專(zhuān)利名稱(chēng)：用于預(yù)防和治療與受損神經(jīng)傳遞相關(guān)的失調(diào)癥的新型試劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用作藥物，尤其用于治療與受損神經(jīng)傳遞相關(guān)的失調(diào)癥的香豆素醚，本發(fā)明還涉及了含有上述香豆素醚的飲食組合物和藥學(xué)組合物、植物原料和萃取物，及其用途。
已知受損神經(jīng)傳遞(例如神經(jīng)傳遞素水平較低)與例如抑郁癥的精神疾病相關(guān)。
因此，使大腦中神經(jīng)傳遞素水平增加并由此增強(qiáng)其傳遞性的化合物具有抗抑郁性能，并且對(duì)各種其它精神疾病有益(“Neurotransmitters，drugsand brain function”R.A.Webster(編輯)，John Wiley & Sons，NewYork，2001，p.187-211，289-452，477-498)。主要的神經(jīng)傳遞素是5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素(＝降腎上腺素)、乙酰膽堿、谷氨酸鹽、γ-氨基-丁酸以及神經(jīng)肽。神經(jīng)傳遞增強(qiáng)通過(guò)如下方式實(shí)現(xiàn)增加神經(jīng)傳遞素在突觸間隙中的濃度因而通過(guò)抑制再攝取入突觸前神經(jīng)末梢來(lái)增強(qiáng)或延長(zhǎng)神經(jīng)傳遞，或通過(guò)抑制例如單氨基氧化酶A和B的酶的降解來(lái)抑制神經(jīng)傳遞素分解代謝。
例如丙咪嗪、阿密曲替林和氯米帕明的三環(huán)抗抑郁劑化合物(TCA)抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取。它們被廣泛地認(rèn)為是最有效的抗抑郁劑之一，但因?yàn)樗鼈兣c多個(gè)例如類(lèi)膽堿受體的腦受體發(fā)生作用所以有很多缺點(diǎn)。最重要的是，當(dāng)過(guò)量、頻繁服用TCA時(shí)，該藥物不安全，具有劇烈的心臟毒性。
另一類(lèi)抗抑郁劑藥物是所謂的SSRI(選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑)，該SSRI包括氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭(citalopram)、阻礙5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(SERT)的氟優(yōu)沙明、通過(guò)攝取5-羥色胺而終止含5-羥色胺的神經(jīng)傳遞的高親合性的依賴(lài)氯化鈉的神經(jīng)傳遞素。已經(jīng)證明它們可以有效地治療抑郁癥和焦慮癥，并且通常比TCA的耐受性要好。這些藥物通常起始劑量較低，并可以增加直到達(dá)到治療水平。通常的副作用是惡心。其它可能的副作用包括，食欲降低、口干、發(fā)汗、感染、便秘、打呵欠、震顫、嗜睡、性功能紊亂。
另外，通過(guò)抑制單氨基氧化酶(MAO)A和B，從而更廣泛地抑制神經(jīng)傳遞素分解代謝的化合物具有抗抑郁癥療效。MAO催化含氨基的神經(jīng)傳遞素(例如，5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺)的氧化。
而且，神經(jīng)傳遞調(diào)節(jié)劑對(duì)精神功能和認(rèn)知功能具有各種影響。
需要一種用于治療或預(yù)防精神疾病和/或失調(diào)癥的化合物，該化合物沒(méi)有已知抗抑郁癥藥的副作用。許多患者對(duì)替代的治療法很感興趣，這些治療可以將與大劑量服用藥物相關(guān)的副作用最小化，同時(shí)產(chǎn)生額外的臨床益處。嚴(yán)重的抑郁癥是一種長(zhǎng)期的、易復(fù)發(fā)的疾病，該疾病通常難以診斷。而且，許多患者患有輕微或中度抑郁癥。因此，開(kāi)發(fā)一種可以用于治療精神疾病/失調(diào)癥，或抑制例如人類(lèi)抑郁癥的精神疾病/失調(diào)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，并穩(wěn)定情緒的化合物以及藥學(xué)組合物和/或飲食組合物是令人感興趣的。
根據(jù)本發(fā)明，式I香豆素醚滿足以上要求。
其中，R1是H、OH或(E)-3-甲基-丁-2-烯基，R2選自由甲基、3-(4，5-二氫-5，5-二甲基-4-呋喃酮-2-基)-2-(E/Z)-丁烯基、(E/Z)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯基、7-羥基-3，7-二甲基-2-辛烯-6-酮-基和(E/Z，E/Z)-11-乙酰氧-3，7，11，11-四甲基-十一烷-2，7-二烯-10-酮-基組成的組，R3是H，R1和R2O一起形成基團(tuán)-O-C(C(＝CH2)CH3)H-CH2-O-或基團(tuán)-C(H)＝C(H)-C(CH3)2-O-，或R2O和R3一起形成基團(tuán)-O-C(H)(C(CH3)2(H)-O-C(O)CH3)-CH2-。
因此，一方面，本發(fā)明涉及R1、R2和R3如上定義的式I香豆素醚，優(yōu)選地，涉及R1和R2O一起形成基團(tuán)-O-C(C(＝CH2)CH3)H-CH2-O-的香豆素醚，更優(yōu)選地，涉及Obliquin，最優(yōu)選地，涉及(S)-Obliquin，上述化合物可用作藥物，具體地，可用作治療與受損神經(jīng)傳遞相關(guān)的失調(diào)癥的藥物。
