專利名稱：醋酸亮丙瑞林和乙酰膽堿酯酶抑制劑或nmda受體抑制劑在阿爾茨海默氏病治療中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是有關(guān)治療、減輕、減緩阿爾茨海默氏病的病程并預(yù)防阿爾茨海默氏病。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默氏病(AD)是一種中樞神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)有進(jìn)行性記憶損傷、語(yǔ)言行為能力失常和視覺空間障礙。最終可導(dǎo)致死亡。這種疾病總伴隨著神經(jīng)元和神經(jīng)突觸的缺失、β-淀粉樣蛋白的胞外沉積和在胞內(nèi)形成的神經(jīng)元纖維在腦內(nèi)的纏結(jié)(參見，Selkoe DJ.1997年在Science 275630-631上發(fā)表的名為“阿爾茨海默氏疾病基因型、表現(xiàn)型和療法”的文獻(xiàn)；和Smith MA.Alzheimer disease.InBradley RJ and Harris RA，eds.InternationalReview of Neurobiology.，Vol.42.San Diego，CAAcademic Press，Inc.1-54，1998).。盡管存在大量有關(guān)腦損傷機(jī)制的假設(shè)，阿爾茨海默氏病的病因至今尚不清楚。因此，找到一種經(jīng)濟(jì)有效的方法來治療、減輕、減緩阿爾茨海默氏病的病程或預(yù)防阿爾茨海默氏病是非常必需的。

發(fā)明內(nèi)容
促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物，可降低血液和組織中的卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素的釋放水平(LH)。乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑可增加神經(jīng)元突觸中乙酰膽堿的水平。N-甲基-D-天門冬氨酸鹽(NMDA)受體的拮抗劑可降低谷氨酸所引起的興奮性毒性。本文介紹了GnRH類似物結(jié)合AChE抑制劑和/或NMDA受體拮抗劑，能有效的治療、減輕、減緩阿爾茨海默氏病的病程或預(yù)防阿爾茨海默氏病。
依據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案降低FSH和LH在血液和組織中的水平及它的生成、功能和活性，并伴隨著抑制AchE在神經(jīng)突觸中的酶活性，可防止終端分化的神經(jīng)元細(xì)胞周期的終止以及增加基底前腦，杏仁核，海馬，嗅皮質(zhì)的神經(jīng)突觸中乙酰膽堿水平，因此能有效的治療、減輕、減緩阿爾茨海默氏病的病程或預(yù)防阿爾茨海默氏病。
在本發(fā)明其他的實(shí)施方案中降低FSH和LH在血液和組織中的水平及它的生成、功能和活性，并伴隨著降低谷氨酸所引起的興奮性毒性，可防止終端分化的神經(jīng)元細(xì)胞周期的終止和預(yù)防由氨酸鹽所誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞興奮性毒性而導(dǎo)致的神經(jīng)元的凋亡。
在本發(fā)明其他的實(shí)施方案中降低FSH和LH在血液和組織中的水平及它的生成、功能和活性，并伴隨著抑制AchE在神經(jīng)突觸中的酶活性和降低谷氨酸所誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞興奮性毒性，可防止終端分化的神經(jīng)元細(xì)胞周期的終止以及增加基底前腦，杏仁核，海馬，嗅皮質(zhì)的神經(jīng)突觸中乙酰膽堿水平和阻止由于氨酸鹽所誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞興奮性毒性而導(dǎo)致的神經(jīng)元的凋亡。
本發(fā)明的一種實(shí)施方案提供了治療、減輕、減緩阿爾茨海默氏病病程和預(yù)防阿爾茨海默氏病的一種方法，包括給藥一種治療有效性結(jié)合物或治療有效性增效結(jié)合體，所述結(jié)合物是由促性腺激素釋放激素類似物(如醋酸亮丙瑞林)結(jié)合乙酰膽堿酯酶抑制劑(如多奈哌齊(donepezil)，rivastigimine，加蘭他敏(galantamine)，或他克林(tacrine))或N-甲基-D天門冬氨酸受體拮抗劑(例如，美金剛胺)中的一種或兩種藥物形成的。


圖1結(jié)果列出了使用阿爾茨海默病評(píng)估量表--認(rèn)知實(shí)驗(yàn)(ADAS-Cog)，比較給藥乙酰膽堿酯酶抑制劑(ACI)與醋酸亮丙瑞林的結(jié)合體和給藥ACI與安慰劑的結(jié)合體的臨床試驗(yàn)結(jié)果。
