專(zhuān)利名稱(chēng)：：涂層脂質(zhì)復(fù)合體和它們的用途的制作方法涂層脂質(zhì)復(fù)合體和它們的用途本發(fā)明涉及陽(yáng)離子脂質(zhì)，含有陽(yáng)離子脂質(zhì)的組合物及其用途，還涉及用于將化合物傳遞到細(xì)胞中的方法。分子生物學(xué)以及分子醫(yī)學(xué)都嚴(yán)重依賴(lài)于將生物學(xué)活性化合物到細(xì)胞中的引入。這種生物學(xué)活性化合物典型分別包含，其中，DNA、RNA以及肽和蛋白質(zhì)。不得不克服的障礙典型地是具有帶負(fù)電荷的外表面的脂雙層。本領(lǐng)域中，己經(jīng)開(kāi)發(fā)了許多技術(shù)以穿透細(xì)胞膜并且因而引入所述生物學(xué)活性化合物。然而，為實(shí)驗(yàn)室用途設(shè)想的一些方法不能用于醫(yī)療領(lǐng)域并且更具體而言不適于藥物遞送。例如，如果無(wú)論如何，本領(lǐng)域已知的電穿孔和沖擊法將僅容許生物學(xué)活性化合物的局部遞送。除所述脂雙層細(xì)胞膜之外也包含轉(zhuǎn)運(yùn)體系。因此，采用努力以使用該種類(lèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)體系，以便將所述生物學(xué)活性化合物傳遞穿過(guò)所述細(xì)胞膜。然而，由于這種轉(zhuǎn)運(yùn)體系的特異性或交叉反應(yīng)性，它們的用途不是一般可應(yīng)用的方法。在本領(lǐng)域中描述的用于將生物學(xué)活性化合物轉(zhuǎn)移到細(xì)胞中的更一般可應(yīng)用的方法是病毒載體的使用。然而，病毒載體僅可以用于將基因有效地轉(zhuǎn)移到一些細(xì)胞類(lèi)型中；但是它們不能用于將化學(xué)合成的分子引入到所述細(xì)胞中。一種備選方法是使用所謂的脂質(zhì)體(Bangham,J.Mol.Biol.13，238-252)。脂質(zhì)體是兩親的脂質(zhì)在水中締合時(shí)產(chǎn)生的泡狀體。脂質(zhì)體典型地包含同心排列的磷脂雙層。取決于層的數(shù)量，脂質(zhì)體可以分類(lèi)為小的單薄層狀的泡狀體、多薄層狀的泡狀體和大的單薄層狀的泡狀體。已經(jīng)證明脂質(zhì)體是有效的遞送劑，因?yàn)樗鼈兛梢詫⒂H水的化合物結(jié)合到水中間層中，而將疏水性化合物結(jié)合到所述脂質(zhì)層中。本領(lǐng)域中眾所周知，脂質(zhì)劑型的組成以及它的制備方法對(duì)于得到的脂質(zhì)聚集體的結(jié)構(gòu)和大小并因而對(duì)于所述脂質(zhì)體具有影響。也已知脂質(zhì)體結(jié)合陽(yáng)離子的脂質(zhì)。除了作為脂質(zhì)體的組分之外，陽(yáng)離子的脂質(zhì)也吸引了相當(dāng)大的關(guān)注，因?yàn)樗鼈円蚨梢杂糜谏锞酆衔锏募?xì)胞遞送。利用陽(yáng)離子的脂質(zhì)，由于靜電相互作用，可以基本上將任何陰離子的化合物以定量方式膠囊化。另外，相信陽(yáng)離子的脂質(zhì)與帶負(fù)電荷的細(xì)胞膜的相互作用引發(fā)細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，含有陽(yáng)離子脂質(zhì)的脂質(zhì)體劑型的使用或陽(yáng)離子脂質(zhì)像這樣連同生物學(xué)活性化合物的使用需要試探法，因?yàn)槊總€(gè)劑型是有限有用的，因?yàn)樗湫偷乜梢詫①|(zhì)粒遞送到一些而不是全部細(xì)胞類(lèi)型中，通常不存在血清。要通過(guò)它們轉(zhuǎn)運(yùn)的脂質(zhì)和生物學(xué)活性化合物的電荷和域質(zhì)量的比例，己經(jīng)證實(shí)了是不同類(lèi)型的所述生物學(xué)活性化合物遞送中的關(guān)鍵因素。例如，已經(jīng)顯示，大小上包含5,000至10,000個(gè)堿基的適于質(zhì)粒遞送的脂質(zhì)劑型一般對(duì)于寡核苷酸諸如合成的核酶或典型包含約10至約50堿基的反義分子的遞送不是有效的。另外，最近已經(jīng)表明，即使在相同的細(xì)胞類(lèi)型中，用于反義寡核苷酸和核酶的最佳遞送條件也是不同的。美國(guó)專(zhuān)利6,395,713公開(kāi)了基于典型由親脂性基團(tuán)、連接體和頭基團(tuán)組成的組合物的陽(yáng)離子脂質(zhì)，和使用這種組合物用于將生物學(xué)活性化合物轉(zhuǎn)移到細(xì)胞中。構(gòu)成本發(fā)明基礎(chǔ)的問(wèn)題是提供將生物學(xué)活性化合物引入到細(xì)胞優(yōu)選動(dòng)物細(xì)胞中的方法。構(gòu)成本發(fā)明基礎(chǔ)的進(jìn)一步的問(wèn)題是提供用于核酸的遞送劑，所述核酸特別是小核酸諸如siRNA、siNA和RNAi或適配子和spiegelmers。構(gòu)成本發(fā)明基礎(chǔ)的更進(jìn)一步的問(wèn)題是提供具有良好轉(zhuǎn)染和遞送特征的遞送劑，同時(shí)在體內(nèi)提供長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間。通過(guò)結(jié)合于此的獨(dú)立權(quán)利要求的主題物質(zhì)解決這些問(wèn)題?？梢詮暮蟾狡渖系膹膶贆?quán)利要求獲得優(yōu)選實(shí)施方案。在第一方面中，通過(guò)包含下列物質(zhì)的脂質(zhì)組合物，也解決了構(gòu)成本發(fā)明基礎(chǔ)的問(wèn)題至少一種第一脂質(zhì)組分，至少一種第一輔助脂質(zhì)，和一種在體內(nèi)條件下可以從所述脂質(zhì)組合物除去的屏蔽化合物。在第一方面的一個(gè)實(shí)施方案中，所述屏蔽化合物選自包含PEG、HEG、聚羥乙基淀粉(polyHES)和聚丙烯的組。在第一方面的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述屏蔽化合物是PEG2000或PEG5000。在第一方面的一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物包括另外的組分和/或第二輔助脂質(zhì)。在第一方面的一個(gè)實(shí)施方案中，所述脂質(zhì)組合物包含核酸，其中這種核酸優(yōu)選是所述另外的組分。在第一方面的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述核酸選自包含RNAi、siRNA、siNA、反義核酸、核酶、適配子和spiegelmers的組。在第一方面的一個(gè)實(shí)施方案中，所述屏蔽化合物是PEG和神經(jīng)酰胺的綴合物。在第一方面的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述神經(jīng)酰胺包含至少一種6至IO個(gè)碳原子，優(yōu)選8個(gè)碳原子的短碳鏈取代基。在第一方面的一個(gè)實(shí)施方案中，所述神經(jīng)酰胺是第一輔助脂質(zhì)。在第一方面的備選實(shí)施方案中，所述神經(jīng)酰胺是第二輔助脂質(zhì)。在第一方面的一個(gè)實(shí)施方案中，將所述屏蔽化合物結(jié)合到所述核酸。在第一方面的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將所述屏蔽化合物通過(guò)連接體部分結(jié)合到所述核酸，優(yōu)選通過(guò)連接體部分共價(jià)結(jié)合到所述核酸。在第一方面的更優(yōu)選實(shí)施方案中，所述連接體部分選自包含ssRNA、ssDNA、dsRNA、dsDNA、肽、S-S-連接體和pH敏感連接體的組。在第一方面的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述核酸選自包含RNAi、siRNA和siNA的組，并且將所述連接體結(jié)合到有義鏈的3'末端。在第一方面的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述屏蔽化合物包含pH-敏感連接體或pH-敏感部分。在第一方面的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述連接體或部分是陰離子的連接體或陰離子的部分。在第一方面的一個(gè)更優(yōu)選實(shí)施方案中，所述陰離子的連接體或陰離子的部分在酸性環(huán)境中是弱陰離子的或中性的，其中優(yōu)選這種酸性環(huán)境是核內(nèi)體。在第一方面的一個(gè)實(shí)施方案中，所述pH-敏感連接體或pH-敏感部分選自包含寡聚(谷氨酸)、低聚酚鹽和二亞乙基三胺五乙酸的組。在第一方面的一個(gè)實(shí)施方案中，所述第一脂質(zhì)組分是根據(jù)式(I)的化合物，其中I^和R2各自并且獨(dú)立地選自包含烷基的組；n是l和4之間任意整數(shù)；R3是選自包含賴(lài)氨酰、鳥(niǎo)氨酰、2，4-二氨基丁酰、組氨酰和根據(jù)式(n)的酰基部分的組的?；?，NH3+NH2+T(II)其中m是l至3的任意整數(shù)，其中NH3+任選是無(wú)，和T藥物上可接受的陰離子。在第一方面的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R,和R2各自并且獨(dú)立選自包含月桂基、肉豆蔻基、棕櫚基和油烯基的組。在第一方面的一個(gè)更優(yōu)選實(shí)施方案中，&是月桂基并且R2是肉豆蔻基；或是棕櫚基并且R2是油烯基。在第一方面的一個(gè)更優(yōu)選實(shí)施方案中，m是l或2。在第一方面的一個(gè)更優(yōu)選實(shí)施方案中，所述化合物是陽(yáng)離子脂質(zhì)，優(yōu)選與陰離子Y-締合。在第一方面的一個(gè)更優(yōu)選實(shí)施方案中，y選自包含卣化物、乙酸鹽和三氟乙酸鹽的組。在第一方面的一個(gè)更優(yōu)選實(shí)施方案中，所述化合物選自包含下列的組--卩-精氨酰-2,3-氨基丙酸-N-棕櫚基-N-油烯基-酰胺三鹽酸化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>-(3-精氨酰-2,3-氨基丙酸-N-月桂基-N-肉豆蔻基-酰胺三鹽酸化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>和-s-精氨酰-賴(lài)氨酸-N-月桂基-N-肉豆蔻基-酰胺三鹽酸化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>在第一方面的一個(gè)更優(yōu)選實(shí)施方案中，所述組合物包含載體。在第二方面中通過(guò)藥物組合物也解決了構(gòu)成本發(fā)明基礎(chǔ)的問(wèn)題，所述藥物組合物包含根據(jù)第一方面的組合物和藥物活性化合物并且優(yōu)選藥物上可接受的載體。在第二方面的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物活性化合物和/或另外的組分選自包含肽、蛋白質(zhì)、寡核苷酸、多核苷酸和核酸的組。在第二方面的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述蛋白質(zhì)是抗體，優(yōu)選是單克隆抗體。在備選的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述核酸選自包含DNA、RNA、PNA和LNA的組。在第二方面的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述核酸是功能性核酸，其中優(yōu)選選自包含RNAi、siRNA、siNA、反義核酸、核酶、適配子和spiegelmers的組的功能性核酸。