另一方面，本發(fā)明涉及如上所定義的式I香豆素醚用于制造治療與受損神經(jīng)傳遞相關(guān)的失調(diào)癥的組合物的用途，具體地，用于制造抗抑郁劑、情緒改善劑、壓力釋放劑、病情改進(jìn)劑、焦慮減輕劑和/或強(qiáng)迫行為減輕劑的用途。
另一方面，本發(fā)明涉及一種含有至少一種如上所定義式I香豆素醚的飲食組合物，以及涉及一種含有至少一種如上所定義式I香豆素醚和通常藥學(xué)載體的藥學(xué)組合物。
另外，本發(fā)明涉及了一種用于治療與動(dòng)物(包括人類(lèi))受損神經(jīng)傳遞相關(guān)的失調(diào)癥的方法，所述方法包括，將有效劑量的如上所定義式T香豆素醚給予需要所述式I香豆素醚的動(dòng)物(包括人類(lèi))。
在本發(fā)明的上下文中，動(dòng)物包括人類(lèi)，并包含哺乳動(dòng)物、魚(yú)類(lèi)和鳥(niǎo)類(lèi)。優(yōu)選的“動(dòng)物”是人類(lèi)、寵物和家畜。
寵物實(shí)例是狗、貓、鳥(niǎo)、寵物魚(yú)、天竺鼠、長(zhǎng)腿大野兔(jackrabbit)、野兔和雪貂。家畜實(shí)例是魚(yú)、豬、馬、反芻動(dòng)物(牛、棉羊和山羊)和家禽。
在本發(fā)明的優(yōu)選方面，式I的香豆素醚選自由如下化合物組成的組Obliquin(式II化合物，見(jiàn)

圖1)、花椒內(nèi)酯(xanthyletin，式III化合物，見(jiàn)圖1)、軟木花椒素(suberosin，式IV化合物，見(jiàn)圖1)、7-香葉基氧-香豆素(7-geranyloxycoumarin，式V化合物，見(jiàn)圖1)、6’-脫氫馬爾敏(6′-dehydromarmin，式VI化合物，見(jiàn)圖1)、Geiparvarin(式VIII化合物，見(jiàn)圖1)、O-乙?；渖角鄞?O-acetylcolumbianetin，式IX化合物，見(jiàn)圖1)和式VII化合物(見(jiàn)圖1)。更優(yōu)選地，式I香豆素醚是Obliquin，最優(yōu)選地，式I香豆素醚是(S)-Obliquin。
術(shù)語(yǔ)“式I香豆素醚”還包括含有上述式I香豆素醚的任何植物原料或植物萃取物，尤其包括那些基于植物原料或萃取物的總重含有至少90重量％上述式I香豆素醚的任何植物原料或植物萃取物。在本發(fā)明上下文中，所用的術(shù)語(yǔ)“植物的原料”和“植物原料”意指植物的任何部分。
“Obliquin”意指外消旋混合物，以及純R-Obliquin或純S-Obliquin，或其混合物。Obliquin可以從如下植物中分離，但并不限于這些植物Cedrelopsis greve，Ptaeroxylon obliquum，Leontopodium alpinum，Helichrysumssp.，Ifloga spicata，Nidorella anomala，Cneorum tricoccum，Phaenocomaprolifera和Cedrelopsis microfoliata(Journal of Natural Products 2002，65，1349-1352)。因此，該術(shù)語(yǔ)可以涵蓋任何上述這些植物的原料或萃取物，或含有Obliquin的任何其它植物原料或萃取物?！癘bliquin”包括“天然的”(分離的)和“人造的”(制備的)Obliquin。
J.Chem.Soc.(C)1969，526-331以及Phytochemistry 1973，12，726-727中描述了Obliquin的合成方法。
也被稱(chēng)為“葡萄柚內(nèi)酯”的7-香葉基氧香豆素可以從如下植物中分離，但并不限于這些植物Citrus ssp.，Aegle marmelos，Poncirus trifoliata，Afraegle paniculata，Severinia buxifolia，Atalantia monophylla，Ptelea trifoliata和Fortunella hindsii。因此，該術(shù)語(yǔ)可以涵蓋任何上述這些植物的原料或萃取物，或含有7-香葉基氧香豆素的任何其它植物原料或萃取物。“7-香葉氧基香豆素”包括“天然的”(分離的)和“人造的”(制備的)7-香葉基氧香豆素。
根據(jù)Tetrahedron Letters，28(23)，2579-82，1987可以制備7-香葉基氧香豆素。
軟木花椒素可以從如下植物中分離，但并不限于這些植物Plumbagozeylanica，Seseli ssp.，Heracleum candicans，Citrus ssp.，Prangos lipskyi和Prangos lophoptera。因此，該術(shù)語(yǔ)可以涵蓋任何上述這些植物的原料或萃取物，或含有軟木花椒素的任何其它植物原料或萃取物?！败浤净ń匪亍卑ā疤烊坏摹?分離的)和“人造的”(制備的)軟木花椒素。
軟木花椒素的合成方法例如在Journal of the Chemical Society，Chemical Communications 1986，16，1264-1266的數(shù)篇文章中進(jìn)行了描述。
式VII化合物(CAS[374702-57-5])可以從Ferula tadshikorum和其它植物中分離。因此，該術(shù)語(yǔ)可以涵蓋任何上述植物的原料或萃取物，或含有式VII化合物的任何其它植物原料或萃取物。“式VII化合物”包括“天然的”(分離的)和“人造的”(制備的)。
6’-脫氫馬爾敏可以從Geijera parviflora和其它植物的果實(shí)中分離。因此，該術(shù)語(yǔ)可以涵蓋任何上述植物的原料或萃取物，或含有6’-脫氫馬爾敏的任何其它植物原料或萃取物。“6’-脫氫馬爾敏”包括“天然的”(分離的)和“人造的”(制備的)6’-脫氫馬爾敏。
