專利名稱：治療局部氣管、支氣管或肺泡出血或咯血的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了用于阻止臨床嚴(yán)重性氣管、支氣管或肺泡出血或咯血的方法，包括但不限于持續(xù)性或復(fù)發(fā)性出血、急性出血和慢性出血。在本發(fā)明的方法中，向支氣管內(nèi)、氣管內(nèi)或肺泡腔內(nèi)經(jīng)氣道給藥除了凝血酶或纖維蛋白原以外的活性凝血因子，即止血劑。這些方法應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)中，特別是嚴(yán)重的或重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)，以及呼吸醫(yī)學(xué)。本發(fā)明方法還涉及血液學(xué)、風(fēng)濕病學(xué)、移植學(xué)、感染性疾病和腫瘤學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
以前對于支氣管出血或咯血的治療包括外科手術(shù)方法和藥物治療方法。在外科手術(shù)方法中，通過支氣管鏡檢查法在某些情況下可以利用切除術(shù)或燒灼術(shù)治療局部病灶，但這一方法僅用于有限的數(shù)量和種類的病灶。在藥物治療方法中，最常規(guī)的是對先天性或后天性缺乏血小板和/或凝血因子的受試者進(jìn)行血小板和/或凝血因子的全身性給藥，和/或全身性給藥溶纖維蛋白(溶解凝塊)機(jī)制的抑制劑。后者包括氨甲環(huán)酸，其抑制血纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白溶解酶，和抑肽酶，其能夠使纖維蛋白溶解酶失活。這些藥物治療方法的缺點(diǎn)在于它們經(jīng)常不能充分地阻止局部支氣管或肺泡出血，尤其是當(dāng)病癥是由一種或多種局部病灶以及全身性缺乏一種或多種止血機(jī)制相結(jié)合所引起的，或者是由于肺泡-毛細(xì)血管膜的原發(fā)、未知病因或繼發(fā)于可確認(rèn)的系統(tǒng)性疾病或病癥的病變，所述可確認(rèn)的系統(tǒng)性疾病或病癥例如骨髓移植、化療、系統(tǒng)性自身免疫性疾病或感染。血纖蛋白溶解抑制劑只有當(dāng)止血機(jī)制在第一處位置足夠形成血凝塊時才能夠止住出血。支氣管或彌散性肺泡出血或咯血是典型的醫(yī)療急診，在這種情況下快速止血是必需的，通常沒有足夠的時間用于鑒別確切的實質(zhì)性原因，而且在這種情況下與危及生命的急性出血相比，對于隱含疾病的治療就被大大地延遲了。因此，藥物治療具有推測性，其療效是不確定的。
出版物和專利申請中都已經(jīng)公開了藥物氣道物質(zhì)的各種方法，所述物質(zhì)預(yù)期能夠發(fā)揮局部或全身性療效或者兩者兼而有之。例如美國專利3,920,845公開了治療過敏癥狀的方法，為每日口服、胃腸外或吹入法給藥2-硝基茚滿-1，3-二酮。美國專利5,980,865、美國專利6,193,957和美國專利6,497,877中也公開了通過吸入療法治療炎癥、過敏反應(yīng)和/或哮喘的方法，以及美國專利申請2003/0195141和美國專利5,690,910公開了支氣管內(nèi)給藥治療劑用于抗原誘導(dǎo)性哮喘的治療。美國專利5,427,797公開了一種以吸入途徑給藥氧化亞氮用于預(yù)防或治療血小板聚集的方法。美國專利5,096,916公開了通過吸入法給藥咪唑啉化合物用于治療慢性肺阻塞疾病的癥狀，所述咪唑啉化合物是一種血管擴(kuò)張藥及α腎上腺素阻斷劑。美國專利申請2004/0265238公開了一種降血壓劑的吸入制劑，用于治療肺部高血壓。
這些專利表明了通過氣道給藥的藥物遞送的可行性，因此其教導(dǎo)在此全文引用作為參考。然而，上述大多數(shù)教導(dǎo)中氣道給藥物質(zhì)的目的并不在于阻止氣道內(nèi)出血。
