩沖液(HBSS)中用0.3％BSA和10mM HEPES(pH 7.4)處理。需要20只大鼠的腦下垂體進(jìn)行一種試驗(yàn)。從剩余的組織中通過(guò)在Hanks氏緩沖液中用10mM HEPES(pH 7.4)、0.3％BSA、1mg/ml透明質(zhì)酸酶(VIII型)、1mg/ml大豆胰蛋白酶抑制劑10μg/ml DNAseI和1mg/ml木瓜蛋白酶于37℃溫育30分鐘來(lái)分離腦下垂體前葉的細(xì)胞。用無(wú)菌Pasteur吸管(pipette)分散細(xì)胞，隨后通過(guò)離心使其沉淀。將細(xì)胞以膠原蛋白包被的48孔平皿(BectonDickinson)中2.5×105細(xì)胞/孔的密度在含10％胎牛血清(FCS；Invitrogen Life Technologies，Germany)、10ml/l非必需氨基酸和10ml/l Pen/Strep(青霉素/鏈霉素)的DMEM培養(yǎng)基(InvitrogenLife Technologies，Germany)中接種。
測(cè)定在37℃、5％CO2和95％濕度下溫育48小時(shí)之后更換培養(yǎng)基。培養(yǎng)基以含LHRH(10nM)的培養(yǎng)基或不含LHRH的培養(yǎng)基和適宜濃度的試驗(yàn)物質(zhì)代替。再溫育之后，收獲細(xì)胞上清液并在-20℃下冷凍。通過(guò)ELISA一式三份的測(cè)定按照廠家(Amersham Pharmacia Biotech)的說(shuō)明測(cè)定LH含量。
表5所選擇的物質(zhì)對(duì)LHRH-刺激的大鼠腦下垂體細(xì)胞分泌LH的抑制
II.3閹割大鼠血漿中LH濃度抑制材料用得自Amersham Pharmacia Biotech的大鼠促黃體生成激素(rLH)酶免疫測(cè)定(EIA)系統(tǒng)ELISA(RPN 2562)或LH RIA-AH R002大鼠；得自Biocode-Hycel，Liége，Belgium的酶免疫測(cè)定系統(tǒng)測(cè)量細(xì)胞培養(yǎng)物上清液中的LH濃度。所有使用的其它化學(xué)品購(gòu)自商業(yè)的來(lái)源，以最高的純度獲得。
動(dòng)物在試驗(yàn)開(kāi)始前10天，將重190-220g的雄性Sprague Dawley大鼠(Harlan Winkelmann，Germany)用乙醚麻醉并閹割然后插上硅樹(shù)脂導(dǎo)管用于持久采血。
測(cè)定在試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)，在給予物質(zhì)之前，采取血樣并測(cè)定LH水平。然后將物質(zhì)以所需濃度口服給藥。每組中使用的動(dòng)物數(shù)為8。在預(yù)定的時(shí)間，再采取血樣。將血液收集在冰凍的肝素化試樣管中，并在3000g下離心10分鐘得到血漿。在以ELISA或RIA測(cè)量LH濃度以前將血漿樣品在-20℃下儲(chǔ)存。通過(guò)ELISA或RIA一式兩份測(cè)定按照廠家(Amersham Pharmacia Biotech；Biocode-Hycel)的說(shuō)明測(cè)定LH濃度。
評(píng)價(jià)和統(tǒng)計(jì)由于大鼠個(gè)體LH濃度因LH的生理脈沖式分泌而有很大的差異，用物質(zhì)處理之前的值以個(gè)體LH濃度的平均值表示且相當(dāng)于100％值。對(duì)每只個(gè)體動(dòng)物的所有其它數(shù)據(jù)點(diǎn)以與處理之前的LH濃度相比較的相對(duì)濃度來(lái)計(jì)算。
表6用在Solutol HS15/1，2-丙二醇(3∶1)中的物質(zhì)7以100mg/kg的劑量處理后大鼠血漿中的相對(duì)LH濃度
表7用在Solutol HS15/1，2-丙二醇(3∶1)中的物質(zhì)68以19mg/kg的劑量處理后大鼠血漿中的相對(duì)LH濃度
III.本發(fā)明的通式(I，Ia和Ib)化合物在神經(jīng)激肽族(NK1和NK2)受體上的拮抗效應(yīng)的驗(yàn)證本發(fā)明的通式(I，Ia和Ib)化合物的受體親和性(IC50值)依據(jù)E.Heuillet等，J.Neurochem.，60868-876(1993)和D.Aharony等Mol.Pharmacol，44356-363(1993)commercially by Cerep(2005產(chǎn)品目錄的Assay 826-1h on page 67 and Assay 826-2h on page 68)中的描述測(cè)量。
圖8-11顯示的是在以進(jìn)行的NK1和NK2受體-配體結(jié)合測(cè)定中測(cè)量的競(jìng)爭(zhēng)曲線圖和所選擇的物質(zhì)(68和76)，對(duì)于NK1用[Sar9，Met(O2)11]-SP而對(duì)于NK2用[Nle10]-NKA(4-10)。
IV.本發(fā)明的通式(I，Ia和Ib)化合物在水中的飽和溶解度的驗(yàn)證按照以下描述測(cè)定在水中的飽和溶解度開(kāi)始溶解物質(zhì)，提高樣品的濕度，加入最大量的1％DMSO。用HPLC UV法檢測(cè)含量。結(jié)果匯總中下面的表8中。
表8所選擇的化合物的水溶性
V.本發(fā)明的通式(I，Ia和Ib)化合物代謝穩(wěn)定性的驗(yàn)證按照以下的描述測(cè)定與肝微體(人、大鼠種)有關(guān)的代謝穩(wěn)定性將物質(zhì)以1或10μM的試驗(yàn)濃度與大鼠肝微體或人肝微體一起在加入NADPH下于37℃溫育45分鐘。隨后用HPLC MS/MS法測(cè)量起始化合物相對(duì)于100％的未代謝量。結(jié)果匯總在下面的表9中。
表9所選擇的化合物與多種種類的肝微體有關(guān)的代謝穩(wěn)定性
權(quán)利要求