圖2列出了同樣的臨床試驗(yàn)結(jié)果，運(yùn)用阿爾茨海默病合作研究-日常生活能力量表(ADCS-ADL)。
圖3列出了同樣的臨床試驗(yàn)結(jié)果，運(yùn)用阿爾茨海默病合作研究——臨床總體改變的量表(ADCS-CGIC)。
具體實(shí)施例方式
阿爾茨海默氏病的促性腺激素假說AD病的細(xì)胞周期假說與與疾病相關(guān)已知的異常相一致，提示AD是由于神經(jīng)元異常重新進(jìn)入細(xì)胞周期而導(dǎo)致的。重新進(jìn)入的異常神經(jīng)細(xì)胞周期被提出是由一種未知的與年齡相關(guān)的分裂素的上調(diào)所導(dǎo)致的。促性腺激素假說提出LH就是這種分裂素。
黃體生成素(LH)和絨毛膜促性腺激素(HCG)已顯示在某些再生組織中具有促有絲分裂活性(參見，Selkoe DJ.1997年在Science 275630-631上發(fā)表的名為“阿爾茨海默氏疾病基因型、表現(xiàn)型和療法”的文獻(xiàn)；和Horiuchi A，Nikaido T，Yoshizawa T，ItohK，Kobayashi Y，Toki T等，2000年在Molec.Human Reprod.6523-528上發(fā)表的名為“在體外實(shí)驗(yàn)中，相對(duì)于子宮肌層的平滑肌細(xì)胞，HCG能更強(qiáng)地促進(jìn)子宮平滑肌瘤細(xì)胞的增殖”的文獻(xiàn)；和Davies BR，F(xiàn)innigan DS，Smith SK，和Ponder BA，1999年于Gynecol.Endocrinol.1375-81上發(fā)表的名為“應(yīng)用促性激素刺激正常小鼠子宮表面上皮細(xì)胞增殖”的文獻(xiàn)；和Webber RJ與Sokoloff L. 1981年在Growth 45252-268上發(fā)表的名為“體外培養(yǎng)兔生長(zhǎng)板軟骨細(xì)胞.1.對(duì)纖維原細(xì)胞生長(zhǎng)因子和‘軟骨生長(zhǎng)因子’年齡依賴性反應(yīng)”的文獻(xiàn))。
此外，hCG和LH常常在腫瘤細(xì)胞中有表達(dá)(參見，Yokotani T，Koizumi T，Taniguchi R，Nakagawa T，Isobe T，Yoshimura M等，1997年在Int.J.Cancer.71539-544上發(fā)表的名為“在肺癌中人絨膜促性腺激素的α和β基因的表達(dá)”的文獻(xiàn)；和Krichevsky A，Campbell-Acevedo EA，Tong JY，和Acevedo HF，1995年在Endocrinol.1361034-1039上發(fā)表的名為“免疫學(xué)檢驗(yàn)與膜關(guān)聯(lián)的人的使成為黃體部分激素與在培養(yǎng)的人癌細(xì)胞和胎兒細(xì)胞中基因的表達(dá)相關(guān)”的文獻(xiàn)；和Whitfield GK與Kourides IA.1985年在Endocrinol.117231-236上發(fā)表的名為“在正常和瘤的人組織中，絨膜促性腺激素的α和β基因的表達(dá)與脫氧核糖核酸結(jié)構(gòu)的關(guān)聯(lián)”的文獻(xiàn))。
此外，LH顯示能夠激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)與絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)(參見Srisuparp S，Strakova Z，Brudney A，Mukherjee S，Reierstad S，Hunzicker-Dunn M等，2003年在Biol.Reprod.68457-464上發(fā)表的名為“信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑被靈長(zhǎng)類動(dòng)物子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞中的絨膜促性腺激素所激活”的文獻(xiàn)；和Cameron MR，F(xiàn)oster JS，Bukovsky A，和Wimalasena J.1996年在Biol.Reprod.55111-119上發(fā)表的名為“在豬粒層細(xì)胞中，促性腺激素和5′-一磷酸環(huán)腺苷酸活化促分裂素原活化蛋白激酶”的文獻(xiàn))。LH在血清中濃度的增加，也跟胎兒時(shí)期、隨后一歲齡和青春期的快速生長(zhǎng)期相關(guān)。一旦生殖達(dá)到成熟，LH的促有絲分裂活性將被新產(chǎn)生的性類固醇和抑制素所拮抗。但是，人們還認(rèn)為L(zhǎng)H促有絲分裂活性的喪失，是與年齡相關(guān)的生殖功能的下降相關(guān)，這種生殖功能的下降將導(dǎo)致性類固醇和抑制素的減少及LH的增加。盡管這種激素對(duì)胎兒腦的發(fā)育是有利的，然而終端分化的成年神經(jīng)元很可能無(wú)法對(duì)促有絲分裂刺激做出適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)，結(jié)果導(dǎo)致AD病典型的神經(jīng)元功能紊亂和死亡。