Gong等人(美國2005/0008580)公開了通過吸入具有特定化學(xué)性質(zhì)和粒子大小的霧化因子XI(FIX)來治療血友病的方法，還公開了以相同方式給藥的因子VIII(因子VIII)，雖然其不是要求保護(hù)的主題。FIX或因子VIII的這種給藥形式的目的在于在血友病的長期治療中替代這些因子的常規(guī)全身性給藥，不是為了阻止氣道內(nèi)出血。
僅使用凝血酶或者同時使用凝血酶和纖維蛋白原可通過支氣管鏡施用于支氣管內(nèi)，用于治療支氣管樹中的局部性出血(Kinoshita等人，1982；Tsukamoto等人，1989；de Gracia等人，1995；Saito等人，1998；Hosoda等人，2001；de Gracia等人，2003)。然而，這些結(jié)論對于在凝血級聯(lián)早期起作用的其他凝固因子而言不具有預(yù)測價值。在引用的出版物中，凝血酶和纖維蛋白原被用作特定的外科手術(shù)纖維蛋白成型“粘合劑(glue)”，僅用于治療那些支氣管鏡能進(jìn)去的局限性出血損傷，而不是支氣管肺泡樹的大面積出血。另外，全身性滴注或者吸入凝血酶和纖維蛋白原也沒有被證明是成功的，存在氣道堵塞的危險。因此，對于使用在凝血級聯(lián)早期起作用的其他凝固因子進(jìn)行治療具有很高的關(guān)注度，因此進(jìn)行局部調(diào)節(jié)以避免在大部分氣道中纖維蛋白膠(fibrin glue)發(fā)生不期望的嚴(yán)重沉積。本發(fā)明涉及經(jīng)氣道給藥其他活性凝固因子用于治療氣道內(nèi)彌散和局部性出血。
發(fā)明概述在一個方面，本發(fā)明涉及一種阻止受試者急性、復(fù)發(fā)性或慢性氣管、支氣管或肺泡出血或咯血的方法，所述方法包括向受試者氣管內(nèi)、支氣管內(nèi)或肺泡內(nèi)給藥凝血因子，所述凝血因子不是凝血酶或纖維蛋白原。
相應(yīng)地，本發(fā)明涉及凝血因子在制備用于治療或預(yù)防受試者急性、復(fù)發(fā)性或慢慢性氣管、支氣管或肺泡出血或咯血的藥物中的用途，所述凝血因子不是凝血酶或纖維蛋白原，其中所述藥物以不同方式對氣道給藥，所述方式包括氣管內(nèi)、支氣管內(nèi)或者肺泡內(nèi)給藥。
本發(fā)明的一個優(yōu)點(diǎn)是血栓形成劑和/或止血劑的全身給藥所帶來的不希望的副作用或者不足的療效都有所減少或者可以避免。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及對受試者的氣管內(nèi)、支氣管內(nèi)或肺泡內(nèi)給藥，所述受試者優(yōu)選哺乳動物，更優(yōu)選人類，包括成年人和兒童，除了凝血酶或纖維蛋白原以外的凝血因子優(yōu)選是能夠阻止氣管、支氣管或肺泡出血或咯血的活性人因子VII和/或因子VIII。
在本文中，術(shù)語“除了凝血酶或纖維蛋白原以外的凝血因子”包括除了凝血酶或纖維蛋白原以外的所有此類因子，包括但不限于因子VII、因子VIII、因子IX、因子V、因子XI、因子XIII及其任意組合。
在本文中，術(shù)語“因子VII”包括未分裂(酶原)形式的因子VII多肽，以及那些經(jīng)過蛋白水解過程產(chǎn)生其各自生物活性形式的物質(zhì)，其可被命名為VIIa。特別是，因子VII在152和153殘基之間斷裂，產(chǎn)生VIIa。本文中，當(dāng)與因子VIIa連接時，術(shù)語“變異體(variant)”包括但不限于相對于人因子VIIa經(jīng)過化學(xué)修飾的和/或包含一個或多個相對于人因子VIIa氨基酸序列有變化的因子VII多肽。相對于人因子VIIa，這些變異體可表現(xiàn)出不同的性質(zhì)，包括穩(wěn)定性、磷脂鍵、改變的特定活性(altered specific activity)等等。