Geiparvarin可以從Geijera parviflora和其它植物的葉子中分離。因此，該術(shù)語(yǔ)可以涵蓋任何上述植物的原料或萃取物，或含有Geiparvarin的任何其它植物原料或萃取物?！癎eiparvarin”包括“天然的”(分離的)和“人造的”(制備的)Geiparvarin。
Geiparvarin可以根據(jù)Journal of Organic Chemistry 1985，50(21)，3997-4005或Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2002，12(24)，3551-3555中所描述的方法來(lái)制備。
(S)-O-乙酰基二氫山芹醇可以從如下植物中分離，但不限于這些植物Cnidium monnieri和Angelica ssp。因此，該術(shù)語(yǔ)可以涵蓋任何上述植物的原料或萃取物?！癘-乙?；渖角鄞肌卑ā疤烊坏摹?分離的)和“人造的”(制備的)O-乙?；渖角鄞?。
除了Obliquin、花椒內(nèi)酯、7-香葉基氧香豆素、軟木花椒素、6’-脫氫馬爾敏、Geiparvarin、O-乙?；渖角鄞己褪絍II化合物這些(純)化合物以外，尤其優(yōu)選的是基于植物原料/萃取物的總重含有至少90重量％上述化合物的植物原料和植物萃取物。
根據(jù)本發(fā)明，不僅具有如上所定義的R1、R2和R3和其優(yōu)選范圍的式I香豆素醚本身可用作藥物，尤其可用于治療與受損神經(jīng)傳遞相關(guān)的疾病，而且含有上述式I香豆素醚的植物原料和萃取物，以及含有上述式I香豆素醚的飲食組合物和藥學(xué)組合物也可用作藥物，尤其可用于治療與受損神經(jīng)傳遞相關(guān)的疾病。
根據(jù)本發(fā)明的飲食組合物還可包括保護(hù)性水狀膠質(zhì)(例如，樹(shù)膠、蛋白質(zhì)和改性淀粉)、粘合劑、成膜試劑、封裝試劑/原料、壁/殼原料、基質(zhì)化合物、涂層、乳化劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑(油、脂肪、臘、卵磷脂等)、吸附劑、載體、填料、共化合物(co-compound)、分散劑、潤(rùn)濕劑、加工助劑(溶劑)、流平劑、味道掩蔽劑、加重劑、凝膠試劑(jellyfying agent)、成膠試劑、抗氧劑和抗菌劑。
術(shù)語(yǔ)“飲食組合物”包括任何類(lèi)型的營(yíng)養(yǎng)物，例如(強(qiáng)化的)食品/飼料和飲料，上述營(yíng)養(yǎng)物還包括臨床營(yíng)養(yǎng)物和飲食補(bǔ)充劑。
除了藥學(xué)上可接受載體和至少一種具有如上所定義R1、R2和R3和其優(yōu)選范圍的式I香豆素醚以外，根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)組合物還可以包括常用的藥學(xué)添加劑和佐劑、賦性劑或稀釋劑，上述物質(zhì)包括，但不限于，水、任何來(lái)源的凝膠、植物樹(shù)膠、木質(zhì)素磺酸鹽、滑石、糖類(lèi)、淀粉、阿拉伯樹(shù)膠、植物油、聚亞烷基二醇、調(diào)味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、緩沖劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、潤(rùn)濕劑、填料等。載體物質(zhì)可以是適于口服給藥/腸胃外給藥/注射給藥的有機(jī)或無(wú)機(jī)惰性載體物質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明的飲食組合物和藥學(xué)組合物可以是任何適于給藥到包括人體的動(dòng)物體的草本制劑形式(galenic form)，尤其是任何通常用于口服給藥的形式，例如，如下固體形式，諸如食品或飼料的(添加劑/補(bǔ)充劑)、食品或飼料預(yù)混合料、強(qiáng)化食品或飼料、藥片、藥丸、顆粒、dragées、膠囊、和諸如粉末和藥片的泡騰配制品，和如下液體形式，諸如溶液、乳液或懸浮液，如飲料、糊狀物或油狀懸浮液。糊狀物可以填充到硬殼或軟殼膠囊中，從而該膠囊的基質(zhì)為例如(魚(yú)、豬、家禽、牛)凝膠、植物蛋白質(zhì)或木質(zhì)磺酸鹽。其它應(yīng)用形式是皮膚給藥、胃腸外給藥或注射給藥形式。飲食組合物和藥學(xué)組合物可以是控釋(緩釋)配制品。
食品的實(shí)例是乳制品，例如酸乳酪。
強(qiáng)化食品的實(shí)例是谷物制的條糕(cereal bars)、烘制食品，例如，蛋糕和餅干。
飲料包括非酒精類(lèi)和酒精類(lèi)飲料，以及被添加到飲用水和液體食品中的液體制劑。非酒精類(lèi)飲料是，例如，軟飲料、運(yùn)動(dòng)飲料、果汁、檸檬水、茶和加奶飲料。液體食品是，例如，湯和乳制品(例如，牛奶什錦早餐飲料(muesli drink))。
具有如上所定義R1、R2和R3和其優(yōu)選范圍的式I香豆素醚可用于制造治療與受損神經(jīng)傳遞相關(guān)的失調(diào)癥的藥物。
在本發(fā)明的上下文中，“治療”還涵蓋聯(lián)合治療以及預(yù)防?！邦A(yù)防”可以是預(yù)防初次發(fā)生(初級(jí)預(yù)防)或預(yù)防再次發(fā)生(次級(jí)預(yù)防)。
因此，本發(fā)明還涉及一種用于預(yù)防與動(dòng)物(包括人類(lèi))受損神經(jīng)傳遞相關(guān)的失調(diào)癥的方法，所述方法包括，將有效劑量的具有如上所定義R1、R2和R3和優(yōu)選范圍的式I香豆素醚給予需要上述式I香豆素醚的動(dòng)物(包括人類(lèi))。在這方面，有效劑量的具有如上所定義R1、R2和R3和優(yōu)選范圍的式I香豆素醚尤其可用于保持精神健康、認(rèn)知功能平衡、有助于減少情緒發(fā)生波動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)、有助于保持積極情緒和維持認(rèn)知健康。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“失調(diào)癥”(“disorder”)也包括疾病。