體內(nèi)體外的實(shí)驗(yàn)證明促性腺激素可調(diào)節(jié)β-淀粉樣蛋白前體的加工和β-淀粉樣蛋白的生成(Bowen RL，Verdile G，Liu T，ParlowAF，Perry G，Smith MA，et al.Luteinizing hormone，a reproductiveregulator that modulates the processing of amyloid-b precursorprotein and amyloid-b deposition.J.Biol.Chem.27920539-20545，2004).此外，促性腺激素刺激人卵巢顆粒細(xì)胞的特點(diǎn)是上調(diào)表達(dá)的早老素-1，-2基因，它們編碼與β-淀粉樣蛋白前體的加工相關(guān)的蛋白質(zhì)(Rimon E，Sasson R，Dantes A，Land-Bracha A，and AmsterdamA.(2004)Gonadotropin-induced gene regulation in human granulosacells obtained from rVF patientsmodulation of genes coding forgrowth factors and their receptors and genes involved in cancer andother diseases.Int.J.Oncol.241325-1338，2004)。
基于促性腺激素假說的AD病治療策略根據(jù)本發(fā)明，能夠抑制促性腺激素合成和分泌的藥物可以緩解或減緩AD病的病程，并有可能導(dǎo)致病情的減輕或者好轉(zhuǎn)。Richard L.Bowen于2001年6月5號(hào)遞交了美國(guó)專利第6,242,421號(hào)，其中公開了基于促性腺激素假說的治療AD病的策略，該專利通過引證在此全部并入本文。
許多能有效抑制促性腺激素的藥物都通過了美國(guó)食品和藥物管理局(FAD)的認(rèn)證。這些藥物分為兩類GnRH激動(dòng)劑(如Zoladex牌醋酸戈舍瑞林)和GnRH拮抗劑(如PlenaxisTM牌阿巴瑞克)。GnRH激動(dòng)劑的開發(fā)作為一種抑制性類固醇的產(chǎn)生，被應(yīng)用于替代手術(shù)閹割來治療晚期前列腺癌。促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑，至今已被用在其他一些激素相關(guān)疾病，包括子宮內(nèi)膜異位癥，子宮肌瘤和不孕癥，而且還被批準(zhǔn)應(yīng)用于患有早熟癥的兒童(FiIicori M，Hall DA，Loughlin JS，Vale W，和Crowley Jr.WF，1983年在Amer.J.Obstetr.Gynecol.147726-727上發(fā)表的名為“處理子宮平滑肌瘤的一種保守的方法應(yīng)用一種使成為黃體部分激素-釋放激素的類似物以達(dá)到垂體脫敏作用”的文獻(xiàn)；和Laron Z，Kauli R，Zeev ZB，Comaru-Schally AM，和Schally AV.1981年于Lancet.2955-956發(fā)表的名為“使成為黃體部分激素釋放激素的D-TRP5-類似物結(jié)合去乙酰環(huán)丙氯地孕酮醋酸來治療青春期早熟”的文獻(xiàn)；Meldrum DR，Chang RJ，Lu J，Vale W，Rivier J，和JuddHL. 1982年在J.Clin.Endocrinol.Metabol.541081-1083上發(fā)表的名為“用一種長(zhǎng)效GNRH激動(dòng)劑的‘醫(yī)學(xué)卵巢切除術(shù)’，這種方法可能成為一種新的應(yīng)用于治療子宮內(nèi)膜異位”的文獻(xiàn)；和WildtL，Diedrich K，van der Ven H，al Hasani S，Hubner H和Klasen R.1986年在Human Reprod.115-19上發(fā)表的名為Ovarianhyperstimulation for in-vitro fertilization controlled by GnRH agonistadministered in combination with human menopausal gonadotropins.Human Reprod.115-19，1986)。
