專(zhuān)利名稱(chēng)：18-甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-21,17-內(nèi)酯化合物、以及包含該化合物的藥物組合物的制作方法
18-甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-內(nèi)酯化合物、以及包含該化合物的藥物組合物 本發(fā)明涉及通式I的18-甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-21,17-內(nèi)酯化合物，其中Z代表一個(gè)氧原子、二個(gè)氫原子、基團(tuán)-N0R或-NNHS02R，其中R是氫原子或具有l(wèi)一4或3—4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基， R"是氫原子、鹵原子、甲基或三氟甲基，W和/或W可處于a-或(3-位，并且相互獨(dú)立地代表具有l(wèi)一4或3—4個(gè)碳原子的直鏈 或支鏈烷基，或者W代表氫原子，而R"代表a-或p-位的具有l(wèi)-4或3—4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基， 或者W和W分別代表氫原子，或者116和W—起代表a-或p-位的亞甲基或額外的鍵。Z優(yōu)選代表一個(gè)氧原子。如果Z代表基團(tuán)-NOR或二NNHS02R，則R優(yōu)選為氫原子。 對(duì)于具有1一4或3—4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈垸基，其可以是甲基、乙基、n-丙 基或n-丁基或異丙基、異丁基或叔丁基。 W優(yōu)選為氫原子。作為齒原子的R4，氟、氯、溴或碘原子是合適的，其中優(yōu)選為氯。 如果116和/或117為具有1一4或3—4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，則其可以是甲 基、乙基、n-丙基或n-丁基或異丙基、異丁基或叔丁基。
W和R、尤選代表氫原子和甲基，或者一起代表亞甲基或雙鍵。 以下化合物對(duì)于本發(fā)明是優(yōu)選的18-甲基-15p，16p-亞甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4,6-二烯-21，17-內(nèi)酯18-甲基-6a,7oc-15p, 16卩-二亞甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21,17-內(nèi)酉旨18-甲基-6(3,7p-15(3,16p-二亞甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-內(nèi)酯7a,18-二甲基-15p,16p-亞甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21,17-內(nèi)酯7p,18-二甲基-15p，16p-亞甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-內(nèi)酯3- 羥基氨基-18-甲基-6p，7p-15(3，16(3-二亞甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-內(nèi)酯4- 氯-18-甲基-6p,7卩-15p,16p-二亞甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕4-烯-21,17-內(nèi)酯 7a-乙基-18-甲基-15p,16p-亞甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21 ， 17-內(nèi)酯 7p-乙基-18-甲基-15(3，16(3-亞甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21,17-內(nèi)酯18-甲基-15p, 16p-亞甲基-3-氧代-706-丙基-19-去甲-17-孕-4-烯-21,17-內(nèi)酯 18-甲基-15p， 16(3-亞甲基-3-氧代-7(3-丙基-19-去甲-17-孕-4-烯-21,17-內(nèi)酯。