在第一和第二方面的實(shí)施方案中，所述第一輔助脂質(zhì)和/或第二輔助脂質(zhì)選自包含磷脂和類(lèi)固醇的組，優(yōu)選條件是所述第一和/或第二輔助脂質(zhì)不同于神經(jīng)酰胺。在第一和第二方面的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述第一和/或第二輔助脂質(zhì)或輔助脂質(zhì)組分選自包含1，2-二植垸酰-sn-丙三氧基-3-二氧磷基乙醇胺和1,2-二油烯基-sn-丙三氧基-3-二氧磷基乙醇胺的組。在第一和第二方面的一個(gè)更優(yōu)選實(shí)施方案中，所述輔助脂質(zhì)組分的含量是所述組合物的總脂質(zhì)含量的約20摩爾％至約80摩爾％。在第一和第二方面的還更優(yōu)選實(shí)施方案中，所述輔助脂質(zhì)組分的含量是約35摩爾％至約65摩爾％。在第一和第二方面的一個(gè)實(shí)施方案中，所述脂質(zhì)是3-精氨酰-2,3-二氨基丙酸-N-棕櫚基-N-油烯基-酰胺三鹽酸化物，并且所述輔助脂質(zhì)是1,2-二植烷酰-sn-丙三氧基-3-二氧磷基乙醇胺。在第一和第二方面的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述脂質(zhì)是所述組合物的總脂質(zhì)含量的50摩爾％并且所述輔助脂質(zhì)是50摩爾％。在第一和第二方面的一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物還包含第二輔助脂質(zhì)。在第一和第二方面的一個(gè)實(shí)施方案中，所述第一和/或第二輔助脂質(zhì)包括選自包含PEG部分、HEG部分、聚羥乙基淀粉(polyHES)部分和聚丙烯部分的組的基團(tuán)，其中這種部分優(yōu)選提供分子量約500至10000Da，更優(yōu)選約2000至5000Da的分子量。在第一和第二方面的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，包含PEG部分的輔助脂質(zhì)選自包含1，2-二硬脂酰-sn-丙三氧基-3-二氧磷基乙醇胺和1，2-二垸基-sn-丙三氧基-3-二氧磷基乙醇胺的組。在第一和第二方面的更優(yōu)選實(shí)施方案中，所述輔助脂質(zhì)的PEG部分具有2,000至5,000Da的分子量，優(yōu)選2,000Da的分子量。在第一和第二方面的還更優(yōu)選實(shí)施方案中，所述組合物包括e-精氨酰-2,3-二氨基丙酸-N-棕櫚基-N-油烯基-酰胺三鹽酸化物作為所述脂質(zhì)組分，1,2-二植烷酰-sn-丙三氧基-3-二氧磷基乙醇胺作為第一輔助脂質(zhì)和1，2-二硬脂酰-sn-丙三氧基-3-二氧磷基乙醇胺-PEG2000作為第二輔助脂質(zhì)。在第一和第二方面的一個(gè)實(shí)施方案中，第二輔助脂質(zhì)的含量是約0.05mol%至4.9mol%，優(yōu)選約1至2摩爾％。在第一和第二方面的一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物含有約1至IO摩爾%，更優(yōu)選1至7.5摩爾％并最優(yōu)選1至5摩爾％的PEG和神經(jīng)酰胺的綴合物。在第一和第二方面的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述神經(jīng)酰胺是C8m并且PEG是PEG2000，并且其中PEG和神經(jīng)酰胺的綴合物的含量是約1至7.5摩爾％。在第一和第二方面的一個(gè)備選優(yōu)選實(shí)施方案中，所述神經(jīng)酰胺是C8m并且PEG是PEG5000，并且其中PEG和神經(jīng)酰胺的綴合物的含量是約1至5摩爾％。在第一和第二方面的一個(gè)實(shí)施方案中，第一脂質(zhì)組分的含量是約42.5摩爾％至50摩爾％，所述第一輔助脂質(zhì)的含量是約42.5至50摩爾％,其中第一脂質(zhì)組分、第一輔助脂質(zhì)和PEG和神經(jīng)酰胺的綴合物的含量的總數(shù)是100摩爾％。在第一和第二方面的一個(gè)實(shí)施方案中，所述功能性核酸是雙鏈的核糖核酸，其中所述組合物還包括核酸，優(yōu)選功能性核酸，其更優(yōu)選雙鏈的核糖核酸，并且最優(yōu)選選自包含RNAi、siRNA、siNA、反義核酸和核酶的組的核酸，其中優(yōu)選RNAi對(duì)于陽(yáng)離子脂質(zhì)的摩爾定量是約0至0.075，優(yōu)選約0.02至0.05并且甚至更優(yōu)選0.037。在第一和第二方面的一個(gè)實(shí)施方案中，所述第一脂質(zhì)組分和/或所述輔助脂質(zhì)的至少一種和/或屏蔽化合物在水介質(zhì)中作為分散體存在。在第一和第二方面的備選實(shí)施方案中，所述第一脂質(zhì)組分和/或所述輔助脂質(zhì)的至少一種和/或屏蔽化合物在水可互溶的溶劑中作為溶液存在，其中優(yōu)選所述溶劑選自包含乙醇和叔丁醇的組。在第三方面中，通過(guò)利用根據(jù)第一或第二方面的組合物用于藥劑制造，也解決了構(gòu)成本發(fā)明基礎(chǔ)的問(wèn)題。在第四方面中，通過(guò)利用根據(jù)第一或第二方面的組合物作為轉(zhuǎn)移劑，也解決了構(gòu)成本發(fā)明基礎(chǔ)的問(wèn)題。在第四方面的一個(gè)實(shí)施方案中，所述轉(zhuǎn)移劑將藥物活性的組分和/或另外的組分轉(zhuǎn)移到細(xì)胞中，所述細(xì)胞優(yōu)選哺乳動(dòng)物細(xì)胞并且更優(yōu)選人細(xì)胞。在第五方面中，通過(guò)將藥物活性化合物和/或另外的組分轉(zhuǎn)移到細(xì)胞中或穿過(guò)膜優(yōu)選細(xì)胞膜的方法，也解決了構(gòu)成本發(fā)明基礎(chǔ)的問(wèn)題，所述方法包含下列步驟--提供細(xì)胞或膜；-根據(jù)第一或第二方面提供組合物，藥物活性化合物和/或另外的組分；和-將所述細(xì)胞或所述膜與根據(jù)第一或第二方面的組合物接觸。在第五方面的一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括另外的步驟-在細(xì)胞和/或膜之上(beyond)檢測(cè)所述藥物活性化合物和/或另外的組分。本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，可以通過(guò)利用脂質(zhì)組合物實(shí)現(xiàn)核酸的體內(nèi)施用的非常有效的遞送，所述核酸特別是小核酸諸如RNAi、siRNA和siNA,所述組合物包含至少一種第一脂質(zhì)組分、至少一種第一輔助脂質(zhì)和屏蔽化合物。所述屏蔽化合物在體內(nèi)提供更長(zhǎng)的循環(huán)時(shí)間并且因而便于含有脂質(zhì)組合物的核酸的更好生物分布。通過(guò)該機(jī)理，可以在人或動(dòng)物體內(nèi)定位部位，所述位點(diǎn)離這種脂質(zhì)組合物的施用部位相對(duì)遠(yuǎn)，因?yàn)樗鲋|(zhì)組合物不立即為圍繞注射部位的組織所吸收，當(dāng)進(jìn)行靜脈內(nèi)施用時(shí)，所述注射部位通常是脈管系統(tǒng)的內(nèi)皮襯里。如這里所用的屏蔽化合物優(yōu)選是避免所述脂質(zhì)組合物與血清化合物或其它身體流體或細(xì)胞質(zhì)膜的化合物直接相互作用的化合物，所述細(xì)胞質(zhì)膜優(yōu)選所述脂質(zhì)組合物優(yōu)選施用到其中的脈管系統(tǒng)的內(nèi)皮襯里的細(xì)胞質(zhì)膜。所述術(shù)語(yǔ)屏蔽也指，免疫系統(tǒng)的要素不立即與所述脂質(zhì)組合物相互作用，再次增加它在有生命的生物體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間。只要，所述屏蔽化合物作為抗視蛋白化的化合物起作用。不希望受限于任何機(jī)理或理論，看起來(lái)所述屏蔽化合物形成減少所述脂質(zhì)組合物表面積的覆蓋或涂層，用于與它的環(huán)境相互作用，否則其將同時(shí)分別導(dǎo)致所述脂質(zhì)組合物與其它脂質(zhì)融合或者被人和動(dòng)物體的因子結(jié)合，其對(duì)于這種相互作用是太早的，盡管不得不承認(rèn)，在后來(lái)的階段，§卩，在所述脂質(zhì)組合物的施用上的延長(zhǎng)時(shí)間之后，這種相互作用通常優(yōu)選至某一程度以便提供所述遞送?？磥?lái)所述屏蔽化合物的觀(guān)察功效基于的另一個(gè)機(jī)理是脂質(zhì)組合物并且特別是含有核酸的脂質(zhì)組合物的總電荷的屏蔽，所述核酸優(yōu)選如這里所限定的功能性核酸并且更優(yōu)選siRNA、siRNA和RNAi。此外，所述脂質(zhì)組合物的相互作用看來(lái)是受影響的，其中從電荷的屏蔽而不是脂質(zhì)組分的屏蔽而產(chǎn)生效果。與本公開(kāi)內(nèi)容相關(guān)，應(yīng)當(dāng)承認(rèn)組合物可以?xún)H僅包含一種脂質(zhì)。所述屏蔽化合物優(yōu)選生物學(xué)惰性的化合物。更優(yōu)選，所述屏蔽化合物在它的表面上或者在像這樣的分子上不攜帶任何電荷。特別優(yōu)選的屏蔽化合物因而是聚乙二醇、羥乙基葡萄糖基聚合物、聚羥乙基淀粉(polyHES)和聚丙烯，其中所述化合物的任一種優(yōu)選具有約500至10000Da，更優(yōu)選約2000至5000Da的分子量。本發(fā)明的重要特征是在體內(nèi)條件下可以從所述脂質(zhì)組合物除去所述屏蔽化合物。這樣的除去將所述脂質(zhì)組合物另一個(gè)組分或其部分暴露到環(huán)境，諸如動(dòng)物和人體，并最終分別容許包含在所述脂質(zhì)組合物中的化合物諸如核酸的釋放和遞送。所述術(shù)語(yǔ)體內(nèi)條件優(yōu)選是指在動(dòng)物或人體中，優(yōu)選在任何身體流體諸如血液、間質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)液體中存在的條件，和/或在核內(nèi)體和/或溶菌體中存在的那些。取決于所述屏蔽化合物的設(shè)計(jì)，可以以多種方式影響所述除去，如在下面將更詳細(xì)地描述。由于屏蔽劑的損失而產(chǎn)生的另外效果,特別是如果所述屏蔽劑是PEG，應(yīng)歸于下列事實(shí)，用PEG提供脂質(zhì)劑型，也稱(chēng)為加入聚乙二醇，經(jīng)常導(dǎo)致要通過(guò)這樣的脂質(zhì)劑型遞送到細(xì)胞質(zhì)中的核酸分子的削弱的功能性遞送。PEG在所述脂質(zhì)劑型的大量存在削弱了一般由脂質(zhì)劑型形成的脂質(zhì)體的核內(nèi)體的攝取或者干擾包含于或與脂質(zhì)組合物有關(guān)的核酸的必要核內(nèi)體脫離。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述屏蔽化合物選自包含PEG、HEG、聚羥乙基淀粉(polyHES)和聚丙烯，其結(jié)合，優(yōu)選共價(jià)結(jié)合到神經(jīng)酰胺。所述神經(jīng)酰胺與脂質(zhì)化合物相互作用并且，如果存在，與輔助脂質(zhì)相互作用。只要，所述神經(jīng)酰胺可以是第一輔助脂質(zhì)或第二輔助脂質(zhì)。優(yōu)選綴合到PEG的神經(jīng)酰胺不同于第一輔助脂質(zhì)。將神經(jīng)酰胺包埋到所述脂質(zhì)組合物的脂質(zhì)級(jí)分中，所述脂質(zhì)組合物優(yōu)選由第一脂質(zhì)組分和第一輔助脂質(zhì)形成并且將由于相對(duì)短的烴鏈而以某一速率釋放。當(dāng)所述神經(jīng)酰胺因而從脂質(zhì)組合物釋放時(shí)，這就是屏蔽劑。