用于慢性使用，GnRH激動(dòng)劑通常比GnRH拮抗劑能更有效地抑制促性腺激素。GnRH拮抗劑用于抑制促性腺激素和性類固醇的合成和分泌并不引起典型的跟GnRH激動(dòng)劑相關(guān)的促性腺激素和性類固醇最初的峰值和驟增。不過，雖然促性腺激素釋放激素拮抗劑可以防止初始的驟增，但是相對(duì)于應(yīng)用GnRH激動(dòng)劑，GnRH拮抗劑通常會(huì)在LH和睪酮分泌上有更大地驟變(PraecisPharmaceuticals Incorporated，Plenaxis Package Insert.2004.)。這可能是由于下丘腦中GnRH分泌的補(bǔ)償增加造成的，GnRH分泌的補(bǔ)償增加改變了競(jìng)爭(zhēng)性配體的比率，導(dǎo)致GnRH受體的活化。相比之下，應(yīng)用GnRH激動(dòng)劑，下丘腦GnRH補(bǔ)償性增加僅僅是加強(qiáng)了受體的下調(diào)。此外，促性腺激素釋放激素拮抗劑由于它的高組胺釋放特性，它與偶爾過敏反應(yīng)相關(guān)(Millar RP，Lu ZL，Pawson AJ，F(xiàn)lanagan CA，Morgan K，and Maudsley SR.Gonadotropin-releasinghormone receptors.Endocr.Rev.25235-275，2004)。
促性腺激素激動(dòng)劑是內(nèi)源性促性腺激素的類似物，其中十肽被特定的氨基酸取代，乙基酰胺基團(tuán)取代GnRH羧基末端甘氨酰胺殘基，相對(duì)于內(nèi)源性的肽，這些基團(tuán)的取代可增加這些類似物對(duì)GnRH受體的親和力。許多這些類似物比內(nèi)源性GnRH具有更長(zhǎng)的半衰期。GnRH激動(dòng)劑給藥，能夠?qū)е麓傩韵偌に卦谘逯袧舛鹊某跏荚黾樱@種增加典型的能夠維持?jǐn)?shù)天(還可以相應(yīng)的增加男性體內(nèi)的睪丸激素和絕經(jīng)前女性體內(nèi)的雌激素)。促性腺激素初始增加，隨后便緊接著典型的陡然下降。這種降低是由于垂體GnRH受體的下調(diào)而導(dǎo)致的GnRH信號(hào)缺失(Belchetz PE，Plant TM，Nakai Y，Keogh EJ，and Knobil E.Hypophysial responses tocontinuous and intermittent delivery of hypothalamicgonadotropin-releasing hormone.Science.202631-633，1978)。這被認(rèn)為是由于配體濃度的增加，配體和受體親和力增加的結(jié)果。相對(duì)于間歇性地暴露受體配體，持續(xù)地暴露將出現(xiàn)生理性搏動(dòng)性分泌。
因?yàn)镚nRH激動(dòng)劑是小分子肽，它們通常不適合口服。因此，它們通常采用皮下注射，肌內(nèi)給藥，或透過鼻腔噴霧劑給藥。促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑具有高效力。GnRH的激動(dòng)劑，醋酸亮丙瑞林被認(rèn)為當(dāng)血清濃度小于1納克/毫升時(shí)，足以抑制睪丸激素(FowlerJE，F(xiàn)lanagan M，Gleason DM，Klimberg IW，Gottesman JE，andSharifi R.Evaluation of an implant that delivers leuprolide for 1 yearfor the palliative treatment of prostate cancer. Urol.55639-642，2000)。由于體積小和藥效高，這些多肽將是長(zhǎng)效運(yùn)載系統(tǒng)主要的候選藥物。至少有5種產(chǎn)品，每種具有一個(gè)月到一年藥效持續(xù)期。它們目前在美國(guó)已經(jīng)上市。其中四種藥物含有醋酸亮丙瑞林，還有一種含有戈舍瑞林。
醋酸亮丙瑞林一直是市場(chǎng)近二十年，并將繼續(xù)被證明是具有較小副作用的藥物。大部分的副作用，如潮熱癥和骨質(zhì)疏松可歸咎于性類固醇激素生成的缺失(Stege R.Potential side-effects ofendocrine treatment of long duration in prostate cancer.ProstateSuppl.1038-42，2000)。對(duì)于治療女性的AD病患者，抑制性類固醇激素不應(yīng)是主要的治療方案，因?yàn)檫@些病人都處于絕經(jīng)期，她們的雌激素在體內(nèi)合成本身就已經(jīng)大大地降低了。但是由于相同年齡群的男性通常體內(nèi)還能夠產(chǎn)生適當(dāng)量的睪丸激素，反向添加睪丸激素的補(bǔ)充物可以防止由于抑制睪丸激素所產(chǎn)生的一些癥狀。