1.式(I)的新四氫咔唑化合物 其中X1為S或O，X2和X3彼此獨(dú)立地為O或?qū)\位連接的H2，R1和R2彼此獨(dú)立地選自-H、芳基、烷基和芳基烷基，其中在烷基和/或芳基上任選地被最多3個(gè)獨(dú)立地選自-Hal、-CN和-O-烷基的取代基取代，其中R1和R2尤其為氫，R3為烷基、芳基烷基或雜芳烷基，其任選地被最多3個(gè)取代基取代，其中所述的取代基獨(dú)立地選自-Hal，-CN，-CO-O-R12，-CO-NR12R12′，-OH，-O-R13，-O-CO-R13，-O-SO2-OR12，-O-SO2-R12，-SO2-OR12，-SO-R12，-O-PO(OR12)(OR12′)，-O-PO(NR12R12′)2，-O-CO-O-R13，-O-CO-NR12R12′，-O-CS-NR12R12′，-S-R12，-NR12R12′，-NH-CO-R13，-NH-SO2-R12，-NH-CO-O-R13，-NH-CO-NHR12，-NH-C(NH)-NH2，R4、R5、R6和R7彼此獨(dú)立地選自H，-Hal，-CN，-CONH2，-COOH，-CF3，-O-烷基，-OCF3，-NO2，和烷基、芳基烷基及雜芳烷基；R9為氫原子、烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳烷基，優(yōu)選氫原子；R10為氫原子或基團(tuán)-R11，-CO-R11，-CO-OR11，-CO-NHR11，-C(NH)-NHR11，-SO2-R11，或-SO2-NHR11；R11為烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自-Hal，-CN，-烷基，-CF3，-OCF3，-OH，-O-烷基和-O-(CH2CH2-O)n-CH3的取代基取代；R8為-C1-C6-烷基-芳基或-C1-C6-烷基-雜芳基，其中芳基或雜芳基被一個(gè)至三個(gè)、優(yōu)選被一個(gè)獨(dú)立地選自-O-(CH2CH2-O)n-CH3，-O-CO-R12，-O-CO-(CH2CH2-O)n-CH3，-O-SO2-OR12，-O-SO2-R12，-O-PO(OR12)(OR12′)，-O-PO(NR12R12′)2，-O-CO-OR13，-O-CO-NR12R12′，和-O-CS-NR12R12′的取代基取代，或，然而，其中至少(i)X1為S，或(ii)R10不是H，且R11為芳基烷基或雜芳烷基，其在芳基或雜芳基上被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自Hal，-CN，-烷基，-CF3，-OCF3，-OH，-O-烷基，和-O-(CH2CH2-O)n-CH3的取代基取代，R8也設(shè)定為對(duì)于R3所指出的含義；R12和R12′彼此獨(dú)立地為H或烷基、芳基烷基、芳基、雜芳烷基或雜芳基，且優(yōu)選為H，R13選自烷基、芳基烷基、芳基、雜芳烷基和雜芳基，或?yàn)榛鶊F(tuán)-(CH2CH2-O)n-CH3，且n為1-10、優(yōu)選1-6的整數(shù)；以及式(I)化合物的生理學(xué)耐受的鹽、衍生物或類似物，其中所述鹽可通過(guò)用無(wú)機(jī)或有機(jī)酸中和堿或者通過(guò)用無(wú)機(jī)或有機(jī)堿中和酸而獲得，其中式(I)化合物及其鹽、衍生物或類似物可以是外消旋物的形式，純對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體的形式或這些對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物的形式，其互變異構(gòu)體、溶劑合物和水合物的形式及其多晶型。
2.權(quán)利要求1中要求保護(hù)的式(I)化合物，其中X1為S+-O-。
3.權(quán)利要求1或2中要求保護(hù)的式(I)化合物，其中式(I)化合物在被-NH-CX3-和-CX2-NH-取代的碳原子上為R構(gòu)型。
4.權(quán)利要求3中要求保護(hù)的式(I)化合物，其中式(I)化合物在被-CX3-NH-、R8和-NR9R10取代的碳原子上為S構(gòu)型，在被-NH-CX2-，-R3和-CX1-NR1R2-取代的碳原子上同樣為S構(gòu)型。
5.權(quán)利要求1、3和4任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物，其中X1為S，且R8為烷基、芳基烷基或雜芳烷基，其任選地被最多3個(gè)獨(dú)立地選自-Hal，-CN，-CO-O-R12，-CO-NR12R12′，-OH，-O-R13，-O-CO-R13，-O-SO2-OR12，-O-SO2-R12，-SO2-OR12，-SO-R12，-O-PO(OR12)(OR12′)，-O-PO(NR12R12′)2，-O-CO-O-R13，-O-CO-NR12R12′，-O-CS-NR12R12′，-S-R12，-NR12R12′，-NH-CO-R13，-NH-SO2-R12，-NH-CO-O-R13，-NH-CO-NHR12，-NH-C(NH)-NH2的取代基取代。
6.權(quán)利要求2要求保護(hù)的式(I)化合物，其中R8為烷基、芳基烷基或雜芳烷基，其任選地被最多3個(gè)獨(dú)立地選自-Hal，-CN，-CO-OR12，-CO-NR12R12′，-OH，-O-R13，-O-CO-R13，-O-SO2-OR12，-O-SO2-R12，-SO2-OR12，-SO-R12，-O-PO(OR12)(OR12′)，-O-PO(NR12R12′)2，-O-CO-OR13，-O-CO-NR12R12′，-O-CS-NR12R12′，-S-R12，-NR12R12′，-NH-CO-R13，-NH-SO2-R12，-NH-CO-O-R13，-NH-CO-NHR12，-NH-C(NH)-NH2的取代基取代。