因此，在該實(shí)施方案中，體外條件允許脂質(zhì)劑型的分裂并且因而提供所述脂質(zhì)組合物的延長(zhǎng)的體內(nèi)壽命或循環(huán)時(shí)間。在另外的實(shí)施方案中，將屏蔽劑結(jié)合到包含在脂質(zhì)組合物或與其締合的核酸。優(yōu)選地，將所述屏蔽劑共價(jià)結(jié)合到所述核酸，最優(yōu)選地通過(guò)連接體。在更優(yōu)選實(shí)施方案中，設(shè)計(jì)所述連接體以便它在生理?xiàng)l件下分解，所述生理?xiàng)l件即在動(dòng)物或人的有機(jī)體中占優(yōu)勢(shì)的條件。在優(yōu)選實(shí)施方案中，僅某一百分比的核酸通過(guò)連接體實(shí)際擁有這種聚合物。不希望受限于任何理論，看來(lái)充分的是，僅僅某一數(shù)量的形成部分脂質(zhì)組合物的核酸分子不得不具有這樣一種巨大部分，以便對(duì)于所述脂質(zhì)組合物提供屏蔽效果。優(yōu)選地，核酸分子的部分0至20%，更優(yōu)選3至10%，并且甚至更優(yōu)選6至10%的范圍內(nèi)。具有屏蔽劑(在這里其也稱(chēng)為屏蔽化合物)的核酸的優(yōu)選含量是約0至3%，3至6%，6至10%和10至20%,其中如果不相反地表明，在該段落和全部本申請(qǐng)中使用的％是摩爾％。這種連接體可以單鏈的RNA連接體，更優(yōu)選包含1至20核苷酸，其將由在體內(nèi)條件之中或之下存在的RNA內(nèi)切核酸酶活性裂解。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述連接體由單鏈DNA連接體形成，所述連接體也由存在于體內(nèi)條件之中或之下的DNA內(nèi)切核酸酶裂解。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述連接體可以由雙鏈RNA或雙鏈DNA形成。由核酸組成連接體的穩(wěn)定性典型如下ssRNA<dsRNA<ssDNAdsDNA。這種穩(wěn)定性多樣性分別便于由此修飾的核酸和所述脂質(zhì)組合物的殘留時(shí)間的特定設(shè)計(jì)，包括這種連接體。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，可以由寡肽、多肽或蛋白質(zhì)形成所述連接體，將其用存在于體內(nèi)條件之中或之下的蛋白酶裂解。還進(jìn)一步的實(shí)施方案提供包含對(duì)氧化還原條件敏感的s-s-連接的連接體。在甚至更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述連接體是pH敏感的連接體。pH敏感的連接體的概念存在于脂質(zhì)組合物的內(nèi)在化的觀(guān)察中，其原則上可以是脂復(fù)合物(lipoplex)或脂質(zhì)體，當(dāng)它對(duì)所述脂質(zhì)組合物進(jìn)行保護(hù)時(shí)是明顯有利的任何屏蔽劑，之后內(nèi)在化可以對(duì)所述化合物的進(jìn)一步用途施加限制，由此轉(zhuǎn)移到所述細(xì)胞中,。如這里所用，將所述屏蔽劑結(jié)合到pH敏感的連接體，所述連接體是或者包含在優(yōu)選實(shí)施方案的陰離子部分中。在酸性環(huán)境諸如核內(nèi)體中，改變這種陰離子部分的電荷。因?yàn)檫@個(gè)，所述pH敏感的連接體與基于靜電學(xué)包含在脂質(zhì)劑型中的陽(yáng)離子脂質(zhì)的相互作用也是改變的，通常減少，其導(dǎo)致pH敏感的連接體從包含脂質(zhì)劑型的陽(yáng)離子脂質(zhì)或多或少逐漸釋放。因此，所述脂質(zhì)體成為缺乏屏蔽劑并且可以由此在細(xì)胞中發(fā)揮影響。該種類(lèi)的連接體包含兩種連接體，它們是本領(lǐng)域中像這樣已知的以及該種類(lèi)即具有該種類(lèi)特征的新的連接體。優(yōu)選地，這種連接體是具有容許所述連接體如上所述反應(yīng)的電荷特性的任何連接體。這種pH敏感的連接體的代表包含，但不限于，寡聚(谷氨酸)、低聚酚鹽、以及二亞乙基三胺五乙酸。這種連接體偶聯(lián)到屏蔽劑，以及這種連接體結(jié)合到所述屏蔽劑中然后通常稱(chēng)為所述屏蔽劑的一部分，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員都是已知的。在根據(jù)本發(fā)明的脂質(zhì)組合物中用作第一脂質(zhì)組分的化合物，其也在這里稱(chēng)為根據(jù)本發(fā)明的化合物，如圖1中所描述，可以將其看作包含由Rl-N-R2部分形成的親脂性基團(tuán)、由C(0)-CH(NH3+)(CH2)n-NH部分形成連接體基團(tuán)以及由R3部分形成的頭基團(tuán)。本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)在所述連接體基團(tuán)顯示正電荷的該種類(lèi)化合物特別適合于將生物學(xué)活性化合物轉(zhuǎn)移經(jīng)過(guò)細(xì)胞膜，并優(yōu)選進(jìn)入細(xì)胞，更優(yōu)選動(dòng)物細(xì)胞。同樣，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，如果所述生物學(xué)活性化合物是核酸，更優(yōu)選siRNA和siNA，則由根據(jù)本發(fā)明的化合物介導(dǎo)的轉(zhuǎn)移將是特別有效的。如在這里優(yōu)選使用，所述術(shù)語(yǔ)烷基指含有8至20個(gè)碳原子，優(yōu)選12至18個(gè)碳原子的飽和脂肪族基團(tuán)，或者含有8至30個(gè)碳原子的、分別含有至少一個(gè)雙和三鍵的單-或多不飽和的脂肪族烴基團(tuán)。因而，在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述術(shù)語(yǔ)烷基同樣包含鏈烯基和炔基。烷基指支鏈的和無(wú)支鏈的，即，非直鏈的或直鏈的垸基。優(yōu)選的直鏈烷基含有8至30個(gè)碳原子。更優(yōu)選的直鏈烷基含有12至18個(gè)碳原子。優(yōu)選的支鏈垸基含有8至30個(gè)碳原子，其中8至30個(gè)碳原子的數(shù)量指形成這種支鏈垸基骨架的碳原子的數(shù)量。支鏈烷基的骨架含有至少一個(gè)垸基作為離開(kāi)所述骨架的分支，所述烷基如在這里所限定，更優(yōu)選包含短鏈垸基的烷基，更優(yōu)選包含1至6，更優(yōu)選1至3并且最優(yōu)選1個(gè)C原子的烷基。更優(yōu)選的是骨架中含有12至18個(gè)碳原子的烷基，所述直鏈烷基如上述中所限定。特別優(yōu)選的烷基是植烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述垸基是如上所限定的不飽和支鏈或無(wú)支鏈的烷基。更優(yōu)選地，這種不飽和脂肪族烴基團(tuán)含有1、2或3或4個(gè)雙鍵，其中具有一個(gè)雙鍵的基團(tuán)是特別優(yōu)選的。最優(yōu)選的是油烯基，其是C18:l△9，即，具有18個(gè)C原子的脂肪族烴基團(tuán)，其中在位置9存在一個(gè)順式配置的雙鍵，而不是將第9號(hào)C原子連接到第10號(hào)C原子的單鍵。如這里所用，n是l和4之間的任何整數(shù)，其意味著n可以是l、2、3和4。如這里所用，m是1和3之間的任何整數(shù)，其意味著m可以是1、2和3。應(yīng)當(dāng)理解根據(jù)本發(fā)明的化合物優(yōu)選是陽(yáng)離子脂質(zhì)。更優(yōu)選，存在于根據(jù)本發(fā)明的化合物中的任何NH或NH2基團(tuán)是以質(zhì)子化形式存在的。典型地，根據(jù)本發(fā)明的化合物的任何正電荷由陰離子的存在而抵消。這種陰離子可以是一價(jià)的或多價(jià)的陰離子。優(yōu)選的陰離子是鹵化物、乙酸鹽和三氟乙酸鹽。如這里所用的卣化物優(yōu)選是氟化物、氯化物、碘化物和溴化物。最優(yōu)選的是氯化物。在所述陽(yáng)離子脂質(zhì)和要轉(zhuǎn)移到細(xì)胞中的生物學(xué)活性化合物的締合上，由優(yōu)選顯示一個(gè)或數(shù)個(gè)陰性電荷的生物學(xué)活性化合物置換鹵化物陰離子，盡管應(yīng)當(dāng)理解所述生物學(xué)活性化合物的總電荷不必然是陰性的。應(yīng)當(dāng)理解，任何根據(jù)式(I)的化合物包含至少兩個(gè)不對(duì)稱(chēng)的C原子。在本發(fā)明范圍內(nèi)的是，這樣化合物的任何可能的對(duì)映異構(gòu)體公開(kāi)在這里，即，特別是R-R;S-S;R-S和S-R對(duì)映異構(gòu)體。根據(jù)本發(fā)明的化合物可以形成組合物或組合物的一部分，其中這種組合物包含載體。在這里也稱(chēng)為脂質(zhì)組合物的這種組合物中，根據(jù)本發(fā)明的化合物也稱(chēng)為脂質(zhì)組分。這種載體優(yōu)選是液體載體。優(yōu)選的液體載體是水載體和非水載體。優(yōu)選的水載體是水、水緩沖體系，更優(yōu)選具有生理性緩沖強(qiáng)度和生理性鹽濃度的緩沖體系。優(yōu)選的非水載體是溶劑，優(yōu)選有機(jī)溶劑諸如乙醇和叔丁醇。不希望受限于任何理論，原則上可以使用任何水可溶混的有機(jī)溶劑。應(yīng)當(dāng)理解，所述組合物更具體而言是脂質(zhì)組合物因而可以作為脂質(zhì)體存在或形成脂質(zhì)體。根據(jù)本發(fā)明的組合物可以包含一種或多種輔助脂質(zhì)，在這里也稱(chēng)為輔助脂質(zhì)組分。所述輔助脂質(zhì)組分優(yōu)選選自包含磷脂和類(lèi)固醇的組。磷脂優(yōu)選是磷酸的二酯和單酯。磷脂的優(yōu)選成分是磷酸甘油酯和鞘脂。類(lèi)固醇，如這里所用，是基于部分氫化的環(huán)戊[a]菲的天然產(chǎn)生的和合成的化合物。優(yōu)選地，所述類(lèi)固醇含有21至30個(gè)C原子。特別優(yōu)選的類(lèi)固醇是膽固醇。特別優(yōu)選的輔助脂質(zhì)是1，2-二植烷酰-sn-丙三氧基-3-二氧磷基乙醇胺(DPhyPE)和1,2-二油酰-sn-丙三氧基-3-二氧磷基乙醇胺(DOPE)。根據(jù)本發(fā)明的特別優(yōu)選的組合物包含與DPhyPE組合的3-精氨酰-2，3-二氨基丙酸-N-棕櫚基-N-油烯基-酰胺三鹽酸化物[^6]、(3-精氨酰-2,3-二氨基丙酸-^月桂基-^肉豆蔻基-酰胺三鹽酸化物[#11]或^精氨酰-賴(lài)氨酸-^月桂基-N-肉豆蔻基-酰胺三鹽酸化物[弁15]的任一種，其中DPhyPE的含量是約90至20摩爾％，優(yōu)選80摩爾％、65摩爾％,50摩爾％和35摩爾％，其中所述術(shù)語(yǔ)摩爾％是指組合物的總脂質(zhì)含量的百分比，即，包括根據(jù)本發(fā)明的陽(yáng)離子脂質(zhì)和任何額外脂質(zhì)的組合物的脂質(zhì)含量，所述額外脂質(zhì)包括，但不限于，任何輔助脂質(zhì)。在本發(fā)明范圍之內(nèi)的是，根據(jù)本發(fā)明的組合物優(yōu)選包括根據(jù)本發(fā)明的化合物和/或一個(gè)或數(shù)個(gè)如這里所公開(kāi)的輔助脂質(zhì)，其中或者根據(jù)本發(fā)明的化合物，即，所述陽(yáng)離子脂質(zhì)，和/或所述輔助脂質(zhì)組分作為水介質(zhì)中的分散體存在。備選地，根據(jù)本發(fā)明的化合物，即，所述陽(yáng)離子脂質(zhì)，和/或所述輔助脂質(zhì)組分作為水可溶混的溶劑中的溶液存在。作為水介質(zhì)，優(yōu)選使用如這里所公開(kāi)的任何水載體。優(yōu)選的水可溶混的溶劑是與水以任何比例形成均質(zhì)相的任何溶劑。優(yōu)選的溶劑是乙醇和叔丁醇。