用于治療與受損神經(jīng)傳遞相關(guān)疾病的藥物包括，抗抑郁劑、情緒改善劑、壓力釋放劑、病情改進(jìn)劑、焦慮減輕劑和/或強(qiáng)迫行為減輕劑。它們都改善、增強(qiáng)和維持了生理學(xué)神經(jīng)傳遞，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的生理學(xué)神經(jīng)傳遞，并因此緩解了精神障礙。
抗抑郁劑是用于治療與精神、行為和情緒/情感、神經(jīng)、神經(jīng)退化、飲食和壓力相關(guān)的失調(diào)癥的藥物，上述失調(diào)癥例如，單向抑郁癥、雙相抑郁癥、急性抑郁癥、慢性抑郁癥、亞慢性抑郁癥(subchronic depression)、精神抑郁癥、產(chǎn)后抑郁癥、經(jīng)前期煩躁/綜合癥(PMS)、更年期抑郁綜合癥、攻擊、注意力缺乏失調(diào)癥(ADS)、社交焦慮癥、季節(jié)性情緒失調(diào)癥、焦慮(失調(diào)癥)、纖維肌痛綜合癥、慢性疲勞、睡眠失調(diào)癥(失眠)、創(chuàng)傷后壓力失調(diào)癥、驚恐失調(diào)癥、強(qiáng)迫癥、不寧腿綜合癥(restlessleg syndrome)、神經(jīng)過(guò)敏、偏頭痛/原發(fā)性頭痛和普通痛、嘔吐、貪食癥、神經(jīng)性食欲缺乏、暴食癥、胃腸失調(diào)、筋疲力盡綜合癥、易怒和疲倦。
抗抑郁劑還可用于進(jìn)行初級(jí)和次級(jí)預(yù)防和/或治療認(rèn)知神經(jīng)損害，和用于制備進(jìn)行初級(jí)和次級(jí)預(yù)防和/或治療認(rèn)知神經(jīng)損害的組合物。而且，它們還可以有效地治療抑郁綜合癥或其它與擾亂神經(jīng)傳遞相關(guān)的其它綜合癥，上述綜合癥作為例如心血管病、中風(fēng)、癌癥、Alzheimer病癥、Parkinson病癥和其它慢性病癥的共生病。
因此，具有如上所定義的R1、R2和R3和優(yōu)選范圍的式I香豆素醚，以及(基本上)包含上述式I香豆素醚的植物原料和植物萃取物，和包含上述式I香豆素醚的飲食/藥學(xué)組合物適于治療動(dòng)物，包括人類(lèi)。
特別地，寵物和家畜可能處于需要增強(qiáng)或改善神經(jīng)傳遞的狀態(tài)。例如，在動(dòng)物被捕獲、運(yùn)送或圈養(yǎng)后，當(dāng)動(dòng)物具有類(lèi)似的失調(diào)癥，并且感到悲傷或具有侵略性，或具有刻板行為或焦慮和強(qiáng)迫行為時(shí)，會(huì)出現(xiàn)上述狀態(tài)。
因此，具有如上所定義的R1、R2和R3和優(yōu)選范圍的式I香豆素醚一般可用作動(dòng)物(包括人類(lèi)，優(yōu)選人類(lèi)、寵物和家畜)的抗抑郁劑。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，發(fā)現(xiàn)具有如上所定義的R1、R2和R3和優(yōu)選范圍的式I香豆素醚可用作情緒改進(jìn)劑，以及可用于制造具有上述用途的組合物(植物原料/萃取物；飲食/藥學(xué)組合物)?！扒榫w改進(jìn)劑”或“情緒健康調(diào)節(jié)劑”意指，采用上述藥劑進(jìn)行治療的人的情緒被提高了，自尊心增強(qiáng)了，并且/或者消極想法和/或負(fù)面的緊張感減少了。它還意味著，平衡了情緒，并且/或者改善或維持了一般健康狀態(tài)(general well-being)，尤其是精神健康，以及(有助于)減少了情緒波動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)并且(有助于)保持積極情緒。
而且，具有如上所定義的R1、R2和R3和優(yōu)選范圍的式I香豆素醚以及包含有效劑量的上述式I香豆素醚的組合物可用于治療、預(yù)防和緩解與壓力相關(guān)的綜合癥，可用于治療、預(yù)防和緩解與超負(fù)荷工作、疲勞和/或筋疲力盡相關(guān)的綜合癥，可用于增強(qiáng)抗壓性或耐壓性，并且/或者有助于正常健康個(gè)體的松弛，即，這種組合物具有“壓力釋放劑”的療效。
此外，具有如上所定義的R1、R2和R3和優(yōu)選范圍的式I香豆素醚，以及包含有效劑量的上述式I香豆素醚的組合物可用于治療、預(yù)防和緩解人類(lèi)和動(dòng)物的焦慮行為和強(qiáng)迫行為。
本發(fā)明的另一實(shí)施方式涉及，具有如上所定義的R1、R2和R3和優(yōu)選范圍的式I香豆素醚和包含上述式I香豆素醚的組合物(植物萃取物、飲食/藥學(xué)組合物)作為“病情改進(jìn)劑”的用途，即，作為減輕易怒(irritability)和疲勞，減輕、抑制或緩解身體和精神疲乏，有助于無(wú)擾睡眠(即，消除失眠癥和睡眠失調(diào)癥，并且改善睡眠)，并且以更通用的術(shù)語(yǔ)來(lái)表示作為增強(qiáng)精力，尤其增加患病或正常健康個(gè)體的腦能量產(chǎn)生的手段。而且，上述式I香豆素醚和其組合物一般而言可用于改善認(rèn)知、尤其用于保持或改善注意力和集中力、記憶力和記憶能力、學(xué)習(xí)能力、語(yǔ)言表達(dá)能力、解決問(wèn)題能力和智力機(jī)能；用于改善短期記憶力；用于增強(qiáng)思維活躍性；用于提高精神警惕性；用于減少精神疲勞；用于維持認(rèn)知健康；維持認(rèn)知機(jī)能平衡；調(diào)節(jié)饑飽以及調(diào)節(jié)活動(dòng)性。