屈螺酮(6p,7p-15p，l鄰-二亞甲基-3-氧代-17-孕-4-烯-21，17(3-內(nèi)酯)是新的促孕素， 其包含在例如口服避孕藥YASMIN⑧以及制劑ANGELI(^中，用于治療絕經(jīng)后綜合癥 (這兩者都屬于SCHERINGAG)?；谄鋵?duì)促孕素受體之相對(duì)低的親和性以及其相對(duì)高的排卵抑制劑量，YASMIN 中的 屈螺酮含量為較高的3 mg日劑量。屈螺酮的特征是除促孕素作用外，其還具有醛固 酮拮抗(抗鹽皮質(zhì)激素)作用以及抗雄激素作用。這兩種性質(zhì)使屈螺酮在其藥理特性 方面非常類(lèi)似于天然促孕素一一黃體酮，但后者與屈螺酮不同的是不具有足夠的口服 利用度。因此，本發(fā)明的目的是提供與屈螺酮相比對(duì)促孕素'受體具有更強(qiáng)的結(jié)合作用并且屈螺酮
由此具有比屈螺酮更高的促孕素作用的化合物。這最終表現(xiàn)為更低的日劑量并且使活 性化合物的需要量更低。該目的是通過(guò)制備在此描述的通式I的18-甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-內(nèi)酯化 合物來(lái)實(shí)現(xiàn)的。該通式I的化合物(特別是化合物3b，見(jiàn)實(shí)施例部分)被認(rèn)為是屈螺酮 的構(gòu)造異構(gòu)體。在使用得自于兔子宮組織勻漿的胞液以及使用3H-黃體酮作為參考物 質(zhì)的促孕素結(jié)合測(cè)試中，這些新的化合物的特征是具有比屈螺酮更高的促孕素受體親 和性，而且對(duì)來(lái)自大鼠腎組織勻漿的鹽皮質(zhì)激素受體具有可比的親和性。在此情況下，足以令人驚奇的是，對(duì)促孕素受體的結(jié)合比屈螺酮的強(qiáng)最高5倍。 足以令人驚奇的是，根據(jù)本發(fā)明的化合物的特征是具有強(qiáng)的促孕素作用并且在皮 下給藥后在大鼠的懷孕保持測(cè)試中非常有效。在大鼠中進(jìn)行懷孕保持測(cè)試在懷孕大鼠中，除去黃體或卵巢切除誘發(fā)流產(chǎn)。外原性提供孕酮(促孕素物質(zhì))以 及合適劑量的雌激素，由此可保持懷孕。在切除卵巢的大鼠中進(jìn)行的懷孕保持測(cè)試是 用于測(cè)定化合物的外周促孕素活性。在發(fā)情期間使大鼠配對(duì)過(guò)夜。在下一天的早晨，通過(guò)陰道分泌物涂片檢測(cè)來(lái)監(jiān)測(cè) 交配。在此情況下，出現(xiàn)精子可被認(rèn)為是懷孕開(kāi)始的第1天。在懷孕的第8天，在乙 醚麻醉下對(duì)動(dòng)物進(jìn)行卵巢切除。在懷孕的第8 —15天或者第21天，每天用測(cè)試化合 物和外原性雌激素(雌酮,5 pg/kg/天)皮下處理一次。在第8天時(shí)的第一次給藥是在切 除卵巢之前的2小時(shí)進(jìn)行的。完整的對(duì)照動(dòng)物僅接受載體。評(píng)估在測(cè)試結(jié)束(第15天或第21天)時(shí)，在二氧化碳?xì)夥障職⑺绖?dòng)物，然后計(jì)數(shù)子 宮角中的活胎(具有心跳的胎兒)以及胚泡附著于子宮內(nèi)膜部位(早期重吸收以及包 括自溶和萎縮胎盤(pán)的死胎)。另外，在第22天，檢查胎兒中的畸形。在沒(méi)有胎兒或者 胚泡附著于子宮內(nèi)膜部位的子宮中，用10%硫化銨溶液染色，由此測(cè)定著床的數(shù)量。 計(jì)算懷孕保持大鼠，其是活胎數(shù)量與著床部位總數(shù)(被重吸收的胎兒和死胎以及著床 部位)的商。此情況下，對(duì)于測(cè)試物質(zhì)18-甲基-600，701-150，16^二亞甲基-3-氧代-19-去甲_17_孕4-烯-21,17-內(nèi)酯(化合物3a,見(jiàn)實(shí)驗(yàn)部分)，測(cè)定的懷孕保持劑量(ED50) 為120昭/kg/天。對(duì)于屈螺酮，該值為3.5mg/kg/天。根據(jù)本發(fā)明的通式I的化合物具有非常強(qiáng)的促孕素作用，并同時(shí)具有更弱的對(duì)雄 激素受體的結(jié)合作用(分離作用)。另外還發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明的化合物在切除腎上腺的大鼠中表現(xiàn)出鉀潴留、尿鈉排 泄(抗鹽皮質(zhì)激素)作用?