應(yīng)當(dāng)理解，所述組合物更具體而言是脂質(zhì)組合物因而可以作為脂質(zhì)體存在或形成脂質(zhì)體。應(yīng)當(dāng)理解，在它的多種實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物是并且也可以從而用作藥物組合物。在后面的情況中，所述藥物組合物包括藥物活性化合物并且任選藥學(xué)上可接受的載體。優(yōu)選地，這種藥學(xué)上可接受的載體可以選自與根據(jù)本發(fā)明的組合物有關(guān)的如這里限定的載體的組。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，如這里所描述的任何組合物，原則上，也用作藥物組合物，只要它的成分及其任何組合是藥物上可接受的。藥物組合物包括藥物活性化合物。這種藥物活性化合物可以與根據(jù)本發(fā)明的組合物的另外的組分相同，其優(yōu)選是任何生物學(xué)活性化合物，更優(yōu)選如這里所公開(kāi)的任何生物學(xué)活性化合物。所述另外的組分、藥物活性化合物和/或生物學(xué)活性化合物優(yōu)選選自包含肽、蛋白質(zhì)、寡核苷酸、多核苷酸和核酸的組。優(yōu)選地，任何這種生物學(xué)活性化合物是帶負(fù)電荷的分子。所述術(shù)語(yǔ)帶負(fù)電荷的分子指的是包括具有至少一個(gè)負(fù)電荷基團(tuán)的分子，所述基團(tuán)可以與根據(jù)本發(fā)明的陽(yáng)離子脂質(zhì)的正電荷基團(tuán)成離子對(duì)，雖然本發(fā)明發(fā)明人不希望存在受限于任何理論。原則上，在連接體部分的正電荷也可以對(duì)像這樣的脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)或陽(yáng)離子脂質(zhì)和帶負(fù)電荷分子之間形成的任何絡(luò)合物，即，生物學(xué)活性化合物，具有一些影響。除那之外，引入到根據(jù)本發(fā)明的脂質(zhì)中的額外正電荷和美國(guó)專(zhuān)利6,395,713中公開(kāi)的陽(yáng)離子脂質(zhì)相比，應(yīng)當(dāng)有助于增加該脂質(zhì)的毒性，如由XuY,SzokaFCJr.;Biochemistry;1996May07,35(18):5616-23所教導(dǎo)。與本領(lǐng)域技術(shù)人員將從現(xiàn)有技術(shù)文件預(yù)期的相反，根據(jù)本發(fā)明的化合物特別適于在這里公開(kāi)的多種目的并且特別是無(wú)任何增加的毒性。在這里優(yōu)選使用的肽是由至少兩個(gè)相互共價(jià)連接的，優(yōu)選通過(guò)肽鍵的氨基酸組成的任何聚合物。更優(yōu)選，由兩個(gè)至十個(gè)氨基酸組成的肽。所述肽的特別優(yōu)選實(shí)施方案是寡肽，其更優(yōu)選包括約10至約100個(gè)氨基酸。在這里優(yōu)選使用的蛋白質(zhì)是由多個(gè)相互共價(jià)連接的氨基酸組成的聚合物。優(yōu)選這種蛋白質(zhì)包含約至少100個(gè)氨基酸或氨基酸殘基?？梢杂糜谂c根據(jù)本發(fā)明的陽(yáng)離子脂質(zhì)和組合物連接的優(yōu)選的蛋白質(zhì)是任何抗體，優(yōu)選任何單克隆抗體。特別優(yōu)選的生物學(xué)活性化合物，即，藥物活性化合物和這種用于與根據(jù)本發(fā)明的組合物連接的另外組分，是核酸。這種核酸可以是DNA、RNA、PNA或其任何混合物。更優(yōu)選，所述核酸是功能性核酸。如在這里優(yōu)選使用的功能性核酸是分別對(duì)于肽和蛋白質(zhì)不是核酸編碼的核酸。優(yōu)選的功能性核酸是本領(lǐng)域全部已知的siRNA、siNA、RNAi、反義核酸、核酶、適酉己子禾口spiegelmers。SiRNA是小的干擾RNA，例如，如國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/EP03/08666.中所描述。這些分子一般由雙鏈RNA結(jié)構(gòu)組成，所述雙鏈RNA結(jié)構(gòu)包括15至25個(gè)之間的，優(yōu)選18至23個(gè)核苷酸對(duì)，其是相互堿基配對(duì)的，艮P，相互基本互補(bǔ)的，一般由Watson-Crick堿基配對(duì)介導(dǎo)。該雙鏈RNA分子的一條鏈基本互補(bǔ)于靶核酸，優(yōu)選是mRNA，而所述雙鏈RNA分子的第二條鏈基本等同于所述靶核酸的延伸。所述siRNA分子可以分別在各自側(cè)面和各自延伸的側(cè)面，通過(guò)許多另外的寡核苷酸，然而，其不必必須是相互堿基配對(duì)的。RNAi具有如siRNA基本相同的設(shè)計(jì)，然而，與siRNA相比，所述分子顯著更長(zhǎng)。RNAi分子一般分別包含50或更多個(gè)核苷酸和堿基對(duì)?；谌鐂iRNA和RNAi相同作用方式是活性的功能性核酸的另外類(lèi)別是siNA。例如，在國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/EP03/074654中描述了siNA。更具體而言，siNA對(duì)應(yīng)siRNA，由此所述siNA分子不包含任何核苷酸。反義核酸，如在這里所優(yōu)選使用，是基于堿基互補(bǔ)性與靶RNA優(yōu)選mRNA雜交的寡核苷酸，從而活化RNaseH。RNaseH是通過(guò)磷酸二酯和硫代磷酸酯-偶聯(lián)DNA活化的。然而，磷酸二酯-連接的DNA是通過(guò)細(xì)胞核酸酶快速降解的，例外是硫代磷酸酯-連接的DNA。反義多核苷酸由此僅作為DNA-RNA雜化配合物是有效的。反義核酸的優(yōu)選長(zhǎng)度在16至23個(gè)核苷酸的范圍內(nèi)。連同其它，在美國(guó)專(zhuān)利5,849,902和美國(guó)專(zhuān)利5,989,912中描述了該種類(lèi)的反義寡核苷酸的實(shí)例。其它組的功能性核酸是作為催化活性核酸的核酶，優(yōu)選由基本上包含兩個(gè)部分的RNA組成。第一部分顯示催化活性，而第二部分負(fù)責(zé)與靶核酸的特定相互作用。在靶核酸和所述核酶部分的相互作用時(shí)，所述相互作用一般通過(guò)雜交和兩個(gè)雜交鏈上堿基的基本互補(bǔ)延伸的Watson-Crick堿基對(duì)，催化活性部分可以變成活性的，這意味著，它在所述核酶的催化活性是磷酸二酯活性的情況下，分子內(nèi)或分子間分裂靶核酸。核酶，其用途和設(shè)計(jì)原則對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的并且，例如，描述在Doherty和Doudna(Annu.Ref.Biophys.Biomolstruct2000;30:457-75)中。仍然另外組的功能性核酸是適配子。適配子是D-核酸，它是單鏈的或者雙鏈的，與靶分子特定地相互作用。例如，適配子的制造或選擇描述在歐洲專(zhuān)利EP0533838中。與RNAi、siRNA、siNA、反義核苷酸和核酶相反，適配子不降解任何靶mRNA，但是與靶化合物諸如蛋白質(zhì)的二級(jí)和三級(jí)結(jié)構(gòu)特定地相互作用。在與靶相互作用時(shí)，靶一般顯示它的生物活性的改變。適配子的長(zhǎng)度一般在少至15個(gè)到多達(dá)80個(gè)核苷酸的范圍內(nèi)，并且優(yōu)選在約20至約50個(gè)核苷酸的范圍內(nèi)。另一組的功能性核酸是spiegdmers，例如，如國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO98/08856中所描述。spiegelmers是類(lèi)似于適配子的分子。然而，與適配子相反，spiegdmers或者完全或者大部分由L-核苷酸而不是D-核苷酸組成。另外，特別是關(guān)于spiegelmers的可能長(zhǎng)度，相同的施加至spiegelmers，如關(guān)于適配子所概述。如前所述，本發(fā)明的發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)了根據(jù)本發(fā)明的化合物，并且包含這種化合物的各自組合物在將RNAi并且更具體而言siRNA和siNA轉(zhuǎn)移到細(xì)胞中是特別有效的。應(yīng)當(dāng)注意，雖然不希望受限于任何理論，由于包含在根據(jù)本發(fā)明的脂質(zhì)組合物中的輔助脂質(zhì)的特定摩爾百分比，其輔助脂質(zhì)可以是無(wú)PEG的輔助脂質(zhì)或者特別是含PEG的輔助脂質(zhì)，可以實(shí)現(xiàn)意外的效果，更具體而言如果任何該種類(lèi)輔助脂質(zhì)的含量包含在這里說(shuō)明的濃度范圍之內(nèi)。在與此的聯(lián)系中，特別值得注意的是，如果根據(jù)本發(fā)明的組合物含有包含PEG部分的輔助脂質(zhì)，利用這種含有組合物的PEG-來(lái)源的輔助脂質(zhì)的任何遞送或轉(zhuǎn)染作用在遞送核酸中是特別有效的，所述核酸優(yōu)選是RNAi分子，最優(yōu)選是siRNA、siNA、反義核苷酸和核酶。為此的原因是，本發(fā)明的發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)了含有超過(guò)約4%的含PEG的輔助脂質(zhì)的脂質(zhì)體不是活性的，而含有小于4%(優(yōu)選地小于3%但是超過(guò)0%)的脂質(zhì)體介導(dǎo)功能性遞送?；旧希景l(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了，根據(jù)本發(fā)明的脂質(zhì)組合物中的PEG的特定量適于分別提供有效轉(zhuǎn)染和遞送。在另外的方面中，本發(fā)明的發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)了根據(jù)本發(fā)明的脂質(zhì)組合物優(yōu)選作為脂復(fù)合物或脂質(zhì)體，優(yōu)選顯示總陽(yáng)離子電荷并且由此至少一種正電荷的過(guò)量。更優(yōu)選，所述脂質(zhì)組合物顯示負(fù)正電荷比例從約1:1.3至k5。因此，本發(fā)明由此涉及包含至少一種陽(yáng)離子脂質(zhì)和一種核酸的任何脂質(zhì)組合物的另外方面，優(yōu)選RNAi、siRNA或siNA或任何在這里限定的功能性核酸，具有負(fù)正電荷比例為約1:1.3至1:5。所述陽(yáng)離子脂質(zhì)優(yōu)選是任何描述于此的陽(yáng)離子脂質(zhì)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，脂質(zhì)組合物包括描述于此的任何輔助脂質(zhì)或輔助脂質(zhì)組合。本發(fā)明的發(fā)明人也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，特別是，siRNA和陽(yáng)離子脂質(zhì)的摩爾比對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的脂質(zhì)組合物的成功應(yīng)用可以是至關(guān)重要的，特別是考慮到上面關(guān)于含有脂質(zhì)劑型的核酸的陽(yáng)離子總電荷所說(shuō)的。不希望受限于任何理論，特別是如這里所公開(kāi)，看起來(lái)l摩爾陽(yáng)離子脂質(zhì)可以提供每分子最多三個(gè)正電荷，而所述核酸，并且具體而言是如這里所公開(kāi)的siRNA分子，提供每一分子最多40個(gè)負(fù)電荷。為了達(dá)到含有根據(jù)本發(fā)明的脂質(zhì)劑型的siRNA的總正電荷，摩爾比可以從O至最大為0.075的范圍內(nèi)。