7.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物，其中R10為基團(tuán)-R11，-CO-R11，-CO-OR11，-CO-NHR11，-C(NH)-NHR11，-SO2-R11或-SO2NHR11，R11為芳基烷基或雜芳烷基，其在芳基或雜芳基上被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自Hal，-CN，-烷基，-CF3，-OCF3，-OH，-O-烷基和-O-(CH2CH2-O)n-CH3的取代基取代，且R8為烷基、芳基烷基或雜芳烷基，其任選地被最多3個(gè)取代基取代，其中所述的取代基獨(dú)立地選自-Hal，-CN，-CO-O-R12，-CO-NR12R12′，-OH，-O-R13，-O-CO-R13，-O-SO2-OR12，-SO2-OR12，-O-SO2-R12，-SO-R12，-O-PO(OR12)(OR12′)，-O-PO(NR12R12′)2，-O-CO-O-R13，-O-CO-NR12R12′，-O-CS-NR12R12′，-S-R12，-NR12R12′，-NH-CO-R13，-NH-SO2-R12，-NH-CO-O-R13，-NH-CO-NHR12，-NH-C(NH)-NH2。
8.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物，其中R8為-C1-C6-烷基-芳基或-C1-C6-烷基雜芳基，其中芳基或雜芳基被一個(gè)至三個(gè)、優(yōu)選被一個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立地選自-O-(CH2CH2-O)n-CH3，-O-CO-(CH2CH2-O)n-CH3，-O-SO2-OR12，-O-SO2-R12，-O-PO(OR12)(OR12′)，-O-PO(NR12R12′)2，-O-CO-OR13，-O-CO-NR12R12′，和-O-CS-NR12R12′。
9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物，其中基團(tuán)R4、R5、R6和R7中至少一個(gè)、優(yōu)選至少兩個(gè)、優(yōu)選R5和R7，不是氫原子。
10.權(quán)利要求9要求保護(hù)的式(I)化合物，其中基團(tuán)R4和R6各自為氫原子且基團(tuán)R5和R7彼此獨(dú)立地選自-H，-Hal，-CN，-CF3，-O-烷基和-OCF3，且優(yōu)選為-H，-Hal或-CF3。
11.權(quán)利要求10要求保護(hù)的式(I)化合物，其中基團(tuán)R5為H或Hal且基團(tuán)R7為Hal或-CF3。
12.權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物，其中X2和X3各自為O。
13.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物，其中R3為C1-C6-烷基，優(yōu)選C1-C4-烷基。
14.權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物，其中R1和R2各自為氫原子。
15.權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物，其中R9及，若存在R12和R12′，各自為氫原子。
16.權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物，其中R13為苯基-C1-C4-烷基或基團(tuán)-(CH2CH2-O)n-CH3。
17.權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物，其中R10為基團(tuán)-CO-R11或-CO-OR11或基團(tuán)R11。
18.權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物，其中R11為苯基-C1-C4-烷基，優(yōu)選芐基或苯乙基，其在苯基上任選地被一個(gè)至三個(gè)、優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自-Hal，-C1-C4-烷基，-CF3，-OCF3，-OH，-O-C1-C4-烷基和-O-(CH2CH2-O)n-CH3-的取代基取代。
19.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物，其中X1為O，S或S+-O-，X2和X3各自為O，R1和R2各自為氫原子，R3為C1-C6-烷基，優(yōu)選C1-C4-烷基，R4和R6各自為氫原子，R5為氫原子或Hal，R7為Hal或-CF3，R9為氫原子，R10為基團(tuán)-CO-R11或-CO-OR11或基團(tuán)R11，R11為苯基-C1-C4-烷基，優(yōu)選芐基或苯乙基，其在苯基上任選地被一個(gè)至三個(gè)、優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自-Hal，-C1-C4-烷基，-CF3，-OCF3，-OH，-O-C1-C4-烷基和-O-(CH2CH2-O)n-CH3的取代基取代，且R8為苯基-C1-C4-烷基，優(yōu)選芐基或苯乙基，其在苯基上任選地被選自-O-(CH2CH2-O)n-CH3，-O-CO-(CH2CH2-O)n-CH3，和-O-PO(OR12)(OR12′)，-O-CO-OR13的取代基取代，或，然而，其中至少(i)X1為S，或(ii)R11為苯基-C1-C4-烷基，優(yōu)選芐基或苯乙基，其在苯基上任選地被至少一個(gè)獨(dú)立地選自-Hal，-C1-C4-烷基，-CF3，-OCF3，-OH，-O-C1-C4-烷基和-O-(CH2CH2-O)n-CH3的取代基取代，R8也可為C1-C6-烷基，優(yōu)選C1-C4-烷基或苯基-C1-C4-烷基，優(yōu)選芐基或苯乙基，該基團(tuán)任選地被選自-OH、-O-R13和-NR12R12′的取代基取代；R12、R12′彼此獨(dú)立地為H或C1-C4-烷基、芐基或苯乙基，優(yōu)選H；R13選自C1-C4-烷基、苯基-C1-C4-烷基和苯基，或者為基團(tuán)-(CH2CH2-O)n-CH3，優(yōu)選為芐基或苯乙基，且n為1-6的整數(shù)，優(yōu)選4。