本發(fā)明不僅涉及了可用作藥物(尤其可用于治療與受損神經(jīng)傳遞相關(guān)的失調(diào)癥的藥物)、具有如上所定義的R1、R2和R3和優(yōu)選范圍的式I香豆素醚和其組合物(即，基本上包含上述式I香豆素醚的植物萃取物；包含上述式I香豆素醚的飲食/藥學(xué)組合物)，還涉及了用于治療以上已經(jīng)提及的失調(diào)癥的方法。
在上述方法的尤其優(yōu)選的實(shí)施方式中，對(duì)患有與圈養(yǎng)、捕獲或運(yùn)送相關(guān)的失調(diào)癥、并表現(xiàn)出焦慮或強(qiáng)迫行為的寵物或家畜進(jìn)行治療。
對(duì)于人類(lèi)，為了本發(fā)明的目的，具有如上所定義的R1、R2和R3和優(yōu)選范圍的式I香豆素醚的適當(dāng)日劑量可以在每天0.001mg/kg體重到約20mg/kg體重的范圍內(nèi)。更優(yōu)選的日劑量為約0.01到約10mg/kg體重，尤其優(yōu)選的日劑量是約0.05-5.0mg/kg體重。由此可以計(jì)算出含有上述式I香豆素醚的植物原料或植物萃取物的量。
在人用固體劑量單位制劑中，具有如上所定義的R1、R2和R3和優(yōu)選范圍的式I香豆素醚的適當(dāng)含量為約0.1mg到約1000mg，優(yōu)選為約1mg到約500mg/劑量單位。
在飲食組合物，尤其在入用食品和飲料中，具有如上所定義的R1、R2和R3和優(yōu)選范圍的式I香豆素醚的適當(dāng)用量基于所述食品或飲料的總重為約0.0001重量％(1mg/kg)到約5重量％(50g/kg)，優(yōu)選為約0.001％(10mg/kg)到約1重量％(10g/kg)，更優(yōu)選為約0.01(100mg/kg)到約0.5重量％(5g/kg)。
在本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式的食品和飲料中，具有如上所定義的R1、R2和R3和優(yōu)選范圍的式I香豆素醚的量為10到30mg每份，即，120mg/kg食品或飲料。
對(duì)于除人類(lèi)以外的動(dòng)物，為了本發(fā)明的目的，具有如上所定義的R1、R2和R3和優(yōu)選范圍的式I香豆素醚的適當(dāng)日劑量可以在每天0.001mg/kg體重到約1000mg/kg體重的范圍內(nèi)。更優(yōu)選的日劑量為約0.1mg到約500mg/kg體重，尤其優(yōu)選的日劑量是約1mg-100mg/kg體重。
通過(guò)以下實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例在實(shí)施例1中，使用得自MicroSource Discovery Systems Inc，21George Washington Plaza，Gaylordsville，CT 06755 USA的Obliquin的外消旋混合物。該混合物的純度≥96％。在實(shí)施例2和3中，使用根據(jù)J.Chem.Soc.(C)1969，526-531合成的Obliquin的外消旋混合物。花椒內(nèi)酯也得自Microsource。7-香葉基氧香豆素、6’-脫氫馬爾敏、Geiparvarin、(S)-O-乙?；渖角鄞己蛙浤净ń匪氐米訟PIN Chemicals，43d Milton Park，Abingdon，Oxon，OX14 4RU，United Kingdom。式VII化合物得自InterBioScreen Ltd.，Institutsky Prospect，7a 142432 Chernogolovka，Russia。
實(shí)施例1式I香豆素醚對(duì)5-羥色胺攝取的抑制作用和經(jīng)標(biāo)記的西酞普蘭的替代作用穩(wěn)定表達(dá)人5-羥色胺再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體(hSERT)的HEK-293細(xì)胞得自R.Blakely，Vanderbilt University，USA。該細(xì)胞在購(gòu)自Bioconcept，Allschwil，Switzerland、并含有10％胎牛血清、青霉素、鏈霉素、L-谷酰胺和抗生素G418的Dulbeco’s Modified Eagles Medium培養(yǎng)基中進(jìn)行常規(guī)生長(zhǎng)，并且在將試驗(yàn)細(xì)胞種于上述培養(yǎng)基中以前1天進(jìn)行胰蛋白酶化(trypsinisation)。在試驗(yàn)即將開(kāi)始以前將培養(yǎng)基用購(gòu)自Sigma ChemicalsLtd.的Krebs Ringers重碳酸鹽緩沖劑來(lái)替換，并用35μM巴吉林、2.2mMCaCl2、1mM抗壞血酸和5mM N-2-羥基乙基哌嗪-N’-2-乙烷磺酸(被稱(chēng)為“Hepes”的緩沖液)進(jìn)行補(bǔ)充。通過(guò)添加經(jīng)輻射標(biāo)記(3H)的5-羥色胺(Amersham Biosciences GE Healthcare，Slough，UK)直到濃度為20nM，并在室溫下培養(yǎng)30分鐘來(lái)測(cè)定攝取入細(xì)胞的5-羥色胺。通過(guò)采用上述緩沖液洗滌3遍除去未結(jié)合的標(biāo)記后，將結(jié)合的5-羥色胺通過(guò)液體閃爍計(jì)數(shù)法進(jìn)行量化。