目前，估計(jì)超過100萬(wàn)劑GnRH激動(dòng)劑被應(yīng)用(按銷售量)而并沒產(chǎn)生嚴(yán)重的一致性的副作用，這也進(jìn)一步證明GnRH激動(dòng)劑的安全性。此外，臨床實(shí)驗(yàn)也證明GnRH激動(dòng)劑的低毒性。在臨床試驗(yàn)中，男性前列腺癌患者每日注射，最長(zhǎng)為兩年，高于目前核定劑量1毫克每天20倍的劑量(即20毫克每天)。20毫克劑量相對(duì)于1毫克劑量并沒帶來任何不同的副作用(TAP Pharmaceuticals，Inc.，Lupron Depot 7.5mg Package Insert.2003)。GnRH激動(dòng)劑的安全性與其能夠促進(jìn)長(zhǎng)期適應(yīng)性的傳遞系統(tǒng)一起確保這些化合物能更好的適用于患阿爾茨海默氏病的病人。
阿爾茨海默氏病的類膽堿能假說AD的類膽堿能假說認(rèn)為基底前腦的類膽堿能神經(jīng)元的退化導(dǎo)致在大腦皮質(zhì)中類膽堿能神經(jīng)傳遞的降低。這些變化被認(rèn)為與AD病中出現(xiàn)的學(xué)習(xí)和記憶能力的減退相關(guān)。
乙酰膽堿酯酶(AChE)可以水解乙酰膽堿，從而使它適合作為結(jié)合毒蕈堿型乙酰膽堿受體和煙堿受體的底物，它可以激活皮層錐神經(jīng)元的下游信號(hào)通路。在患AD的病人腦中，由于乙酰膽堿水平的降低，而導(dǎo)致神經(jīng)傳遞發(fā)生改變。AChE分解乙酰膽堿，因此降低了突觸后乙酰膽堿毒蕈型和煙堿受體的活化。這些被認(rèn)為導(dǎo)致了淀粉樣前體蛋白加工的降低，β-淀粉樣生成增加和過度磷酸化的tau蛋白的累積，這些都是AD的病理學(xué)特征。抑制AchE酶活性被認(rèn)為可以減少內(nèi)源性乙酰膽堿釋放的故障，預(yù)計(jì)將增加突觸后受體的活化，最終能夠扭轉(zhuǎn)上述的有害后果。
基于類膽堿能假說的治療策略目前市售的四種AchE抑制劑，能改善中樞類膽堿能神經(jīng)傳遞。由于它們能對(duì)改善記憶和認(rèn)知功能障礙產(chǎn)生積極影響，也被應(yīng)用于治療AD(Racchi M，Mazzucchelli M，Porrello E，Lanni C，Govoni S.Acetylcholinesterase inhibitorsnovel activities of oldmolecules.Pharmacol.Res.50441-451，2004)。多奈哌齊(市售名為Aricept)是基于哌啶的AChE的可逆性抑制劑，對(duì)AChE具有高的選擇性?？ò屠?市售名為Exelon)是氨甲酰化的AChE的偽不可逆抑制劑，它對(duì)輕度到中度AD病人的認(rèn)知和行為能力表現(xiàn)出劑量依賴性地改善作用。加蘭他敏(市售名為Reminyl)，一種三級(jí)生物堿，是AchE可逆的競(jìng)爭(zhēng)性的抑制劑，已證明會(huì)對(duì)認(rèn)知能力以及日常生活的活動(dòng)能力產(chǎn)生有利的影響。
四氫氨基吖啶(他克林)(市售名Cognex)，是第一種被允許應(yīng)用于阿爾茨海默氏病人的乙酰膽堿酯酶抑制劑。這些化合物可用于治療輕度到中度的AD病人，具有有效的短期干預(yù)效力。雖然這種化合物家族主要功能可能源于它們能夠阻止乙酰膽堿障礙，但是近來的研究發(fā)現(xiàn)這些藥物也可以通過阻止β-淀粉樣的積累而干擾淀粉樣的級(jí)聯(lián)反應(yīng)(Giacobini E.Cholinesterase inhibitorsstabilize Alzheimer disease.Neurochem.Res.251185-1190，2000)。
AD神經(jīng)元谷氨酸假說神經(jīng)元興奮性毒性源于谷氨酸過度刺激N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體，這跟AD的生理病理學(xué)過程相關(guān)。NMDA受體的活化對(duì)正常的認(rèn)知功能是至關(guān)重要的(Shimizu E，Tang YP，Rampon C，Tsien JZ.(2000)NMDA receptor-dependent synapticreinforcement as a crucial process for memory consolidation[published correction in Science 2001，2911902].Science2901170-1174，2000)。谷氨酸過度刺激受體引起細(xì)胞內(nèi)鈣升高，并會(huì)引起神經(jīng)元的凋亡。