20.權(quán)利要求19要求保護(hù)的式(I)化合物，其中X1為S或S+-O-，優(yōu)選S，R3和R8各自為C1-C4-烷基，R4和R6各自為氫原子，R5和R7各自為Hal，或者R5為氫原子而R7為基團(tuán)-CF3，R10為基團(tuán)-CO-R11，R11為芐基或苯乙基，其在苯基上被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自-Hal，-OCF3和-OCH3的取代基取代。
21.權(quán)利要求19要求保護(hù)的式(I)化合物，其中X1為O，R3為C1-C4-烷基，R4和R6各自為氫原子，R5和R7各自為Hal，或者R5為氫原子而R7為基團(tuán)-CF3，R10為基團(tuán)-CO-R11或-CO-OR11或基團(tuán)R11，R11為芐基或苯乙基，其在苯基上被一個(gè)或兩個(gè)Hal原子取代，且R8為C1-C4-烷基、芐基或苯乙基，其中苯基是任選地被-OH取代的。
22.權(quán)利要求19要求保護(hù)的式(I)化合物，其中X1為S或S+-O-，優(yōu)選S，R3為C1-C4-烷基，R4和R6各自為氫原子，R5和R7各自為Hal，R10為基團(tuán)-CO-OR11，R11為芐基或苯乙基，適當(dāng)時(shí)其在苯基上被一個(gè)或兩個(gè)Hal原子取代，且R8為C1-C4-烷基、芐基或苯乙基，其中苯基是任選地被-OH取代的。
23.權(quán)利要求19要求保護(hù)的式(I)化合物，其中X1為O，S或S+-O-，優(yōu)選O或S，R3為C1-C4-烷基，R4和R6各自為氫原子，R5和R7各自為Hal，或者R5為氫原子而R7為基團(tuán)-CF3，R10為基團(tuán)-CO-R11或-CO-OR11，R11為芐基或苯乙基，適當(dāng)時(shí)其在苯基上被一個(gè)或兩個(gè)Hal原子取代，且R8為苯基或苯乙基，其在苯基上被-O-PO(OH)2基團(tuán)取代。
24.權(quán)利要求1或19要求保護(hù)的式(1)化合物，選自4-氯芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲?；?2-甲基丙基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丙基}氨基甲酸酯(1)，4-氯芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丙基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(2)，4-氯芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(3)，(R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙?；被鵠-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基)酰胺(4)，(R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[2-(3-氟苯基)乙?；被鵠-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基)酰胺(5)，2-氯芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(6)，芐基{(S)-1-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(7)，芐基4-{(S)-3-苯甲氧羰基氨基-3-[(R)-3-(S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠丙基}苯基碳酸酯(8)，芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-(4-膦酰氧苯基)乙基]氨基甲酸酯(9)，芐基[(S)-1-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-3-(4-羥苯基)丙基]氨基甲酸酯(10)，芐基[(S)-1-[(R)-3-((S)-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-3-(4-膦酰氧苯基)丙基]氨基甲酸酯(11)，芐基[(S)-1-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-3-(4-膦酰氧苯基)丙基]氨基甲酸酯(12)，(R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙?；被鵠-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基)酰胺(13)，(R)-6，8-二氯-3-[(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙?；被鵠-4-(4-羥苯基)丁酰基氨基]-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫代氨甲?；?丁基)酰胺(14)，單(4-{(S)-3-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-3-[2-(2-氟苯基)乙?；被鵠-丙基}苯基磷酸酯(15)，(R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[3-(4-氟苯基)丙酰基氨基]-3-甲基戊?；被鶀-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲?；?2-甲基丙基)酰胺(16)，(S)-5-[(R)-3-((S)-1-氨甲?；?2-甲基丙基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-5-[3-(4-氟苯基)丙?；被鵠戊基銨三氟醋酸鹽(17)，(S)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[3-(2-羥苯基)丙酰基氨基]-3-甲基戊?