因子VIIa變異體包括顯示至少約10％，優(yōu)選至少約30％，更優(yōu)選至少約50％，最優(yōu)選至少約70％的人因子VIIa的特定生物活性(specific biological activity)的多肽。為了達(dá)到本發(fā)明的目的，因子VIIa的生物活性可通過一定的方法進(jìn)行量化，所述方法為使用因子VII缺陷的血漿和促凝血酶原激酶測定制品促進(jìn)血液凝固的能力，如美國專利5,997,864所述。在此測試中，生物活性表現(xiàn)為相對于對照樣品凝血時間的減少，通過與每毫升含有1單位因子VII活性的混合人類血清標(biāo)準(zhǔn)品相比，可轉(zhuǎn)變?yōu)椤耙蜃覸II單位”。任選地，因子VIIa生物活性可通過下述方法量化，所述方法為(i)在包含嵌入于脂質(zhì)膜中的組織因子和因子X的系統(tǒng)中，測定因子VIIa或因子VIIa等價物產(chǎn)生活化的因子X的能力。因子VIIa變異體的非限制性例子和它們的生物活性測定方法公開于WO2005074975，該文獻(xiàn)在此全文引用作為參考。其他的因子VIIa變異體的另外的非限制性例子是和活化人因子VII有至少75％序列同一性(sequenceidentity)的多肽，例如至少85％序列同一性，例如至少90％序列同一性，例如至少95％序列同一性，例如至少96％序列同一性，例如至少98％序列同一性，例如和人因子VIIa有至少99％序列同一性。
術(shù)語“因子XIII”和“活性因子XIII”是指如WO9315234所述的凝血因子XIII及其活性形式，該文獻(xiàn)在此全文引用作為參考。為了方便，因子XIII、因子XIIIa’a和因子XIIIa’a’的活性形式分別或者集體被作為因子XIIIa。當(dāng)在本文中和因子XIIIa相關(guān)時，術(shù)語“變異體”包括因子XIIIa生物活性形式，其具有至少約10％，優(yōu)選至少約30％，更優(yōu)選至少約50％，最優(yōu)選至少約70％的人因子XIIIa特定生物活性，例如參見Dvilansky等(1970)。變異體的非限制性例子是和活性人因子XIII具有至少75％序列同一性的多肽，例如和人因子XIII具有至少85％序列同一性，如至少90％序列同一性，如至少95％序列同一性，如至少96％序列同一性，如至少98％序列同一性，如至少99％序列同一性。
氣道出血包括氣管、支氣管或肺泡出血，或者更常規(guī)的術(shù)語咯血所涵蓋的癥狀，可能是由急性病癥、復(fù)發(fā)性病癥或慢性病癥引起的，也可能是氣道損傷無論是外傷、炎癥、感染或瘤形成引起的，或者由于血液凝固系統(tǒng)的先天性或后天性疾病或者上述可能的原因的組合引起的。例如，據(jù)信本發(fā)明方法可用于治療包括由氣流性肺損傷引起的彌散性肺泡出血，治療或預(yù)防造成肺含鐵血黃素沉著癥和繼發(fā)性慢性肺動脈瓣閉鎖不全的慢性肺泡出血。
在一個實施方案中，被治療的受試者不是血友病患者。
在本文中，術(shù)語“氣管內(nèi)、支氣管內(nèi)或肺泡內(nèi)給藥”包括將凝固因子施用至氣管、支氣管或肺泡內(nèi)的所有此類給藥形式，無論是滴注因子溶液、以粉末形式施用凝固因子還是是以氣霧(aerosolized)或噴霧化溶液或粉末吸入因子使因子到達(dá)氣道的相關(guān)位置，加入或不加入穩(wěn)定劑或其他輔料。
在另一個實施方案中，氣管內(nèi)、支氣管內(nèi)或肺泡內(nèi)給藥不包括產(chǎn)品的吸入，但包括滴注或者在氣管內(nèi)或下氣道部分施用因子溶液或包含因子的粉末。