基于神經(jīng)元谷氨酸假說的治療策略美金剛胺(市售名為Namenda)，一種非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，與NMDA受體具有中度親和力，可阻止由谷氨酸引起的神經(jīng)元毒性。金剛胺批準(zhǔn)用于治療中度至嚴(yán)重的AD。
聯(lián)合治療當(dāng)單獨(dú)使用醋酸亮丙瑞林，AChE抑制劑，NMDA受體拮抗劑時(shí)，它們都有各自獨(dú)特的作用機(jī)制。采用醋酸亮丙瑞林治療輕度到中度的AD病人，能夠典型的阻止終端分化的神經(jīng)元異常的重新進(jìn)入細(xì)胞周期，因此可以防止在AD病人腦中出現(xiàn)的典型的神經(jīng)細(xì)胞死亡。AChE抑制劑能夠典型的改善有活力神經(jīng)元的類膽堿能的神經(jīng)傳遞。NMDA受體拮抗劑能典型的阻止谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性。伴隨使用美金剛胺不會(huì)抑制乙酰膽堿酯酶抑制劑的活性。
根據(jù)本發(fā)明，醋酸亮丙瑞林結(jié)合AChE抑制劑可防止神經(jīng)細(xì)胞的凋亡及改進(jìn)活細(xì)胞的神經(jīng)傳遞，因此可以改進(jìn)認(rèn)知機(jī)能。醋酸亮丙瑞林結(jié)合NMDA受體拮抗劑可以有效的減少在AD腦中神經(jīng)元的死亡數(shù)量。醋酸亮丙瑞林，AChE抑制劑和NMDA拮抗劑的聯(lián)合應(yīng)用，可以減少由于異常細(xì)胞周期而導(dǎo)致的神經(jīng)元的凋亡、谷氨酸毒性以及改進(jìn)類膽堿能神經(jīng)傳遞。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，降低FSH和LH在血液和組織中的水平，生產(chǎn)、功能及活性，并伴隨AChE在神經(jīng)突觸中的抑制，可以阻止終端分化的神經(jīng)元細(xì)胞周期的終止以及增加基底前腦，杏仁核，海馬，嗅皮質(zhì)的神經(jīng)突觸中乙酰膽堿水平，因此能有效的治療、減輕、減緩進(jìn)程和/或預(yù)防AD病的發(fā)生。
在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，降低FSH和LH在血液和組織中的水平，生產(chǎn)、功能及活性，并伴隨谷氨酸誘導(dǎo)的興奮性毒性的降低，可以阻止終端分化的神經(jīng)元細(xì)胞周期的終止以及阻止由谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)興奮性毒性而導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，因此能夠治療、減輕、減緩進(jìn)程和/或阻止AD病的發(fā)生。
臨床試驗(yàn)2004-2005年間，對(duì)被診斷為輕度到中度阿爾茨海默氏病的108位女性進(jìn)行了為期48周的雙盲安慰劑對(duì)照劑量范圍的臨床實(shí)驗(yàn)研究。研究納入標(biāo)準(zhǔn)包括一項(xiàng)規(guī)定，即每個(gè)病人要么(a)采取一種膽堿酯酶抑制劑，至少在實(shí)驗(yàn)的前90天開始服用，而且在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中可能按照相同劑量繼續(xù)服用或(b)從未服用膽堿酯酶抑制劑或在實(shí)驗(yàn)前已停止至少90天，可能在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中不接觸膽堿酯酶抑制劑。采取膽堿酯酶抑制劑的病人組中，根據(jù)分析的目的又被分為兩組第一組病人均接受了注射22.5毫克醋酸亮丙瑞林結(jié)合穩(wěn)定劑量的乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI)；第2組病人均注射安慰劑(生理鹽水)和穩(wěn)定劑量的AChEI。在研究的0、12、24、36、48周注射醋酸亮丙瑞林和安慰劑。在本研究中所采用的，穩(wěn)定劑量的AChEI是指病人充分地采用相同的AChEI，在整個(gè)研究期間充分地采用相同的劑量和注射頻率。在完成的研究中，組一包括24個(gè)病例，組二包括26個(gè)病例。試驗(yàn)采用ADAS-Cog，一種評(píng)價(jià)認(rèn)知能力下降的量表；ADCS-ADL，一種評(píng)價(jià)日常生活能力量表；ADCS-CGIC，一種病人認(rèn)知情形的臨床醫(yī)生評(píng)價(jià)量表。這些測(cè)試是常用的AD臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)評(píng)估。