；被鶀-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基)酰胺(18)，芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鶀-2-[4-(2-{2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)苯基]乙基}氨基甲酸酯(19)，(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-{3-[2-(2-{2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)苯基]丙?；被鶀-3-甲基戊酰基氨基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基)酰胺(20)，(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)-苯基]乙?；被鶀-3-甲基戊酰基氨基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基)酰胺(21)，(R)-6，8-二氯-3-[(S)-2-[3-(2-氟苯基)丙酰基氨基]-4-(4-羥苯基)丁?；被鵠-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基)酰胺(22)，(R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[3-(2-氟苯基)丙酰基氨基]-3-甲基戊?；被鶀-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基)酰胺(23)，芐基{(S)-1-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-3-[4-(2-{2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)苯基]丙基}氨基甲酸酯(24)，芐基{(S)-1-[(R)-8-氯-6-氟-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(25)，3-甲芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(26)，2，6-二氟芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(27)，3，5-二氟芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(28)，3，5-二氯芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(29)，3-氟芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(30)，2-氟芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(31)，3-氯芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(32)，3，5-二氟芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲?；?-8-氯-6-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(33)，3-氟芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲酰基)-8-氯-6-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(34)，2-氟芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲?；?-8-氯-6-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(35)，3-氟芐基[(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-3-(4-羥苯基)丙基]氨基甲酸酯(37)，2-氟芐基[(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-3-(4-羥苯基)丙基]氨基甲酸酯(38)，2-(2-氟苯基)乙基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(40)，2-氟芐基{(S)-1-[(R)-8-氯-6-氟-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(41)，3-氟芐基{(S)-1-[(R)-8-氯-6-氟-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(42)，2-氟芐基[(S)-1-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-3-(4-羥苯基)丙基]氨基甲酸酯(43)，3-氟芐基[(S)-1-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-3-(4-羥苯基)丙基]氨基甲酸酯(45)，3-甲氧芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(47)，4-氟芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1 H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(48)，2-甲芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(49)，2，3-二甲氧芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(50)，2-甲氧芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(51)，(R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙氨基]-3-甲基戊?