根據(jù)Galli等的Journal of Experimental Biology 1995，198，2197-2212，3，由上述細(xì)胞系制備含有hSERT的膜。在50mM Tris-HCl、300mM NaCl(pH 7.4)中，對(duì)每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)將涂敷有3μg膜蛋白質(zhì)和0.8mgWheat Germ Aglutinin的SPA(親近閃爍檢測(cè))球(AmershamBiosciences GE Healthcare，Slough，UK)與輻射標(biāo)記的(3H)西酞普蘭(Amersham Biosciences GE Healthcare，Slough，UK)進(jìn)行混合，直到最終濃度為3.3nM。在室溫下培養(yǎng)18小時(shí)后，經(jīng)結(jié)合的西酞普蘭通過(guò)液體閃爍計(jì)數(shù)法來(lái)量化。
通過(guò)在添加(3H)5-羥色胺/西酞普蘭以前和過(guò)程中，在實(shí)驗(yàn)中引入在0.03-100μM濃度范圍內(nèi)的式I香豆素醚10分鐘，來(lái)測(cè)定式I香豆素醚對(duì)5-羥色胺的攝取和西酞普蘭結(jié)合的影響。經(jīng)由轉(zhuǎn)運(yùn)體的5-羥色胺的攝取和西酞普蘭的結(jié)合都被式I香豆素醚以劑量依賴(lài)的方式抑制。對(duì)于式I香豆素醚對(duì)5-羥色胺的攝取和西酞普蘭的結(jié)合的抑制作用，利用Cheng-Prusoff方程(Y.C.Cheng，W.H.Prusoff，Biochem.Pharmacol.1973，22，p.3099-3108)由所測(cè)定的IC50得到的計(jì)算出的抑制常數(shù)Ki列于表1中。
表1式I香豆素醚對(duì)5-羥色胺攝取入經(jīng)轉(zhuǎn)染的HEK-293細(xì)胞的抑制作用和經(jīng)標(biāo)記的西酞普蘭與含有hSERT膜進(jìn)行替換作用的抑制作用常數(shù)
如果一個(gè)實(shí)驗(yàn)實(shí)施兩次或數(shù)次，則取平均值。
實(shí)施例2Obliquin對(duì)單氨基氧化酶的抑制作用由0.0405g外消旋Obliquin在750μl的二甲基亞砜(DMSO)的原料溶液(92.5％，等于37.5mg純化合物)，制備在反應(yīng)緩沖液(0.05M磷酸鈉，pH 7.4，0.2％DMSO)中Obliquin濃度為4×10-4M的工作溶液。在該測(cè)試體系中，Obliquin的最終濃度為10-4M、10-5M、10-6M、10-7M。
為了測(cè)定對(duì)單氨基氧化酶活性的抑制作用，按照廠商說(shuō)明書(shū)使用Amplex Red單氨基氧化酶試劑盒(分子探針Nr.A-12214，比色法)。
使用p-酪胺作為MAO-A酶(Sigma Nr.M7316)的底物，芐胺作為MAO-B酶(Sigma Nr.M7441)的底物。在工作溶液中，MAO-A酶的濃度為8單位/ml，MAO-B為4單位/ml。
MAO-A和MAO-B試驗(yàn)，比色法對(duì)于試驗(yàn)，使用50μl的工作溶液(見(jiàn)上)。作為對(duì)照溶液，用50μl的反應(yīng)緩沖液替代含有Obliquin的工作溶液。
分別加入50μl最終濃度為2單位/ml的稀釋MAO-A和50μl最終濃度為1單位/ml的稀釋MAO-B。
加入100μl含有辣根過(guò)氧化酶(2U/ml)和底物酪胺(MAO-A用)或底物芐胺(MAO-B用)的Amplex溶液。
為了扣除背景吸收，100μl Amplex溶液和100μl反應(yīng)緩沖液的混合物作為“空白”。
將樣品在室溫下黑暗中培養(yǎng)1小時(shí)，然后在Softmax Microplate光度計(jì)(Molecular Device)中測(cè)定在535nm處的消光。
結(jié)果列于表2和表3中。
表2Obliquin濃度的增加對(duì)MAO-A的抑制作用
表3Obliquin濃度的增加對(duì)MAO-B的抑制作用
由此，表明了Obliquin對(duì)MAO-B抑制作用的特異性要高于對(duì)MAO-A抑制作用的特異性。
實(shí)施例3Prosolt游泳測(cè)試對(duì)于抑郁癥，“Behavioural Despair Test”或“Porsolt受迫游泳測(cè)試”是有效的動(dòng)物模型(見(jiàn)，T.Nagatsu，NeuroToxicology 2004，25，11-20，特別是p.16，右欄中間部分，和Porsolt等的Arch.Int.Pharmacodyn.1977，229，327-336)。上述動(dòng)物模型反應(yīng)了數(shù)種神經(jīng)傳遞素(包括5-羥色胺、多巴胺或去甲腎上腺素)的傳遞的增強(qiáng)。
探測(cè)抗抑郁劑活性的測(cè)試根據(jù)Porsolt等在Arch.Int.Pharmacodyn.1977，229，327-336中的描述來(lái)實(shí)施。在它們不能快速逃離的情形下被迫游泳的小鼠變得穩(wěn)定?？挂钟魟┛s短了穩(wěn)定時(shí)間。
將各個(gè)小鼠放置在含有10cm水(22℃)的圓筒(高＝24cm，直徑＝13cm)中，小鼠不能從上述圓筒中逃離。將小鼠放置在水中6分鐘，并測(cè)量在最后4分鐘期間的穩(wěn)定時(shí)間。
對(duì)四個(gè)組中的每組10只小鼠進(jìn)行研究。該測(cè)試是“盲”測(cè)試，即，實(shí)施該實(shí)驗(yàn)的人員與注射小鼠的人員不同，因此他們不知道每個(gè)小鼠屬于四個(gè)組中的哪個(gè)組。
將Obliquin以三種劑量(10、30和80mg/kg體重)進(jìn)行評(píng)估，在測(cè)試以前30分鐘將其進(jìn)行腹腔給藥，并與對(duì)照組進(jìn)行比較。給藥的Obliquin溶于含有3重量％DMSO和3重量％Tween80的鹽水溶液(所謂的“媒介物”)中。將由含有3重量％DMSO和3重量％Tween80的鹽水溶液組成的媒介物經(jīng)腹腔給予對(duì)照組。