支氣管/肺泡內(nèi)給藥的方法包括但不限于本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的支氣管肺泡灌洗法(BAL)，利用生理學(xué)可接受的組合物作為灌洗液，其中溶解了所述的一種或多種凝血因子；或者采用任何其他的支氣管內(nèi)給藥的有效形式，包括利用包含了所述一種或多種凝固因子或止血劑的干燥的霧化粉末，有或沒有輔料；或者在支氣管鏡檢查期間以溶液或粉末形式直接施用除了凝血酶和纖維蛋白原以外的所述的一種或多種凝固因子。氣管內(nèi)給藥的方法包括但不限于采用溶解一種或多種凝血因子的相似溶液進(jìn)行盲目氣管清洗(blindtracheal washing)，或者吸入包含溶解性一種或多種凝固因子的霧化流體滴，所述霧化流體滴是通過任何適于此目的的霧化裝置獲得的。
本發(fā)明中應(yīng)用的凝血因子包括除了凝血酶和纖維蛋白原以外的任何凝固因子，優(yōu)選局部性肺止血必需的凝固因子，最優(yōu)選活性因子VII(因子VIIa)或其生物活性變異體，或者能夠促進(jìn)凝結(jié)強(qiáng)度和抗纖維蛋白溶解的凝血因子例如因子XIII或因子XIIIa或其生物活性變異體。凝血因子優(yōu)選是純化的和/或濃縮的，例如可以由血漿制備或者采用DNA重組技術(shù)手段獲得，包括在細(xì)胞培養(yǎng)或轉(zhuǎn)基因動物中的表達(dá)。
用不是因子XIII或因子XIIIa的凝血因子的治療可以和因子XIII或因子XIIIa的施用組合，任選地還可以與抗纖溶藥物組合。纖維蛋白溶解活性是由纖溶酶原和纖維蛋白的結(jié)合以及組織型纖溶酶原激活物(t-PA)介導(dǎo)的，組織型纖溶酶原激活物可促進(jìn)纖溶酶原激活為活性纖溶酶(enzyme plasmin)，導(dǎo)致纖維蛋白在凝塊中的溶解，并隨之引起再次出血。因子XIIIa，是由因子XIII通過凝血酶作用形成的四聚體轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶，是凝塊對抗纖維蛋白溶解作用的一種重要介質(zhì)。因子XIIIa通過交聯(lián)纖維蛋白增加了凝塊的穩(wěn)定性，從而阻礙了由局部纖溶酶活性介導(dǎo)的纖維蛋白溶解作用。給藥隨后在體內(nèi)被凝血酶激活的因子XIIIa或因子XIII穩(wěn)定了已經(jīng)形成且抗機(jī)械力、蛋白水解和纖維蛋白溶解活性的凝塊。
本發(fā)明所述的用于治療支氣管出血和咯血的支氣管內(nèi)途徑給藥凝固因子在本文中被證明能夠阻止支氣管出血，這與先前通過靜脈內(nèi)給藥相同凝固因子進(jìn)行治療的嘗試相反?？蛇x的給藥方法是氣管內(nèi)給藥和肺泡內(nèi)給藥，用于阻止由急性、復(fù)發(fā)性或慢性疾病引起的氣管內(nèi)出血或肺泡內(nèi)出血。
因此，本發(fā)明在治療氣管、支氣管或肺泡出血的方法方面具有顯著的進(jìn)步。另外，凝固因子的氣管內(nèi)、支氣管內(nèi)或肺泡內(nèi)給藥期望能夠避免凝固因子例如重組體人類活性因子VII(rhFVIIa)，進(jìn)行全身性給藥可能帶來的不被期望的血栓形成，所述重組體人類活性因子VII的靜脈施用可能與血栓形成的顯著發(fā)病率相關(guān)。
本發(fā)明一個優(yōu)選的實施方案包括對持續(xù)支氣管出血或咯血的人患者進(jìn)行rhFVIIa的局部支氣管內(nèi)給藥，所采用的給藥方式為使用灌洗流體(例如，50ml等滲鹽水)的支氣管肺泡灌洗，其中溶解了適當(dāng)劑量的rhFVIIa(例如至少4.8mg)，如有需要，在同樣的流體中增加溶解適當(dāng)劑量的人凝血因子XIII(例如625U)。根據(jù)支氣管出血的復(fù)發(fā)情況可以任選進(jìn)行有間隔地重復(fù)給藥，在一些實施方案中，間隔短則1天或者，如果治療成功間隔長達(dá)11天或更長。作為補(bǔ)充或組合治療，能優(yōu)選以相同或相似的劑量靜脈給予相同的凝固因子，能給予例如抗纖溶藥物抑肽酶和纖溶酶原活性抑制劑1(PAI-1)，還能將抗纖溶藥物氨甲環(huán)酸或氨基己酸經(jīng)霧化進(jìn)行支氣管內(nèi)給藥。