表1所示采用ADAS-Cog檢驗(yàn)的病人平均得分，在圖1中也有描述，并有適用的統(tǒng)計(jì)學(xué)p-level。
表1為ADAS-Cog得分

表2顯示了ADCS-ADL試驗(yàn)中所研究病人的平均得分，這在圖2中也有描述，同時(shí)采用了合適的p-level。
表2ADCS-ADL得分

表3顯示了在ADCS-CGIC檢驗(yàn)中所研究病人的得分，這些在圖3中也有描述，同時(shí)也采用了合適的p-level。具體地說，表3和圖3顯示了在整個(gè)試驗(yàn)中不同的觀察時(shí)間里，在ADCS-CGIC檢驗(yàn)的每組中病人的比例(百分比)沒有顯示出變化或改進(jìn)。
表3ADCS CGIC得分

這些數(shù)據(jù)分析表明，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有意義的標(biāo)準(zhǔn)，相比于安慰劑組(組2)的3.3點(diǎn)的降低和未調(diào)整的p值0.026，組1(AChEI結(jié)合22.5毫克劑量的醋酸亮丙瑞林)的ADAS-Cog平均得分，仍停留在原來的基線(0.18點(diǎn)的降低)。相比于安慰劑組(組2)的6.85點(diǎn)的降低和未調(diào)整的p值0.015，組1的ADCS-ADL平均得分仍停留在原來的基線(0.54點(diǎn)的降低)。在ADCS-CGIC檢驗(yàn)中，相對(duì)于組2中38％的病人，組1中58％的病人得分在48周沒有改變或者改善。
表4顯示ADAS-cog的結(jié)果(相對(duì)于基線的平均改變)，ADCS-ADL(相對(duì)于基線的平均改變)和在48周內(nèi)，相隔12周間斷給一組病人(12人)注射22.5毫克醋酸亮亮丙瑞林的ADAS-CGIC檢驗(yàn)(百分比沒改變或改進(jìn))表4不含AChEI抑制劑的醋酸亮亮丙瑞林

數(shù)據(jù)分析也顯示醋酸亮并瑞林結(jié)合乙酰膽堿酯酶抑制劑，相對(duì)于具有相加效應(yīng)的這兩種藥物的單獨(dú)給藥，更能夠阻止或減緩AD病的進(jìn)程。
臨床試驗(yàn)也包括采用NMDA受體拮抗劑和醋酸亮丙瑞林的AD病人。試驗(yàn)證據(jù)也表明，相對(duì)于具有相加效應(yīng)的這兩種藥物的單獨(dú)給藥，醋酸亮丙瑞林和NMDA受體拮抗劑的共同給藥對(duì)阻止或減緩AD病程具有更大的效果。
藥劑像上所述，GnRH激動(dòng)劑為小分子多肽，所以它一般不能口服給藥。因此通常采用皮下，肌肉注射或通過鼻噴霧的方式給藥。具體實(shí)施方案，用于給藥的醋酸亮丙瑞林藥劑，從加利福尼亞Cupertino Durect公司，醋酸亮丙瑞林的市售名為PURIN。這種藥劑為固體型藥劑，它包含質(zhì)量百分比大約為25-30的醋酸亮丙瑞林分散在聚丙交脂-乙交脂共聚物的介質(zhì)中。此藥劑是一種圓柱形的、不透明的棒狀外觀，尺寸約為1.5毫米(直徑)，2.0厘米(長(zhǎng))。這種藥劑被設(shè)計(jì)為大約每?jī)稍陆o藥病人一次，每2cm長(zhǎng)藥劑提供大約11.25毫克的亮丙瑞林，并提供充分的均勻的釋放分布。醋酸亮丙瑞林被肽酶所代謝，細(xì)胞色素P450酶不包含其中。
乙酰膽堿酯酶抑制劑和NMDA受體拮抗劑適合口服，它們通常以片劑和液體形式運(yùn)輸。鹽酸多奈哌齊被細(xì)胞色素P450酶代謝成許多代謝物。酒石酸卡巴拉汀是通過酯酶的水解代謝。加蘭他敏被肝的細(xì)胞色素P450酶代謝。他克林被細(xì)胞色素P450酶代謝為許多代謝產(chǎn)物。美金剛胺代謝很少，藥物劑量的大部分(達(dá)到82％)在尿中被排泄而沒有變化，其余被代謝的部分轉(zhuǎn)換為三種極性的代謝物。
因?yàn)樗鼈儾煌挠行院痛x通路，人們認(rèn)為可以將GnRH激動(dòng)劑，AChE抑制劑和NMDA受體拮抗劑中的兩種或更多進(jìn)行聯(lián)合治療給藥，這可以是單一或不單一的劑量形式。
盡管本發(fā)明各種各樣的實(shí)施方案已經(jīng)在上面進(jìn)行了描述，但可以理解的是這些實(shí)施方案只以舉例的形式存在，而不能作為本發(fā)明的限制。本發(fā)明的寬度和范圍不受上述任何實(shí)例性實(shí)施方案的限制，而應(yīng)該由下面所附權(quán)利要求進(jìn)行定義。
權(quán)利要求
1.治療、減輕、減緩阿爾茨海默氏病的病程并預(yù)防阿爾茨海默氏病的方法，包括以下步驟給藥治療有效量的促性腺激素釋放激素類似物與乙酰膽堿酯酶抑制劑或N-甲基-P-天冬氨酸受體拮抗劑的結(jié)合物。