優(yōu)選的摩爾比范圍是從約0.02至0.05，并且甚至并且甚至更優(yōu)選的是約0.037的摩爾比范圍。在本發(fā)明范圍之內(nèi)的是，組合物并且更具體而言是藥物組合物可以包含一個(gè)或多個(gè)上述生物學(xué)活性化合物，其可以包含在根據(jù)本發(fā)明的組合物中，分別作為藥物活性化合物和作為另外的組分。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，原則上，任何化合物可以用作藥物活性化合物。這種藥物活性化合物一般是針對(duì)靶分子定向的，所述靶分子涉及疾病的病理。由于多種生物學(xué)活性化合物以及由此的藥物活性化合物之下的一般設(shè)計(jì)原則和作用方式，如關(guān)于本發(fā)明的任何方面，實(shí)際上可以應(yīng)用于任何耙。因此，根據(jù)本發(fā)明的化合物和含有相同的各自組合物可以用于治療或預(yù)防利用該種類(lèi)的生物學(xué)活性化合物可以應(yīng)用、預(yù)防和/或治療的任何疾病或疾病病癥。應(yīng)當(dāng)理解，除這些的生物學(xué)活性化合物之外，任何其它生物學(xué)活性化合物也可以是根據(jù)本發(fā)明任何實(shí)施方案的組合物的一部分。優(yōu)選這種其它的生物學(xué)活性化合物包括至少一個(gè)負(fù)電荷，優(yōu)選在這種其它生物學(xué)活性化合物與根據(jù)本發(fā)明的化合物相互作用或配合的條件下，更優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的化合物作為陽(yáng)離子脂質(zhì)存在。如這里所用，生物學(xué)活性化合物優(yōu)選是生物學(xué)活性的任何化合物，優(yōu)選在生物系統(tǒng)上顯示任何生物學(xué)的、化學(xué)的和/或物理的效果。這種生物系統(tǒng)優(yōu)選是任何生物化學(xué)反應(yīng)，任何細(xì)胞，優(yōu)選任何動(dòng)物細(xì)胞，更優(yōu)選任何脊椎動(dòng)物細(xì)胞并且最優(yōu)選任何哺乳動(dòng)物細(xì)胞，包括，但不限于，任何人細(xì)胞、任何組織、任何器官和任何有機(jī)體。任何這種有機(jī)體優(yōu)選選自包含小鼠、大鼠、豚鼠、兔、貓、狗、羊、豬、山羊、牛、馬、家禽、猴和人。也在本發(fā)明之內(nèi)的是，根據(jù)本發(fā)明的任何組合物，更具體而言根據(jù)本發(fā)明的任何藥物組合物，可以包含任何另外的藥物活性化合物。根據(jù)本發(fā)明的組合物，特別是藥物組合物，可以用于多種給藥形式，其中特別優(yōu)選局部給藥和全身給藥。更優(yōu)選的是選自包含肌肉內(nèi)、經(jīng)皮、皮下、靜脈內(nèi)和肺部給藥的組的給藥路線(xiàn)。如這里所優(yōu)選使用，局部給藥是指將各自組合物以封閉的空間關(guān)系分別施用至要分別施用組合物和生物學(xué)活性化合物的細(xì)胞、組織和器官。如這里所用，全身給藥是指不同于局部給藥的給藥，并且更優(yōu)選分別給藥到體液諸如血液和液體中，其中所述身體液體將組合物分別輸送至要將組合物和生物學(xué)活性化合物分別遞送到的細(xì)胞、組織和器官。如這里所用，分別借助于根據(jù)本發(fā)明的化合物和組合物跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)移生物學(xué)活性化合物的細(xì)胞優(yōu)選是真核細(xì)胞，更優(yōu)選脊椎動(dòng)物細(xì)胞并且甚至更優(yōu)選哺乳動(dòng)物細(xì)胞。最優(yōu)選所述細(xì)胞是人細(xì)胞?？梢岳酶鶕?jù)本發(fā)明的化合物和組合物制造的任何藥劑，分別是用于患者的治療和預(yù)防。優(yōu)選這種患者是脊椎動(dòng)物，更優(yōu)選哺乳動(dòng)物并且甚至更優(yōu)選這種哺乳動(dòng)物選自包含小鼠、大鼠、狗、貓、豚鼠、兔、羊、豬、山羊、牛、馬、家禽、猴和人的組。在另外的方面中，根據(jù)本發(fā)明的化合物和組合物可以用作轉(zhuǎn)移試劑，更優(yōu)選作為轉(zhuǎn)染試劑。如這里優(yōu)選使用，轉(zhuǎn)移試劑是適于轉(zhuǎn)移化合物，更優(yōu)選生物學(xué)活性化合物諸如藥物活性化合物穿過(guò)膜的任何試劑，所述膜優(yōu)選是細(xì)胞膜并且更優(yōu)選將這種化合物轉(zhuǎn)移到如上描述于此的細(xì)胞中。更優(yōu)選地，這種轉(zhuǎn)移也包括從任何核內(nèi)體/脂質(zhì)體釋放。在還另外的方面中，本發(fā)明涉及轉(zhuǎn)移的方法，更具體而言用生物學(xué)活性化合物轉(zhuǎn)染細(xì)胞。在第一步驟中，其中不必限制步驟的順序，并且特別是不限于在下文中描述的步驟順序，分別提供細(xì)胞以及膜和細(xì)胞。在第二步驟中，提供根據(jù)本發(fā)明的化合物，還有生物學(xué)活性化合物諸如藥物活性化合物。該反應(yīng)可以分別與細(xì)胞和膜接觸，并且由于根據(jù)本發(fā)明的化合物和組合物的生物物理學(xué)特征，生物學(xué)活性化合物將從膜的一個(gè)側(cè)面轉(zhuǎn)移至另一個(gè)側(cè)面，或者在所述膜形成細(xì)胞的情況下，從細(xì)胞外部轉(zhuǎn)移至細(xì)胞之內(nèi)。在本發(fā)明范圍之內(nèi)的是，在分別接觸細(xì)胞和膜之前，接觸根據(jù)本發(fā)明的生物學(xué)活性化合物和化合物，即，所述陽(yáng)離子脂質(zhì)，由此優(yōu)選形成絡(luò)合物并且這種絡(luò)合物分別與細(xì)胞和膜接觸。在本發(fā)明的另外方面中，分別轉(zhuǎn)移生物學(xué)活性化合物和藥物活性化合物的方法包括分別提供細(xì)胞和膜、提供根據(jù)本發(fā)明的組合物和分別接觸組合物以及細(xì)胞和膜的步驟。在本發(fā)明范圍之內(nèi)的是，可以在與細(xì)胞和膜分別接觸之前和過(guò)程中形成所述組合物。在如這里所公開(kāi)的用于轉(zhuǎn)移生物學(xué)活性化合物的任何方法的一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法可以包含更多的步驟，優(yōu)選檢測(cè)生物學(xué)活性化合物是否已經(jīng)轉(zhuǎn)移的步驟。這種檢測(cè)反應(yīng)強(qiáng)烈取決于根據(jù)所述方法傳遞的生物學(xué)活性化合物的種類(lèi)，并且對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。在本發(fā)明范圍之內(nèi)的是，這種方法在描述于此的任何細(xì)胞、組織、器官和有機(jī)體上進(jìn)行。應(yīng)當(dāng)理解，在更多的實(shí)施方案中，如這里所描述的，將屏蔽劑結(jié)合到根據(jù)本發(fā)明的脂質(zhì)組合物的脂質(zhì)組分，優(yōu)選結(jié)合到所述陽(yáng)離子脂質(zhì)。通過(guò)參考可以獲得本發(fā)明的進(jìn)一步的特征、實(shí)施方案和優(yōu)點(diǎn)的下列附圖和實(shí)施例，進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。更具體而言，圖1顯示根據(jù)本發(fā)明的陽(yáng)離子脂質(zhì)的基礎(chǔ)設(shè)計(jì)；圖2顯示N-油烯基-棕櫚基胺的合成，其作為根據(jù)本發(fā)明的化合物的合成的可能原材料，其中這樣的合成是根據(jù)如US6,395,713中描述的現(xiàn)有技術(shù)的一種；圖3描述了N-油烯基-棕櫚基胺的合成，其作為根據(jù)本發(fā)明的重要的原材料；圖4-9描述了p-精氨酰-2,3-氨基丙酸-N-棕櫚基-N-油烯基-酰胺三鹽酸化物、(3-精氨酰-2,3-氨基丙酸-N-月桂基-N-肉豆蔻基-酰胺三鹽酸化物和s-精氨酰-賴(lài)氨酸-N-月桂基-N-肉豆蔻基-酰胺三鹽酸化物的合成；圖IO描述了備選的陽(yáng)離子頭基團(tuán)的合成，其作為根據(jù)本發(fā)明的陽(yáng)離子脂質(zhì)合成用的備選組分；圖11描述了e-精氨酰-2，3-二氨基丙酸-N-棕櫚基-N-油烯基-酰胺三鹽酸化物合成的備選合成路線(xiàn)；圖12A和12B分別描述了根據(jù)本發(fā)明的脂質(zhì)劑型的大小分布和擠出和高壓勻漿的影響；和圖13A和13B描述了WestemBlot分析的結(jié)果和不同濃度的PEG取代的脂質(zhì)的影響。實(shí)施例l:根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的N-油烯基-棕櫚基胺的合成N-油烯基-棕櫚基胺是根據(jù)本發(fā)明的化合物的重要原材料。N-油烯基-棕櫚基胺可以原則上如US6,395,713中所描述而合成。各自的合成方案描述在圖2中。然而，原材料是工業(yè)級(jí)的油烯基醉胺，由例如Fluka提供。通過(guò)氣相色譜分析該原材料顯示純度》70%，其中30%的原料由具有不同鏈長(zhǎng)的酰胺組成。對(duì)于此的原因可以是像這樣的原料是從植物來(lái)源獲得的。在100至120°C將原材料反應(yīng)30分鐘后，將油烯基胺和1-溴鯨蠟垸的化合(棕櫚基溴化物)得到N-油烯基-棕櫚基胺。收率約為83%。實(shí)施例2:根據(jù)本發(fā)明的N-棕櫚基-油烯基胺的合成關(guān)于根據(jù)本發(fā)明的化合物，己經(jīng)由本發(fā)明的發(fā)明人認(rèn)識(shí)到一種新的合成(圖3)。該新的反應(yīng)方案基于本發(fā)明的發(fā)明人的發(fā)現(xiàn)，高量的雜質(zhì)影響著基于該原材料制備的轉(zhuǎn)移試劑的品質(zhì)。因此，所述反應(yīng)利用如氣相色譜所示的純度為99%的油酸開(kāi)始，并與氯甲酸乙酯、TEA和CH2C12反應(yīng)并且所述反應(yīng)由此獲得與再次具有如氣相色譜所示純度為》99%的十六胺(棕櫚基胺)混合的羧酸-碳酸酐。將反應(yīng)產(chǎn)物N-棕櫚基-油酰酰胺[弁l]接著與LiAlH4依THF中)反應(yīng)，得到85。/。的N-棕櫚基-油烯基胺[&]，其作為無(wú)色結(jié)晶固體出現(xiàn)。將更詳細(xì)的反應(yīng)條件概述在下面。N-棕櫚基-油酰酰胺「ffll的合成將2.62ml(27.5mmol)氯甲酸乙酯在氬氣惰性氣體下溶于250ml根據(jù)Schlenk的氮?dú)鉄恐械?0ml無(wú)水二氯甲烷中并冷卻至0°C。將7.93ml(25mmol)油酸和4.16ml(30mmol)三乙胺在40ml無(wú)水二氯甲烷中的溶液在控制(steering)下在20分鐘內(nèi)逐滴加入。在冰浴上控制30分鐘后，將50ml的CHC13中的6.64g(27.5mmol)棕櫚基胺溶液快速逐滴加入并在室溫下將所述混合物控制2小時(shí)。隨后，將溶液用40ml水各自洗滌三次，將有機(jī)相在Na2S04上干燥并利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。將殘?jiān)鼜?00ml丙酮再結(jié)晶。獲得了對(duì)應(yīng)于收率為89%的11.25g(22.3mmol)無(wú)色固體。N-棕櫚基-油烯基胺W21的合成在氬氣惰性氣體下將20ml醚中的1M的LiAlH4提供在250ml的三頸燒瓶中，所述燒瓶具有滴液漏斗和回流冷凝器，并且隨后將80ml的THF中的7.59g(15mmol)棕櫚基油酰酰胺的溶液在20分鐘內(nèi)逐滴加入。將所述混合物回流2.5小時(shí)，然后加入另外的5ml醚中的1M的LiAlH4并回流另外2.5小時(shí)。在冰浴冷卻下利用6MNaOH分解過(guò)量的氫化物并濾去沉淀物。