使用Unpaired Student T測(cè)試和變量分析(ANOVA)，將治療組和對(duì)照組進(jìn)行比較來(lái)分析數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)列在表4中。
表4隨著Obliquin濃度的增加“穩(wěn)定時(shí)間”減少
*與對(duì)照組相比明顯不同(p＜0.01，Student的T測(cè)試)因此，在最高Obliquin劑量組中，穩(wěn)定時(shí)間明顯下降了25％?？偟膩?lái)說(shuō)，Obliquin具有明顯的劑量依賴(lài)性(ANOVA p＜0.05)實(shí)施例4作為焦慮或強(qiáng)迫行為測(cè)試的Marble Burying測(cè)試“抵御埋藏”行為通過(guò)大鼠埋藏例如裝滿令鼠討厭味道的液體的飲水噴嘴(Wilkie等的Journal of the Experimental Analysis of Behavior 1979，31，299-306頁(yè))或震動(dòng)刺棒(shock prods)(Pinel和Treit的Journal ofComparative and Physiological Psychology 1978，92，708-712頁(yè))等的有害物體來(lái)證明。Marble Burying測(cè)試被設(shè)計(jì)成上述測(cè)試的改進(jìn)。Poling等(Journal of the Experimental Analysis of Behavior 1981，35，31-44頁(yè))將大鼠每天置于含有25顆彈球(marble)的單個(gè)籠中連續(xù)10或21天。計(jì)算在10天周期的每天內(nèi)或在暴露21天后24小時(shí)中所埋藏的彈球數(shù)。作者報(bào)道了，埋藏彈球不會(huì)由于新鮮事物或任何有害刺激物而受到影響。
據(jù)報(bào)道，除了其劑量不會(huì)誘發(fā)鎮(zhèn)靜的SSRI(例如，氟優(yōu)沙明、氟西汀、西酞普蘭)、三環(huán)抗抑郁劑(例如，丙咪嗪、地昔帕明)和選擇性去甲腎上腺素?cái)z取抑制劑(瑞波西汀)以外，小鼠的彈球埋藏行為對(duì)于輕鎮(zhèn)靜劑(例如，安定)和強(qiáng)鎮(zhèn)靜劑(例如，氟哌丁苯)也敏感(Broekkamp等的Eur J Pharmacol.1986，126，223-229頁(yè))。上述模型可以反映焦慮行為或強(qiáng)迫行為(見(jiàn)De Boer和Koolhaas的European Journal ofPharmacology 2003，463，145-161頁(yè))。
此處所應(yīng)用的方法按照Broekkamp等(1986)描述的進(jìn)行。將小鼠(每個(gè)治療組n＝15)分別放置于透明塑料籠(33×21×8cm)中，該塑料籠的底板上具有5cm木屑，并且籠中心處集中了25顆彈球(直徑1cm)。另一個(gè)頂朝下的籠作為蓋子。在測(cè)試過(guò)程的最后30分鐘計(jì)數(shù)被木屑覆蓋(至少三分之二)的彈球數(shù)。進(jìn)行測(cè)試的調(diào)查員并不知曉藥物治療方案。
在測(cè)試以前，通過(guò)使10只未經(jīng)測(cè)試的小鼠留在每個(gè)籠中15分鐘來(lái)使所有的籠子和彈球被灌輸(“impregnated”)。
將7-香葉基氧香豆素以10、30和80mg/kg的劑量進(jìn)行評(píng)估，在測(cè)試以前30分鐘將其進(jìn)行腹腔(i.p.)給藥，并與對(duì)照組進(jìn)行比較。7-香葉基氧香豆素溶于含有3重量％DMSO和3重量％Tween80的鹽水溶液(所謂的“媒介物”)中。將由含有3重量％DMSO和3重量％Tween80的鹽水溶液組成的媒介物腹腔給予對(duì)照組。在相同實(shí)驗(yàn)條件下給予的氟西汀(32mg/kg)被用作參照物質(zhì)。
使用Unpaired Student T測(cè)試將經(jīng)治療組和媒介物對(duì)照組進(jìn)行比較來(lái)分析數(shù)據(jù)。
結(jié)果表57-香葉基氧香豆素和氟西汀在小鼠彈球埋藏測(cè)試中的影響
n＝15；Student T測(cè)試*＝p＜0.05；***＝p＜0.001。
7-香葉基-氧香豆素(3、10和30mg/kg)在測(cè)試前30分鐘進(jìn)行腹腔(i.p.)給藥。與媒介對(duì)照組相比，上述7-香葉基-氧香豆素減少的所覆蓋的彈球數(shù)依賴(lài)于其用量(分別為-27％，p＜0.05，-39％，p＜0.05，-74％，p＜0.001)。
與媒介對(duì)照組相比，在相同實(shí)驗(yàn)條件下給予的氟西汀(32mg/kg i.p.)幾乎消除了彈球埋藏行為(-98％，p＜0.001)。
這些結(jié)果表明，7-香葉基-氧香豆素在減少焦慮/強(qiáng)迫行為方面與SSRI氟西汀具有類(lèi)似的活性。
實(shí)施例5軟凝膠膠囊的制備可以制備包括如下成分的軟凝膠膠囊(500mg)
成人每天服用兩顆膠囊，服用3個(gè)月，以治療輕度慢性精神抑郁癥。
實(shí)施例6軟凝膠膠囊的制備可以制備包括如下成分的軟凝膠膠囊(600mg)
優(yōu)選在月經(jīng)周期的后半期，每天服用一顆膠囊，服用14天，用于治療經(jīng)期前綜合癥和經(jīng)期前的煩躁不安。
實(shí)施例7藥片的制備可以制備包括如下成分的400mg藥片
為了一般健康狀態(tài)、補(bǔ)充能量和緩解壓力，每天服用兩次，每次一片藥片，服用3個(gè)月。
實(shí)施例8方便香味軟飲料的制造
將所有成分混合，并通過(guò)500μm的濾網(wǎng)過(guò)篩。將所得粉末放入適當(dāng)?shù)娜萜髦?，并在?qiáng)力混合器(turbular blender)中混合至少20分鐘。為了制備飲料，將125g所得混合粉末取出，并加水至1升飲料。