2.減少病人終端分化神經(jīng)元細(xì)胞發(fā)生失敗的細(xì)胞周期的方法，包括以下步驟給藥治療有效量的促性腺激素釋放激素類似物與至少一種乙酰膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-P-天冬氨酸受體拮抗劑的結(jié)合物。
3.治療、減輕、減緩阿爾茨海默氏病的病程并預(yù)防阿爾茨海默氏病的方法，包括以下步驟給藥與至少一種治療有效量的乙酰膽堿酯酶抑制劑和治療有效量的N-甲基-P-天冬氨酸受體拮抗劑相結(jié)合的治療有效量的醋酸亮丙瑞林。
4.治療、減輕、減緩阿爾茨海默氏病的病程并預(yù)防阿爾茨海默氏病的方法，包括以下步驟給藥促性腺激素釋放激素類似物與一種乙酰膽堿酯酶抑制劑或N-甲基-P-天冬氨酸受體拮抗劑的治療有效性增效結(jié)合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，促性腺激素釋放激素是醋酸亮丙瑞林，乙酰膽堿酯酶抑制劑選自由鹽酸多奈哌齊，酒石酸卡巴拉汀，加蘭他敏和他克林所組成的組。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，促性腺激素釋放激素是醋酸亮丙瑞林，乙酰膽堿酯酶抑制劑選自由鹽酸多奈哌齊，酒石酸卡巴拉汀，加蘭他敏和他克林的所組成的組。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，促性腺激素釋放激素是醋酸亮丙瑞林。N-甲基-P-天冬氨酸受體拮抗劑是美金剛胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，促性腺激素釋放激素是醋酸亮丙瑞林。N-甲基-P-天冬氨酸受體拮抗劑是美金剛胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，治療有效量的醋酸亮丙瑞林與治療有效量的乙酰膽堿酯酶抑制劑和治療有效量N-甲基-P-天冬氨酸受體拮抗劑相結(jié)合給藥，所述乙酰膽堿酯酶抑制劑選自由多奈哌齊，酒石酸卡巴拉汀，加蘭他敏和他克林所組成的組。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，N-甲基-P-天冬氨酸受體拮抗劑是美金剛胺。
11.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，治療有效性增效結(jié)合物為醋酸亮丙瑞林和選自由多奈哌齊，酒石酸卡巴拉汀，加蘭他敏和他克林所組成的組的乙酰膽堿酯酶抑制劑的治療有效性增效結(jié)合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，治療有效性增效結(jié)合物為醋酸亮丙瑞林和美金剛胺的治療有效性增效結(jié)合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12任何一個(gè)所述的方法，其中，促性腺激素釋放激素類似物包括醋酸亮丙瑞林，并結(jié)合穩(wěn)定劑量的乙酰膽堿酯酶抑制劑，約每60天給藥一次。
14.根據(jù)權(quán)利任何要求1-12中任何一個(gè)所述的方法，其中，結(jié)合物包括約22.5毫克醋酸亮丙瑞林。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，醋酸亮丙瑞林以一種控制釋放制劑形式給藥。
16.一種結(jié)合物，包括一種促性腺激素釋放激素類似物，和至少一種乙酰膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-P-天冬氨酸受體拮抗劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的結(jié)合物，其中，促性腺激素釋放激素包括醋酸亮丙瑞林，且乙酰膽堿酯酶抑制劑選自由多奈哌齊，酒石酸卡巴拉汀，加蘭他敏和他克林所組成的組。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的結(jié)合物，其中，促性腺激素釋放激素包括醋酸亮丙瑞林，N-甲基-P-天冬氨酸受體拮抗劑包括美金剛胺。
全文摘要
治療、減輕、減緩阿爾茨海默氏病的病程或預(yù)防阿爾茨海默氏病的方法，包括給藥促性腺激素釋放激素類似物結(jié)合乙酰膽堿酯酶抑制劑和/或N－甲基－P－天冬氨酸受體拮抗劑。
文檔編號(hào)A61K38/00GK101087618SQ200580044770
公開日2007年12月12日 申請(qǐng)日期2005年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月23日
發(fā)明者克里斯托弗·W·格里高里, 帕特里克·S·史密斯 申請(qǐng)人:航行藥物公司