將沉淀物用40ml的熱MtBE各自萃取兩次，將合并的有機(jī)相在Na2S04上干燥并利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。將殘?jiān)赺20°C從100ml的MtBE結(jié)晶。獲得了對(duì)應(yīng)于85%收率的6.23g(12.7mmol)的無(wú)色結(jié)晶固體。實(shí)施例3:Boc-Dap(Fmoc)-N-棕櫚基-N-油烯基-酰胺W31的合成將10ml無(wú)水二氯甲垸中的521mg(1.06mmol)的N-油烯基-棕櫚基胺溶解在50ml圓底燒瓶中并加入289mg(1.17mmol)EEDQ。隨后，在控制下加入500mg(1.17mmol)Boc-Dap(Fmoc)-OH并將混合物在室溫下控制20小時(shí)。將所述溶液用80ml二氯甲垸轉(zhuǎn)移到分離漏斗中并用20ml的0.1NHC1各自洗滌三次并用20ml飽和NaHC03溶液洗滌一次。在Na2S04上干燥以后，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑(圖4)。獲得淡黃色的粘性油，將其進(jìn)一步純化。在薄層色譜中利用1:1的己垸/乙酸乙酯，觀(guān)察到Rf為0.70。實(shí)施例4:Boc-Dap-N-棕櫚基-N-油烯基-酰胺「弁41的合成將1g的Boc-Dap(Fmoc)-N-棕櫚基-N-油烯基-酰胺粗產(chǎn)物溶解在50ml圓底燒瓶中的8ml無(wú)水二氯甲烷中。加入3ml二乙胺并在室溫控制(圖4)。所述反應(yīng)的薄層色譜對(duì)照顯示，在4.5小時(shí)后，出發(fā)產(chǎn)物的反應(yīng)完成。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去易揮發(fā)組分，并利用40g硅膠60(Merck)利用5:1的己烷/乙酸乙酯色譜純化殘?jiān)?。利用階段梯度洗脫所述產(chǎn)物，所述階段梯度由乙酸乙酯、4:1的乙酸乙酯/甲醇和4:l二氯甲垸/甲醇組成。獲得作為黃色粘性油的576mg(0.85mmol)Boc-Dap-N-棕櫚基-N-油烯基-酰胺。實(shí)施例5:四-Boo「(3-精氨酰-2,3-二氨基丙酸-N-棕櫚基-N-油烯基-酰胺l「#51的合成將576mg(0.85mmol)Boc-Dap-N-棕櫚基-N-油烯基-酰胺溶解在100ml圓底燒瓶中的10ml無(wú)水二氯甲垸中，并在控制下加入210mg(0.85mmol)EEDQ和403mg(0.85mmol)Boc-Arg(Boc)2-OH(圖5)。將所述混合物在室溫下在氬氣氣氛下控制20小時(shí)。接著，通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去二氯甲烷并將100mlMtBE中的殘?jiān)D(zhuǎn)移到分離漏斗中。將有機(jī)相用0.1NHC1、1NNaOH和飽和NaHC03溶液徹底洗滌，在Na2S04上干燥并通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。隨后將粗產(chǎn)物用快速色譜(CombiflashRetrieve;IscoInc.)純化，利用己垸/乙酸乙酯作為洗脫液。獲得694mg(0.61mmol)對(duì)應(yīng)于收率為72%的無(wú)色粘性油。實(shí)施例6:B-精氨酰-2,3-二氨基丙酸-N-棕櫚基-N-油烯基-酰胺三鹽酸化物「#61的合成在氬氣氣氛下將694mg(0.6111111101)充分干燥的四-800[|3-精氨酰-2,3-二氨基丙酸-N-棕櫚基-N-油烯基-酰胺]提供在25ml根據(jù)Schlenk的氮?dú)鉄恐胁⒓尤?ml二噁垸中的4NHCl(圖5)。將所述混合物在氬氣惰性氣體下在室溫控制24小時(shí)，其中在約6至8小時(shí)后，作為無(wú)定形并部分作為蠟狀固體的產(chǎn)物從溶液沉淀出。在反應(yīng)(利用65:25:4的CHCVMeOH/NHjOH的薄層對(duì)照)完成后，在高真空下除去任何易揮發(fā)組分。獲得了作為三鹽酸化物的489mg(0.58mmol)j3-精氨酰-2，3-二氨基丙酸-N-棕櫚基-N-油烯基-酰胺。實(shí)施例7:N-月桂基-肉豆蔻基酰胺,l的合成將18.54g(100mmol)十二垸基胺(月桂胺)、6.36g(60mmol)Na2C03和50mg四丁基碘化銨(TBAI)懸浮在500ml具有回流冷凝器和滴液漏斗的3-頸燒瓶中的100ml無(wú)水DMF中。在100°C經(jīng)過(guò)110分鐘，逐滴加入100ml無(wú)水二噁垸中的16.4ml(60mmol)l-溴十四垸溶液并將混合物在100°C膠棒另外3.5小時(shí)(圖6)。將溶液在盡可能高的溫度過(guò)濾。在4°C過(guò)夜沉淀，除去結(jié)晶的固體并用少量的冷甲醇洗滌。接著，將所述固體從200ml甲醇再結(jié)晶。獲得了從100mlMtBE再結(jié)晶的9g無(wú)色葉狀晶體。將在-18。C沉淀的晶體從冷卻的玻璃料吸干，并用冷MtBE洗滌。獲得7.94g(21mmol)無(wú)色的結(jié)晶固體，對(duì)應(yīng)于收率為35%。實(shí)施例8:Boc-Dap(Fmoc)-N-月桂基-N-肉豆蔻基酰胺W81的合成將715mg(1.68mmol)Boc-Dap(Fmoc)-OH溶解在50ml圓底燒瓶中的15ml無(wú)水二氯甲垸中并加入420mg(1.7mmol)EEDQ。將混合物在室溫控制45分鐘并隨后在60分鐘內(nèi)緩慢逐滴加入25ml無(wú)水二氯甲烷中的641mg(1.68mmol)N-月桂基-肉豆蔻基胺的溶液(圖6)。在20小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑并用lOOmlMtBE將殘?jiān)D(zhuǎn)移到分離漏斗中。將所述溶液用0.1NHC1和飽和NaHC03溶液充分洗滌，經(jīng)過(guò)Na2S04干燥有機(jī)相并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。利用己垸/乙酸乙酯作為溶劑通過(guò)快速色譜(CombiflashRetrieve;Iscolnc.)純化，獲得1.02g粗產(chǎn)物。獲得了作為無(wú)色的、非常粘的油的607mg純產(chǎn)物。利用.l:l的己垸/乙酸乙酯的薄層色譜提供Rf為0.58。實(shí)施例9:Boc-Dap-N-月桂基-N-肉豆蔻基酰胺[弁91的合成將607mgBoc-Dap(Fmoc)-N-月桂基-N-肉豆蔻基酰胺溶解在50ml圓底燒瓶中的8ml無(wú)水二氯甲垸中(圖6)。加入3ml二乙胺并在室溫將所述反應(yīng)控制4.5小時(shí)。利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去易揮發(fā)組分，并用色譜利用40g硅膠60(Merck訴5:1的己烷/乙酸乙酯純化殘?jiān)?。用階段梯度洗脫產(chǎn)物，所述階段梯度由乙酸乙酯、二氯甲烷和3:1的二氯甲'傲甲醇組成。獲得了作為淺黃色的粘性油的372mg(0.655mmol)Boc-Dap-N-月桂基-N-肉豆蔻基酰胺。實(shí)施例10:四-Boc-「B-精氨酰-2,3-二氨基丙酸-N-月桂基-N-肉豆蔻基酰胺lW101的合成將372mg(0.655mmol)Boc-Dap-N-月桂基-N-肉豆蔻基酰胺溶解在50ml圓底燒瓶中的8ml無(wú)水二氯甲烷中并在控制下加入162mg(0.655mmol)EEDQ禾Q311mg(0.655mmol)Boc-Arg-(Boc)2-OH(圖7)。將混合物在室溫控制20小時(shí)。隨后，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去二氯甲烷并用80mlMtBE將殘?jiān)D(zhuǎn)移到分離漏斗中。將有機(jī)相用0.1NHC1、1NNaOH和飽和NaHC03溶液充分洗滌，經(jīng)過(guò)Na2S04干燥并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。利用己垸/乙酸乙酯的階段梯度通過(guò)快速色譜(CombiflashRetrieve;IscoInc.)純化粗產(chǎn)物。獲得了500mg(0.5mmol)無(wú)色粘性油，對(duì)應(yīng)于收率為76%。實(shí)施例11:B-精氨酰-2,3-二氨基丙酸-N-月桂基-N-肉豆蔻基酰胺三鹽酸化物「#111的合成將511mg(0.511111101)充分干燥的四-800[3-精氨酰-2,3-二氨基丙酸->1-月桂基-N-肉豆蔻基酰胺]在氬氣下提供在25ml根據(jù)Schlenk的氬氣燒瓶中并加入二噁垸中的10ml4NHC1(圖7)。將所述混合物在室溫在氬氣惰性氣體下控制24小時(shí)，其中在6至8小時(shí)后，產(chǎn)物作為部分無(wú)定形的、部分蠟狀的固體從溶液沉淀。在反應(yīng)完成(利用65:25:4的CHCWMeOH/NH40H的薄層色譜對(duì)照)時(shí)，在高真空下除去全部揮發(fā)性組分。獲得了323mg(0.5mmol)三鹽酸化物形式的P-精氨酰-2,3-二氨基丙酸-N-月桂基-N-肉豆蔻基酰胺。實(shí)施例12:Boc-Lys(FmocVN-月桂基-N-肉豆蔻基酰胺[弁121的合成將937mg(2mmol)Boc-Lys(Fmoc)-OH溶解在50ml圓底燒瓶中的10ml無(wú)水二氯甲烷中并加入495mg(2mmol)EEDQ(圖8)。將混合物在室溫控制60分鐘并隨后在120分鐘內(nèi)以逐滴方式緩慢加入30ml無(wú)水二氯甲垸中的764mg(2mmol)N-月桂基-肉豆蔻基胺的溶液。在20小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑并用lOOmlMtBE將殘?jiān)D(zhuǎn)移到分離漏斗中。將所述溶液用0.1NHC1和飽和NaHC03溶液充分洗滌，經(jīng)過(guò)Na2S04干燥有機(jī)相并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。利用快速色譜(CombiflashRetrieve;IscoInc.)用4:l的己烷/乙酸乙酯作為溶劑純化，獲得1.757g粗產(chǎn)物。獲得了作為無(wú)色的、非常粘的油的1.377g純產(chǎn)物。利用1:1的己烷/乙酸乙酯的薄層色譜提供Rf為0.57。實(shí)施例13:Boc-Lvs-N-月桂基-N-肉豆蔻基酰胺回31的合成將1.377gBoc-Lys(Fmoc)-N-月桂基-N-肉豆蔻基-酰胺溶解在50ml圓底燒瓶中的16ml無(wú)水二氯甲垸中。加入6ml二乙胺并在室溫將所述混合物控制5小時(shí)(圖8)。利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去揮發(fā)性組分并用色譜利用40g硅膠60(Merck)用5:l的己烷/乙酸乙酯純化所述殘?jiān)?。利用階段梯度洗脫所述產(chǎn)物，所述階段梯度由乙酸乙酯、二氯甲垸和3:1的二氯甲烷/甲醇組成。獲得作為淺黃色粘性油的556mg(0.911mmol)Boc-Lys-N-月桂基-N-肉豆蔻基酰胺還有119mg混合的級(jí)分。實(shí)施例14:四-Boc-「s-精氨酰-賴(lài)氨酸-N-月桂基-N-肉豆蔻基酰胺l『#141的合成將556mg(0.911mmol)Boc-Lys-N-月桂基-N-肉豆蔻基-酰胺溶解在40ml無(wú)水二氯甲烷中并在控制下加入226mg(0.911mmol)EEDQ和433mg(0.911mmol)Boc-Arg(Boc)rOH(圖9)。將所述混合物在室溫控制20小時(shí)。隨后，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去二氯甲烷，并用80mlMtBE將殘?jiān)D(zhuǎn)移到分離漏斗中。