每份(250ml)軟飲料中包括約30mg Obliquin。
對(duì)于強(qiáng)壯的人或一般健康狀態(tài)的人來(lái)說(shuō)，可以每天飲用2份(240ml)。
實(shí)施例9強(qiáng)化非烘烤糧谷制的條糕的制備
將Obliquin與脫脂奶粉預(yù)混合，并放置在行星式碗狀混合器中。加入脆玉米片和脆爆米，并將混合物輕輕混合。然后，加入干燥切片的蘋(píng)果。在第一蒸煮罐中，將糖、水和鹽以上述用量進(jìn)行混合(溶液1)。在第二蒸煮罐中，將葡萄糖糖漿、轉(zhuǎn)化糖糖漿和山梨醇糖漿以上述用量進(jìn)行混合(溶液2)。烘焙脂肪、棕仁脂肪、卵磷脂和乳化劑混合物是脂肪相。將溶液1加熱至110℃。將溶液2加熱至113℃，然后在冷水浴中進(jìn)行冷卻。此后，將溶液1和溶液2合并。將脂肪相在75℃的水浴中熔化。將脂肪相加入溶液1和溶液2的合并混合物中。將蘋(píng)果香精和檸檬酸加入液體糖-脂肪混合物中。將液體物質(zhì)加入干燥成分中，并在行星式碗狀混合器中充分混合。將所得物放置在大理石板上，并軋成所希望的厚度。將所得物冷卻至室溫并切成條。每份(30g)非烘烤糧谷制的條糕包括約25mgObliquin。為了一般健康狀態(tài)和補(bǔ)充能量，每天可以吃1-2塊糧谷制的條糕。
權(quán)利要求
1.一種飲食或藥學(xué)組合物，包括至少一種式I香豆素醚 其中，R1是H、OH或(E)-3-甲基-丁-2-烯基，R2選自由甲基、3-(4，5-二氫-5，5-二甲基-4-呋喃酮-2-基)-2-(E/Z)-丁烯基、(E/Z)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯基、7-羥基-3，7-二甲基-2-辛烯-6-酮-基和(E/Z，E/Z)-11-乙酰基氧-3，7，11，11-四甲基-十一烷-2，7-二烯-10-酮-基組成的組，R3是H，R1和R2O一起形成基團(tuán)-O-C(C(＝CH2)CH3)H-CH2-O-或基團(tuán)-C(H)＝C(H)-C(CH3)2-O-，或R2O和R3一起形成基團(tuán)-O-C(H)(C(CH3)2(H)-O-C(O)CH3)-CH2-，優(yōu)選地，其中，R1和R2O一起形成基團(tuán)-O-C(C(＝CH2)CH3)H-CH2-O-的香豆素醚，更優(yōu)選地，其中式I香豆素醚是Obliquin。
2.如權(quán)利要求1所述的飲食或藥學(xué)組合物，其中，所述式I香豆素醚選自由Obliquin、花椒內(nèi)酯、7-香葉基氧香豆素、軟木花椒素、6’-脫氫馬爾敏、Geiparvarin、O-乙?；渖角鄞己褪絍II化合物組成的組。
3.如權(quán)利要求1或2所述的飲食組合物，所述組合物以如下形式存在食品形式，例如乳制品(酸乳酪)，強(qiáng)化食品形式，例如糧谷制的條糕和烘制食品形式，例如蛋糕和餅干，飲食補(bǔ)充劑形式，例如藥片、藥丸、顆粒、dragées、膠囊和泡騰配制品，非酒精飲料形式，例如軟飲料、運(yùn)動(dòng)飲料、果汁、檸檬水、茶和加奶飲料，液體食品形式，例如湯和乳制品(牛奶什錦早餐飲料)。
4.如權(quán)利要求1到3中任意一項(xiàng)所述的飲食組合物或權(quán)利要求1或2所述的藥學(xué)組合物作為抗抑郁劑、情緒改善劑、壓力釋放劑、病情改進(jìn)劑、焦慮減輕劑和/或強(qiáng)迫行為減輕劑的用途。
5.如權(quán)利要求1中所定義的式I香豆素醚，所述式I香豆素醚用作藥物。
6.如權(quán)利要求1中所定義的式I香豆素醚，所述式I香豆素醚用作治療與受損神經(jīng)傳遞相關(guān)的失調(diào)癥的藥物。
7.如權(quán)利要求1中所定義的式I香豆素醚，所述式I香豆素醚根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途作為抗抑郁劑、情緒改善劑、壓力釋放劑、病情改進(jìn)劑、焦慮減輕劑和/或強(qiáng)迫行為減輕劑。
8.如權(quán)利要求5到7中任意一項(xiàng)所述的式I香豆素醚，其中，所述香豆素醚選自由Obliquin、花椒內(nèi)酯、7-香葉基氧香豆素、軟木花椒素、6’-脫氫馬爾敏、Geiparvarin、O-乙酰基二氫山芹醇和式VII化合物組成的組。
9.如權(quán)利要求1中所定義的式I香豆素醚用于制造治療與受損神經(jīng)傳遞相關(guān)的失調(diào)癥的組合物的用途。
10.如權(quán)利要求9所述的用途，其中，所述組合物是抗抑郁劑、情緒改善劑、壓力釋放劑、病情改進(jìn)劑、焦慮減輕劑和/或強(qiáng)迫行為減輕劑。
11.一種用于治療和/或預(yù)防與包括人類(lèi)的動(dòng)物中的受損神經(jīng)傳遞相關(guān)的失調(diào)癥的方法，所述方法包括，將有效劑量的權(quán)利要求1所定義的式I香豆素醚給予需要它的動(dòng)物，包括人類(lèi)。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述動(dòng)物是人類(lèi)、寵物或家畜。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種式I香豆素醚，其中，R
文檔編號(hào)A61K31/37GK101043886SQ200580036244
公開(kāi)日2007年9月26日 申請(qǐng)日期2005年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月22日
發(fā)明者安托恩·德·賽茨厄, 安·福勒, 瑞吉納·古拉爾奇克, 伯恩德·穆斯勒, 戈德·斯庫(kù)勒 申請(qǐng)人:帝斯曼知識(shí)產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司