用于本發(fā)明的藥物組合物或制劑包括因子VIIa制劑與，優(yōu)選溶于藥物可接受的載體，優(yōu)選是水性載體或稀釋劑組合?？墒褂枚喾N水性載體，例如0.9％鹽水、緩沖鹽水、生理學(xué)適宜的緩沖液等等。組合物可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)進(jìn)行滅菌。得到的水性溶液可以包裝以供應(yīng)用，或者在無菌狀態(tài)下過濾、冷凍干燥，使用前將該冷凍干燥制劑溶于無菌水性溶液中。
組合物可包含可藥用的輔助物質(zhì)或佐劑，包括但不限于pH調(diào)節(jié)劑和緩沖劑和/或張力調(diào)節(jié)劑，例如醋酸鈉、乳酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣等等。
本發(fā)明的一個方面及其優(yōu)選的實施方案是任選給藥人因子XIII或因子XIIIa，作為穩(wěn)定已形成凝塊的補(bǔ)充治療，已形成的凝塊是因子VIIa在肺中局部應(yīng)用的結(jié)果，所述人因子XIII或因子XIIIa，例如從血漿中制備得到的或者通過包括在細(xì)胞培養(yǎng)基或轉(zhuǎn)基因動物中表達(dá)的重組DNA技術(shù)手段獲得的。與輔助療法相關(guān)，因子XIII或因子XIIIa優(yōu)選在氣管內(nèi)、支氣管內(nèi)或肺泡內(nèi)局部性施用，或者也可以進(jìn)行全身性給藥。
下述非限制性的實施例將進(jìn)一步解釋本發(fā)明。
實施例一名患有慢性淋巴性白血病的44歲男性接受異源性非骨髓(nonmyeloablative)干細(xì)胞移植術(shù)，并發(fā)了嚴(yán)重的移植物抗宿主疾病癥，需要高劑量的免疫抑制劑進(jìn)行藥物治療。該患者發(fā)展為全身性的巨細(xì)胞病毒感染，使用cidofir治療，cidofir會引起需要血液透析的腎衰竭。然后該患者發(fā)展成血小板減少癥，需要每天輸注血小板，接著發(fā)展成為細(xì)菌性敗血癥和心臟呼吸衰竭的臨床癥狀，這導(dǎo)致他進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房。在這一階段，血小板計數(shù)為45×109/ml，活化部分促凝血酶原激酶時間延長為57秒，凝血酶原指數(shù)和血清纖維蛋白原均正常。使用抗生素、正性肌力藥和機(jī)械換氣對患者進(jìn)行治療，這能夠在接下來的一周內(nèi)穩(wěn)定他的病情。該患者接下來發(fā)展為支氣管出血，在氣管管道內(nèi)新的出血和需氧量的增加可以證明這一點(diǎn)。血小板替代(platelet substitution)將血小板計數(shù)由10×109/ml提高為128×109/ml，但沒有阻止出血，雖然增加了靜脈內(nèi)給藥抑肽酶以及吸入氨甲環(huán)酸。在接下來的五周內(nèi)，以2.4-9.6mg劑量僅靜脈給藥rhFVIIa或者rhFVIIa和最大劑量的抑肽酶、氨甲環(huán)酸和去氨加壓素組合進(jìn)行靜脈給藥都沒有成功地阻止持續(xù)性支氣管出血，盡管血小板計數(shù)保持在50×109/ml以上并且凝固狀態(tài)正常，除了活化部分促凝血酶原激酶時間有間斷性的輕微延長以外。在這一階段，根據(jù)本發(fā)明治療有所變化，通過支氣管肺泡灌洗將劑量4.8mg的rhFVIIa直接遞送入支氣管樹中，靜脈內(nèi)給藥同樣劑量的rhFVIIa進(jìn)行補(bǔ)充。這是首次止住支氣管出血，此效果可持續(xù)36小時。在接下來的40天里，重復(fù)進(jìn)行9次相同的治療，其中單獨(dú)使用rhFVIIa或者和靜脈注射抑肽酶組合給藥，每一次治療止住出血的時間為24-48小時。血液凝固狀態(tài)沒有變化，凝血彈性描記法(thromboelastography)顯示在外周血液中凝塊的發(fā)展和凝塊強(qiáng)度正常，無纖溶亢進(jìn)的跡象。在這一階段，在支氣管內(nèi)給藥和靜脈注射rhFVIIa的治療的基礎(chǔ)上加上通過支氣管肺泡灌洗而支氣管內(nèi)給藥因子XIII 625U，還補(bǔ)充靜脈內(nèi)給藥相同劑量的因子XIII。其阻止了支氣管出血11天，并且減少了需氧量的增加。重復(fù)這一治療，再阻止出血復(fù)發(fā)7天，并且此后患者通過每周靜脈給藥因子XIII保持不出血。