；被鶀-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基)酰胺(52)，2-三氟甲芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(53)，3-三氟甲芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(54)，3-三氟甲氧芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(55)，2-三氟甲氧芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲?；?-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(56)，4-氟芐基{(S)-1-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(57)，(R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[2-(4-氟苯基)乙氨基]-3-甲基戊?；被鶀-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基)酰胺(58)，(R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[2-(2，6-二氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊?；被鶀-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基)酰胺(59)，4-氟芐基{(S)-1-[(R)-8-氯-6-氟-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(60)，(R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[2-(3-氟苯基)乙氨基]-3-甲基戊?；被鶀-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基)酰胺(61)，(R)-8-氯-3-{(S)-2-[2-(2，6-二氟苯基)乙?；被鵠-3-甲基戊?；被鶀-6-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基)酰胺(62)，(R)-8-氯-6-氟-3-{(S)-2-[2-(4-氟苯基)乙氨基]-3-甲基戊?；被鶀-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基)酰胺(63)，4-氟芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基氨甲?；?-8-氯-6-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲?；鵠-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(64)，(R)-8-氯-6-氟-3-{(S)-2-[2-(4-氟苯基)乙?；被鵠-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基)酰胺(65)，(R)-8-氯-3-{(S)-2-[2-(2，4-二氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊?；被鶀-6-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基)酰胺(66)，(R)-8-氯-6-氟-3-{(S)-2-[2-(4-氟苯基)乙氨基]-3-甲基戊?；被鶀-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基)酰胺(67)，(R)-8-氯-6-氟-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙?；被鵠-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基)酰胺(68)，(R)-8-氯-6-氟-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙?；被鵠-3-甲基戊?；被鶀-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基)酰胺(69)，(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊?；被鶀-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-環(huán)丙基-1-硫代氨甲酰乙基)酰胺(70)，(R)-3-{(S)-2-[2-(2，6-二氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊?；被鶀-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-環(huán)丙基-1-硫代氨甲酰乙基)酰胺(71)，(R)-8-氯-6-氟-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙?；被鵠-3-甲基戊?；被鶀-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-環(huán)丙基-1-硫代氨甲酰乙基)酰胺(72)，(R)-3-{(S)-2-[2-(2，6-二氟苯基)乙?