用0.1NHCl和飽和NaHC03溶液充分洗滌有機(jī)相，經(jīng)過(guò)Na2S04干燥并利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。隨后將粗產(chǎn)物用快速色譜(CombiflashRetrieve;IscoInc.)利用乙^/乙酸乙酯階段梯度純化。以對(duì)應(yīng)于75%的730mg(0.684mmol)的收率獲得了無(wú)色粘性油。實(shí)施例15:s-精氨酰-賴(lài)氨酸-N-月桂基-N-肉豆蔻基酰胺三鹽酸化物「弁151的合成將730mg(0.684mmol)充分干燥的四-Boc-[s-精氨酰-賴(lài)氨酸-N-月桂基-^[-肉豆蔻基酰胺]在氬氣下提供在25ml根據(jù)Schlenk的氬氣燒瓶中并加入二噁烷中的10ml4NHCl(圖9)。將混合物在氬氣惰性氣體下在室溫控制24小時(shí)，在其上，在約8小時(shí)后，產(chǎn)物從溶液作為無(wú)定形的部分蠟狀的固體從所述溶液沉淀。在例如由利用65:25:4的CHCl3/MeOH/NH4OH薄層色譜控制的反應(yīng)完成時(shí)，在高真空下除去全部易揮發(fā)組分。獲得491mg(0.633mmol)作為三鹽酸化物的s-精氨酰-賴(lài)氨酸-N-月桂基-N-肉豆蔻基酰胺。實(shí)施例16:三-Boc+脲基-a,Y-二氨基丁酸m61的合成將1.31g(6mmol)Boc-Dab-OH提供在100ml圓底燒瓶中的15ml乙腈中并加入12mmol二異丙基乙基胺(DIPEA)(圖10)。隨后逐滴加入水直到一部分Boc-Dab-OH溶解并隨后加入1.96g(5mmol)1，3-二-Boc-2-(三氟甲磺酰)胍。將混合物在室溫控制12小時(shí)，在其上，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去乙腈。用5ml水稀釋水殘?jiān)⒓尤?0ml二氯甲垸。通過(guò)在控制下加入2NHC1將反應(yīng)酸化至pH2并隨后是有機(jī)相的分離。將水相用50ml二氯甲垸萃取并隨后將合并的有機(jī)相用一些稀釋的HC1和飽和NaCl溶液洗滌。經(jīng)過(guò)Na2S04干燥有機(jī)相并利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。利用色譜在硅膠60上利用2:1的己烷/乙酸乙酯純化所述殘?jiān)?。獲得對(duì)應(yīng)于50%收率的1.138g(2.47mmol)無(wú)色無(wú)定形固體。實(shí)施例17:P-精氨酰-2,3-二氨基丙酸-M-棕櫚基-N-油烯基-酰胺三鹽酸化物[##61的合成將15ml完全CH2C12中的1.225g(6mmole)BOC-Dap-OH在氬氣氣氛下懸浮在250ml的包含漏斗的Schlenk燒瓶中并加入1.72ml三甲胺。在劇烈攪拌下，在室溫在15至20分鐘內(nèi)逐滴加入30ml完全CH2C12中的1.52ml(12mmole)TMSCI溶液。同時(shí)，將941mg(5.8mmole)羰基二咪唑在氬氣氣氛下溶解在100mlSchlenk燒瓶中的8ml完全CH2C12中。在室溫并在攪拌下在15至20分鐘內(nèi)逐滴加入25ml完全CH2C12中的2.66g(5.6mmole)Boc-Arg(Boc)2-OH溶液。在室溫將兩種反應(yīng)溶液攪拌4h。隨后，在氬氣氣氛下在室溫將832pl(6mmole)三乙胺加入到第一溶液并將第二溶液在15至20分鐘內(nèi)通過(guò)滴液漏斗逐滴加入。在15至20分鐘后，加入30ml水，劇烈攪拌45分鐘并將溶液調(diào)節(jié)到pH為2。分離有機(jī)相并用CH2C12萃取數(shù)次。將合并的有機(jī)相用NaCl和硫酸鈉的飽和溶液干燥并利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。利用快速色譜在硅膠上利用二氯甲烷作為洗脫液純化玻璃狀的殘?jiān)?。獲得2.74g(4.15mmole;74%)無(wú)色的無(wú)定形固體[化合物17]。將該固體與油烯基棕櫚基胺[#2]在基本類(lèi)似于實(shí)施例10的條件下反應(yīng)，其中將溫度設(shè)定成35至40。C(收率72%)。在如實(shí)施例11中所述裂開(kāi)Boc保護(hù)基時(shí)，獲得了預(yù)定的終產(chǎn)物P-精氨酰-2,3-二氨基丙酸-N-棕櫚基-N-油烯基-酰胺三鹽酸化物W6]。由此獲得的產(chǎn)物可以利用快速色譜在RP-18硅膠上利用MeOH/水作為洗脫液進(jìn)一步純化。實(shí)施例18:由陽(yáng)離子脂質(zhì)體和siRNA(脂復(fù)合物)組成的復(fù)合物的制造利用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制造由陽(yáng)離子脂質(zhì)體和siRNA組成的脂復(fù)合物，諸如脂質(zhì)膜/餅、乙醇注入程序、反相蒸發(fā)和洗滌劑透析程序[參考LiposomesasToolsinBasicResearchandIndustry;JeanR.PhilippotandFrancisSchuber;CRCPressJanuary1995禾口LiposomeTechnology:PreparationofLiposomes:OOlGregoryGregoriadisCRCPressILie.April1984〗。由此獲得的脂質(zhì)體，在這里也稱(chēng)為脂復(fù)合物，包含作為脂質(zhì)的^-精氨酰-2，3-二氨基丙酸-N-棕櫚基-N-油烯基-酰胺三鹽酸化物和另外的或者1,2-二植烷酰-sn-丙三氧基-3-二氧磷基乙醇胺或1，2-二油烯基-犯-丙三氧基-3-二氧磷基乙醇胺，其中優(yōu)選使用1，2-二植烷酰-sn-丙三氧基-3-二氧磷基乙醇胺。這種脂質(zhì)體和脂復(fù)合體的脂質(zhì)級(jí)分分別是50摩爾％P-精氨酰-2,3-二氨基丙酸-N-棕櫚基-N-油烯基-酰胺三鹽酸化物和或者50摩爾％的1,2-二植垸酰-sn-丙三氧基-3-二氧磷基乙醇胺或50摩爾％的1，2-二油烯基-811-丙三氧基-3-二氧磷基乙醇胺。50摩爾。/。的p-精氨酰-2，3-二氨基丙酸-N-棕櫚基-N-油烯基-酰胺三鹽酸化物和50摩爾％的1,2-二植烷酰-sn-丙三氧基-3-二氧磷基乙醇胺的化合在這里也稱(chēng)為atuFect。應(yīng)當(dāng)理解，原則上，在這里公開(kāi)的任何其它脂質(zhì)和脂質(zhì)組合物可以利用上述技術(shù)還有進(jìn)一步的加工步驟制造。將脂質(zhì)體和脂復(fù)合物分別進(jìn)行進(jìn)一步的加工步驟，以便將它們根據(jù)大小、多分散性和層的設(shè)計(jì)而調(diào)整。這些特征可以用聲處理、例如通過(guò)多孔膜的擠出、和勻漿來(lái)調(diào)整，優(yōu)選高壓勻漿。將由此形成的脂質(zhì)體用具有Beckman-CoulterN5亞微米粒子分析儀的光子關(guān)聯(lián)能譜法表征，并且將或者由擠出或者由高壓勻漿定尺寸的這種脂質(zhì)體分別描述在圖12A和12B中。從圖12A可以得到，可以利用具有不同尺寸排阻的不同膜修飾脂質(zhì)體的大小分布，在本情況中分別是l，000nm和400nm。在兩種情況中，將擠出步驟重復(fù)21次。然而，在本發(fā)明之內(nèi)的是，所述尺寸排阻可以從約50至5000nm，并且可以將擠出步驟重復(fù)10至50次。可以從圖12B得到，高壓勻漿也是適合的方法，以修飾脂質(zhì)體的大小分布，其中在應(yīng)用這樣的高壓勻漿時(shí)，脂質(zhì)體的大小取決于所述脂質(zhì)體進(jìn)行勻漿周期的數(shù)目。典型的壓力是在100-2500巴的范圍內(nèi)，其中在本情況中，施加的壓力是1,500巴。實(shí)施例19:脂質(zhì)組合物和PEG含量為了測(cè)試PEG對(duì)轉(zhuǎn)染功效的影響和脂質(zhì)組合物的遞送，根據(jù)這里公開(kāi)的方法產(chǎn)生了下列劑型，所述脂質(zhì)組合物分別包含P-精氨酰-2,3-二氨基丙酸-N-棕櫚基-N-油烯基-酰胺三鹽酸化物(陽(yáng)離子脂質(zhì))作為第一脂質(zhì)組分，1，2-二植烷酰-sn-丙三氧基-3-二氧磷基乙醇胺(DPhyPE)作為第一輔助脂質(zhì)和綴合到PEG2000(C8mPEG2000)和PEG5000(C8mPEG5000)的神經(jīng)酰胺A,-A5劑型<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>對(duì)于任何上述劑型，脂質(zhì)濃度是1.445mg/ml，siRNA濃度是300mM蔗糖中的15pM。濃縮的所形成的儲(chǔ)存復(fù)合物的稀釋在細(xì)胞培養(yǎng)基中產(chǎn)生20、10、5nM的siRNA終濃度。將包含在所述劑型中的RNAi分子針對(duì)PTEN定向并且序列如下具有下歹U序歹U的第一鏈uaaguucuagcuguggugg-P;具有序列ccaccacagcuagaacuua-P的第二鏈，其中修改型式是，粗體印刷的核苷酸是2'-對(duì)-甲基核苷酸；在任何鏈，3'末端以磷酸鹽或酯開(kāi)始，如上述序列中由P所描述。將脂質(zhì)劑型施用到包含在各自含有40,000細(xì)胞/孔的6孔板的HeLa細(xì)胞。對(duì)于細(xì)胞分析PTEN的表達(dá)并且所述結(jié)果描述在圖13中作為WesternBlots。將pllOa表達(dá)用作加載對(duì)照并用抗體檢測(cè)。從描述在圖13A和13B中的任何WesternBlots可以得到，PEG化合物即屏蔽化合物的含量可以增加達(dá)到5和7.5mol%，其中在PEG2000相比于使用的PEG5000的情況下，濃度可以更高或者可以在該范圍的更高端。與含有組合物的那些PEG相比，在那里PEG不可從脂質(zhì)組合物除去，這是一個(gè)清楚的優(yōu)點(diǎn)。在1至5摩爾％的范圍中包含1，2-二硬脂酰-肌-丙三氧基-3-二氧磷基乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG2000)而不是神經(jīng)酰胺PEG綴合物的類(lèi)似組合物的脂質(zhì)劑型僅可以引入1至2摩爾％，以便提供有效的擊倒(knockdown)。在說(shuō)明書(shū)、權(quán)利要求和/或附圖中公開(kāi)的本發(fā)明的特征可以單獨(dú)地并且以其任何組合的方式作為以其多種形式方式實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的材料。權(quán)利要求1.一種脂質(zhì)組合物，所述脂質(zhì)組合物包含至少一種第一脂質(zhì)組分，至少一種第一輔助脂質(zhì)，和一種在體內(nèi)條件下可以從所述脂質(zhì)組合物除去的屏蔽化合物。2.根據(jù)權(quán)利要求l的脂質(zhì)組合物，其中所述屏蔽化合物選自包含PEG、HEG、聚羥乙基淀粉(polyHES)和聚丙烯的組。3.根據(jù)權(quán)利要求2的脂質(zhì)組合物，其中所述屏蔽化合物是PEG2000或PEG5000。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的脂質(zhì)組合物，其中所述組合物包含另外的組分和/或第二輔助脂質(zhì)。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的脂質(zhì)組合物，其中所述脂質(zhì)組合物包含核酸，其中這種核酸優(yōu)選是所述另外的組分。6.根據(jù)權(quán)利要求5的脂質(zhì)組合物，其中所述核酸選自包含RNAi、siRNA、siNA反義核酸、核酶、適配子和spiegelmers的組。7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的脂質(zhì)組合物，其中所述屏蔽化合物是PEG和神經(jīng)酰胺的綴合物。