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權(quán)利要求
1.凝血因子在制備經(jīng)氣道包括氣管內(nèi)、支氣管內(nèi)或肺泡內(nèi)給藥用于治療或預(yù)防受試者急性、復(fù)發(fā)性或慢性氣管、支氣管或肺泡出血或咯血的藥物中的用途，所述凝血因子不是凝血酶和纖維蛋白原。
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述藥物通過用所述因子溶液進(jìn)行支氣管肺泡灌洗而給藥。
3.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述藥物通過用所述因子溶液進(jìn)行盲目氣管清洗而給藥。
4.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述藥物通過吸入霧化的所述因子溶液而給藥。
5.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述藥物通過吸入所述因子的霧化粉末形式而給藥。
6.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述藥物通過在支氣管鏡檢查過程中直接施用所述因子而給藥。
7.上述任一項權(quán)利要求所述的用途，其中凝血因子是活性因子VII或其變異體。
8.上述任一項權(quán)利要求所述的用途，其中凝血因子是促進(jìn)凝結(jié)強(qiáng)度并抗纖維蛋白溶解的因子。
9.如權(quán)利要求8所述的用途，其中凝血因子是因子XIII或活性因子XIII。
10.上述任一項權(quán)利要求所述的用途，其中受試者是哺乳動物。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述哺乳動物是用人凝血因子進(jìn)行治療的人。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述人是小于12歲的兒童。
13.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述人是大于12歲的成年人。
14.上述任一項權(quán)利要求所述的用途，其中所述藥物和作為補(bǔ)充治療的因子XIII或活性因子組合使用。
15.如權(quán)利要求14所述的用途，其中所述因子XIII或活性因子XIII作為輔助治療進(jìn)行全身性給藥。
16.如權(quán)利要求14所述的用途，其中作為輔助治療的所述因子XIII或活性因子XIII經(jīng)氣管內(nèi)、支氣管內(nèi)或肺泡內(nèi)給藥。
17.用于氣管內(nèi)、支氣管內(nèi)或肺泡內(nèi)給藥的組合物，包括用作藥物的除了凝血酶或纖維蛋白原以外的凝血因子。
全文摘要
本發(fā)明提供了通過對受試者經(jīng)氣管內(nèi)、支氣管內(nèi)或肺泡內(nèi)給藥凝血因子以用于局部治療氣管、支氣管或肺泡出血或咯血和/或減少與全身性給藥受試者血栓形成劑相關(guān)的不期望作用的方法。
文檔編號A61P11/00GK101056652SQ200580038448
公開日2007年10月17日 申請日期2005年9月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月10日
發(fā)明者拉斯·赫斯利特, 拉斯·O·厄坦薩爾 申請人:藥物起源公司