；被鵠-3-甲基戊?；被鶀-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基)酰胺(73)，(R)-3-{(S)-2-[2-(2，6-二氟苯基)乙?；被鵠-3-甲基戊?；被鶀-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基)酰胺(74)，(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙?；被鵠-3-甲基戊?；被鶀-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲?；?2-甲基丁基)酰胺(75)，(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙?；被鵠-3-甲基戊?；被鶀-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基)酰胺(76)，(R)-8-氯-3-{(S)-2-[2-(2，6-二氟苯基)乙?；被鵠-3-甲基戊?；被鶀-6-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-環(huán)丙基-1-硫代氨甲酰乙基)酰胺(77)。
25.藥物組合物，其包含藥理學(xué)活性量的權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)中要求保護(hù)的至少一種化合物。
26.權(quán)利要求25中要求保護(hù)的藥物組合物，其中活性成分以每kg患者體重0.001mg至100mg的單位劑量存在。
27.權(quán)利要求25或26中要求保護(hù)的藥物組合物，其中組合物還包含至少一種藥學(xué)可接受的載體。
28.權(quán)利要求25-27任一項(xiàng)中要求保護(hù)的藥物組合物，其中組合物還包含至少一種另外的藥理學(xué)活性物質(zhì)。
29.權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)中要求保護(hù)的化合物用作藥物。
30.權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)要求保護(hù)的化合物用于制備藥物的用途，其中所述藥物用于治療或預(yù)防G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的病癥或可通過(guò)調(diào)節(jié)該受體來(lái)治療的病癥。
31.權(quán)利要求30中要求保護(hù)的用途，其中G蛋白偶聯(lián)受體是LHRH受體。
32.權(quán)利要求30中要求保護(hù)的用途，其中G蛋白偶聯(lián)受體是神經(jīng)激肽族的受體，尤其是NK1和/或NK2受體。
33.權(quán)利要求31中要求保護(hù)的用途，其中權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)中要求保護(hù)的化合物起LHRH受體拮抗劑的作用。
34.權(quán)利要求32中要求保護(hù)的用途，其中權(quán)利要求1-23任一項(xiàng)中要求保護(hù)的化合物起NK1受體和/或NK2受體拮抗劑的作用。
35.權(quán)利要求31或33中要求保護(hù)的用途，用于治療良性或惡性腫瘤疾病，用于男性節(jié)育，用于激素治療，用于激素代替治療，用于治療和/或控制女性低生育或不生育，用于體外受精中受控的卵巢刺激，用于女性避孕，以及用于防護(hù)由于化療的副作用。
36.權(quán)利要求31或33中要求保護(hù)的用途，其中由LHRH受體介導(dǎo)的病癥或可通過(guò)LHRH受體的調(diào)節(jié)來(lái)治療的病癥選自良性前列腺增生(BPH)、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮纖維瘤、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜增生、痛經(jīng)、功能障礙性子宮出血(月經(jīng)過(guò)多、子宮不規(guī)則出血)、性早熟、多毛癥、多囊卵巢綜合征、激素-依賴性腫瘤疾病、HIV感染或AIDS、神經(jīng)病學(xué)或神經(jīng)變性病癥、ARC(AIDS相關(guān)復(fù)合癥)、卡波西肉瘤、源于腦和/或神經(jīng)系統(tǒng)和/或腦膜的腫瘤、癡呆以及阿爾茨海默病。
37.權(quán)利要求36中要求保護(hù)的用途，其中激素依賴性腫瘤疾病選自前列腺癌、乳腺癌、子宮癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、卵巢癌。
38.權(quán)利要求32或34中要求保護(hù)的用途，用于治療和預(yù)防惡心和嘔吐，用于治療疼痛、炎癥以及風(fēng)濕病和關(guān)節(jié)炎的病理狀態(tài)。
全文摘要
本發(fā)明提供新的四氫咔唑衍生物，其具有改善的性質(zhì)和可用作GPCR’s抑制劑。該結(jié)果導(dǎo)致可以用這類新化合物治療其嚴(yán)重程度依賴于GPCR’s的病理生化作用的病癥。本發(fā)明化合物尤其經(jīng)LHRH受體的拮抗性抑制起作用。本發(fā)明還提供包含一種或多種這類化合物作為活性成分的藥物。這類藥物尤其適合用于哺乳動(dòng)物、尤其人以口服劑型使用。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1997629SQ200580022020
公開(kāi)日2007年7月11日 申請(qǐng)日期2005年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月14日
發(fā)明者K·普里尼, M·格拉齊, E·岡瑟, E·波利莫羅普洛斯, S·巴斯納, P·斯克米德特, R·庫(kù)納, A·佐德哈爾 申請(qǐng)人:贊塔里斯有限公司