8.根據(jù)權(quán)利要求7的脂質(zhì)組合物，其中所述神經(jīng)酰胺包含至少一個(gè)6至10個(gè)碳原子的，優(yōu)選8個(gè)碳原子的短碳鏈取代基。9.根據(jù)權(quán)利要求7至8任一項(xiàng)的脂質(zhì)組合物，其中所述神經(jīng)酰胺是所述第一輔助脂質(zhì)。10.根據(jù)權(quán)利要求7至8任一項(xiàng)的脂質(zhì)組合物，其中所述神經(jīng)酰胺是所述第二輔助脂質(zhì)。11.根據(jù)權(quán)利要求5至6任一項(xiàng)的脂質(zhì)組合物，其中將所述屏蔽化合物結(jié)合到所述核酸。12.根據(jù)權(quán)利要求ll的脂質(zhì)組合物，其中通過(guò)連接體部分將所述屏蔽化合物結(jié)合到所述核酸，優(yōu)選通過(guò)連接體部分共價(jià)結(jié)合到所述核酸。13.根據(jù)權(quán)利要求12的脂質(zhì)組合物，其中所述連接體部分選自包含ssRNA、ssDNA、dsRNA、dsDNA、肽、S-S-連接體和pH敏感的連接體的組。14.根據(jù)權(quán)利要求11至13任一項(xiàng)的脂質(zhì)組合物，其中所述核酸選自包含RNAi、siRNA和siNA的組，并且將所述連接體結(jié)合到所述有義鏈的3'末端。15.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的脂質(zhì)組合物，其中所述屏蔽化合物包含pH-敏感的連接體或pH-敏感的部分。16.根據(jù)權(quán)利要求15的脂質(zhì)組合物，其中所述連接體或部分是陰離子的連接體或陰離子的部分。17.根據(jù)權(quán)利要求16的脂質(zhì)組合物，其中所述陰離子的連接體或陰離子的部分在酸性環(huán)境中是弱陰離子的或中性的，其中優(yōu)選這種酸性環(huán)境是核內(nèi)體。18.根據(jù)權(quán)利要求15至17任一項(xiàng)的脂質(zhì)組合物，其中所述pH-敏感的連接體或pH-敏感的部分選自包含低聚(谷氨酸)、低聚酚鹽/酯和二亞乙基三胺五乙酸的組。19.根據(jù)權(quán)利要求1至18任一項(xiàng)的脂質(zhì)組合物，其中所述第一脂質(zhì)組分是根據(jù)式(I)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>(I)其中R,和R2各自并獨(dú)立選自包含烷基的組；n是l和4之間的任何整數(shù)；R3是選自包含賴(lài)氨酰、鳥(niǎo)氨酰、2,4-二氨基丁酰、組氨酰和根據(jù)式(II)的酰基部分的組的?；?，其中m是l至3的任何整數(shù)，其中NH^任選是無(wú)，和y是藥物上可接受的陰離子。20.根據(jù)權(quán)利要求19的脂質(zhì)組合物，其中R,和R2各自并獨(dú)立選自包含月桂基、肉豆蔻基、棕櫚酰和油烯基的組。21.根據(jù)權(quán)利要求19和20任一項(xiàng)的脂質(zhì)組合物，其中Ri是月桂基并且R2是肉豆蔻基；或R,是棕櫚酰并且R2是油烯基。22.根據(jù)權(quán)利要求19至21任一項(xiàng)的脂質(zhì)組合物，其中m是1或2。23.根據(jù)權(quán)利要求19至22任一項(xiàng)的脂質(zhì)組合物，其中所述化合物是陽(yáng)離子脂質(zhì)，優(yōu)選與陰離子Y'締合。24.根據(jù)權(quán)利要求19至23任一項(xiàng)的脂質(zhì)組合物，其中Y'選自包含鹵化物、乙酸鹽和三氟乙酸鹽的組。25.根據(jù)權(quán)利要求19至24任一項(xiàng)的脂質(zhì)組合物，其中所述化合物選自包含下列化合物的組-e-精氨酰-2，3-二氨基丙酸-]^棕櫚酰->1-油烯基-酰胺三鹽酸化物OQ-e-精氨酰-2，3-二氨基丙酸-^月桂基-^肉豆蔻基-酰胺三鹽酸化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>-e-精氨酰-賴(lài)氨酸-N-月桂基-N-肉豆蔻基-酰胺三鹽酸化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>26.根據(jù)權(quán)利要求1至25任一項(xiàng)的脂質(zhì)組合物，其中所述組合物包括載體。27.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1至26任一項(xiàng)的組合物和藥物活性化合物并且優(yōu)選藥學(xué)上可接受的載體。28.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中所述藥物活性化合物和/或所述另外的組分選自包含肽、蛋白質(zhì)、寡核苷酸、多核苷酸和核酸的組。29.根據(jù)權(quán)利要求28的組合物，其中所述蛋白質(zhì)是抗體，優(yōu)選單克隆抗體。30.根據(jù)權(quán)利要求28的組合物，其中所述核酸選自包含DNA、RNA、PNA和LNA的組。31.根據(jù)權(quán)利要求28或30任一項(xiàng)的組合物，其中所述核酸是功能性核酸，其中優(yōu)選所述功能性核酸選自包含RNAi、siRNA、siNA、反義核酸、核酶、適配子和spiegelmers的組。32.根據(jù)權(quán)利要求1至31任一項(xiàng)的組合物，其中所述第一輔助脂質(zhì)和/或第二輔助脂質(zhì)選自包含磷脂和類(lèi)固醇的組，優(yōu)選條件是所述第一和/或第二輔助脂質(zhì)不同于神經(jīng)酰胺。33.根據(jù)權(quán)利要求32的組合物，其中第一和/或第二輔助脂質(zhì)或輔助脂質(zhì)組分選自包含1，2-二植垸酰-sn-丙三氧基-3-二氧磷基乙醇胺和1,2-二油烯基-sn-丙三氧基-3-二氧磷基乙醇胺的組。34.根據(jù)權(quán)利要求32至33任一項(xiàng)的組合物，其中所述輔助脂質(zhì)組分的含量是所述組合物總脂質(zhì)含量的約20摩爾％至約80摩爾％。35.根據(jù)權(quán)利要求34的組合物，其中所述輔助脂質(zhì)組分的含量是約35摩爾％至約65摩爾％。36.根據(jù)權(quán)利要求33至35任一項(xiàng)的組合物，其中所述脂質(zhì)是e-精氨酰-2,3-二氨基丙酸-N-棕櫚酰-N-油烯基-酰胺三鹽酸化物，并且所述輔助脂質(zhì)是1,2-二植烷酰-sn-丙三氧基-3-二氧磷基乙醇胺。37.根據(jù)權(quán)利要求36的組合物，其中所述脂質(zhì)是所述組合物總脂質(zhì)含量的50摩爾％并且所述輔助脂質(zhì)是50摩爾％。38.根據(jù)權(quán)利要求4至37任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物還包括第二輔助脂質(zhì)。39.根據(jù)權(quán)利要求1至38任一項(xiàng)的組合物，其中所述第一和/或第二輔助脂質(zhì)包括選自包含PEG部分、HEG部分、聚羥乙基淀粉(polyHES)部分和聚丙烯部分的基團(tuán)，其中這種部分優(yōu)選提供約500至10000Da，更優(yōu)選約2000至5000Da的分子量。40.根據(jù)權(quán)利要求39的組合物，其中包含PEG部分的輔助脂質(zhì)選自包含1，2-二硬脂酰-sn-丙三氧基-3-二氧磷基乙醇胺和1,2-二垸基-sn-丙三氧基-3-二氧磷基乙醇胺的組。41.根據(jù)權(quán)利要求40的組合物，其中所述輔助脂質(zhì)的PEG部分具有2,000至5,000Da的分子量，優(yōu)選2,000Da的分子量。42.根據(jù)權(quán)利要求41的組合物，其中所述組合物包括3-精氨酰-2,3-二氨基丙酸-N-棕櫚酰-N-油烯基-酰胺三鹽酸化物作為所述脂質(zhì)組分，1,2-二植垸酰-sn-丙三氧基-3-二氧磷基乙醇胺作為第一輔助脂質(zhì)和1,2-二硬脂酰-sn-丙三氧基-3-二氧磷基乙醇胺-PEG2000作為第二輔助脂質(zhì)。43.根據(jù)權(quán)利要求38至42任一項(xiàng)的組合物，其中第二輔助脂質(zhì)的含量是約0.05摩爾％至4.9摩爾％，優(yōu)選約1至2摩爾％。44.根據(jù)權(quán)利要求7至10和15至43任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物含有約1至10摩爾％，更優(yōu)選1至7.5摩爾％和最優(yōu)選1至5摩爾％的PEG和神經(jīng)酰胺的綴合物。45.根據(jù)權(quán)利要求44的組合物，其中所述神經(jīng)酰胺是C8m并且PEG是PEG2000并且其中PEG和神經(jīng)酰胺的綴合物的含量是約1至7.5摩爾%。46.根據(jù)權(quán)利要求44的組合物，其中所述神經(jīng)酰胺是C8m并且PEG是PEG5000并且其中PEG和神經(jīng)酰胺的綴合物的含量是約1至5摩爾%。47.根據(jù)權(quán)利要求43至45任一項(xiàng)的組合物，其中所述第一脂質(zhì)組分的含量是約42.5摩爾％至50摩爾％，所述第一輔助脂質(zhì)的含量是約42.5至50摩爾％，其中所述第一脂質(zhì)組分的、所述第一輔助脂質(zhì)和PEG和神經(jīng)酰胺的綴合物的含量總和是100摩爾％。48.根據(jù)權(quán)利要求1至47任一項(xiàng)的組合物，其中所述功能性核酸是雙鏈核糖核酸，其中所述組合物還包括核酸，優(yōu)選功能性核酸，所述功能性核酸更優(yōu)選雙鏈核糖核酸并且最優(yōu)選選自包含RNAi、siRNA、siNA、反義核酸和核酶的組的核酸，其中優(yōu)選RNAi對(duì)陽(yáng)離子脂質(zhì)的摩爾比是約0至0.075，優(yōu)選約0.02至0.05并且甚至更優(yōu)選0.037。49.根據(jù)權(quán)利要求1至48任一項(xiàng)的組合物，其中第一脂質(zhì)組分和/或至少一種輔助脂質(zhì)和/或屏蔽化合物是作為水介質(zhì)中的分散體存在。50.根據(jù)權(quán)利要求1至48任一項(xiàng)的組合物，其中第一脂質(zhì)組分和/或至少一種輔助脂質(zhì)和/或所述屏蔽化合物作為水可溶混的溶劑中的溶液存在，其中優(yōu)選所述溶劑選自包含乙醇和叔丁醇的組。51.根據(jù)權(quán)利要求1至50任一項(xiàng)的組合物的用途，用于藥劑的制造。52.根據(jù)權(quán)利要求1至50任一項(xiàng)的組合物的用途，作為轉(zhuǎn)移試劑。53.根據(jù)權(quán)利要求52的用途，其中所述轉(zhuǎn)移試劑將藥物活性組分和/或另外的組分轉(zhuǎn)移到細(xì)胞中，優(yōu)選哺乳動(dòng)物細(xì)胞并且更優(yōu)選人細(xì)胞。54.用于將藥物活性化合物和/或另外組分轉(zhuǎn)移進(jìn)入細(xì)胞或穿過(guò)膜的方法，所述膜優(yōu)選細(xì)胞膜，所述方法包含下列步驟-提供所述細(xì)胞或所述膜；-提供根據(jù)權(quán)利要求1至50任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物包括藥物活性化合物和/或另外的組分；和全文摘要本發(fā)明涉及脂質(zhì)組合物，所述脂質(zhì)組合物包含至少一種第一脂質(zhì)組分、至少一種第一輔助脂質(zhì)、和一種在體內(nèi)條件下可以從所述脂質(zhì)組合物除去的屏蔽化合物。文檔編號(hào)A61K47/48GK101287497SQ200580045081公開(kāi)日2008年10月15日申請(qǐng)日期2005年12月27日優(yōu)先權(quán)日2004年12月27日發(fā)明者奧利弗·凱爾,約爾格·考夫曼申請(qǐng)人:賽倫斯治療公司