；谒鼈兊拇僭兴刈饔?，通式I的化合物本身或者與雌激素組合可用于避孕藥物 組合物。由于它們有利的作用特性，根據(jù)本發(fā)明的化合物特別適用于治療絕經(jīng)前綜合癥， 如頭痛、抑郁性情緒疾病、水潴留和乳房痛。本發(fā)明化合物在避孕制劑中的劑量為每天0.01—5 mg，優(yōu)選為每天0.01 —2 mg。 治療絕經(jīng)甜綜合癥時(shí)的日劑量為約0.1—20 mg。促孕素活性成分和雌激素活性成分優(yōu)選在避孕制劑中一起口服給藥。所述日劑量 優(yōu)選一次給藥。作為雌激素，可以是合成的雌激素，優(yōu)選炔雌醇，但也可以是美雌醇。 雌激素的閂給藥劑量相應(yīng)于0.01—0.04 mg的炔雌醇。本發(fā)明新的通式I的化合物也可用于治療絕經(jīng)前、絕經(jīng)期和絕經(jīng)后綜合癥的藥物 制劑中，以及用于激素替代治療(HRT)的制劑中。對(duì)于在此等制劑中雌激素，可以使用主要的天然雌激素物質(zhì)，主要是雌二醇或其 酯，例如戊酸雌二醇或軛合雌激素(CEE =軛合馬雌激素)，它們可包含在例如制劑 PREMARI^中。基于這些新化合物的藥物制劑的配制是按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法如下進(jìn)行的所述活性成分、任選與雌激素一起用制劑領(lǐng)域中通常使用的載體、稀釋劑、任 選風(fēng)味矯正劑等進(jìn)行處理，然后轉(zhuǎn)化為所希望的給藥劑型。對(duì)于優(yōu)選的口服給藥，片劑、包衣片、膠囊、丸劑、混懸劑或溶液劑是特別合適的。對(duì)于非胃腸道給藥，合適的有油溶液，例如在芝麻油、蓖麻油和棉籽油中的溶液。 為增加溶解度，可添加增溶劑，如苯甲酸芐基酯或芐醇。也可在透皮系統(tǒng)中摻入根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)，并由此透皮給藥本發(fā)明的化合物。 這些新的通式I的化合物根據(jù)本發(fā)明是按照如下方法制備的。根據(jù)合成路線l的制備新的18-甲基-6,7-15，16-二亞甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21,17-內(nèi)酯化合物的 方法源于化合物1的實(shí)施例(DE 3402329)。引入A、雙鍵是通過(guò)以下方法實(shí)施的例如對(duì)3，5-二烯胺化合物進(jìn)行溴化，或通過(guò) 改性的二烯醇醚溴化，以及隨后進(jìn)行溴化氫斷裂(例如參見(jiàn)J. Fried, J. A. Edwards,
Ogtw/c i eac"o似/'w S/era,W C/7ew/欲乂 von Nostrand Reinhold Company 1972， pp. 265-374)。3合成路線1所述二烯醇醚溴化可例如類(lèi)似于以下文獻(xiàn)中的教導(dǎo)來(lái)實(shí)施丄A. Zderic, Humberto Carpio, A. Bowers和Carl Djerassi in Steroids 1， 233 (1963)。溴化氨斷裂可如下完成 在非質(zhì)子性溶劑如二甲基甲酰胺中于50-120°C的溫度下加熱所述6-溴化合物以及堿 性試劑如LiBr或Li2C03，或者所述6-溴化合物在諸如可力丁或盧剔啶的溶劑中加熱 形成化合物2(實(shí)施例1)。根據(jù)已知的方法，例如用二甲基氧化锍甲基化物(sulfoxoniummethylide)，對(duì)A6-雙鍵進(jìn)行亞甲基化，由此將化合物2轉(zhuǎn)化為化合物3 (例如參見(jiàn)DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500， EP-A 0 019 690, US-A 4,291,029; E. J. Corey和M. Chaykovsky, jot. C/ ew. Soc. 867 (1962))，其中得到a-和p-異構(gòu)體(化合物3a/3b)的混合物(其比例取決于 所用的底物并接近l: 1)，然后通過(guò)例如色譜法將該混合物分離為單個(gè)的異構(gòu)體。取代基R"可例如如下引入由式3的化合物起始，在堿性條件下用過(guò)氧化氫對(duì)A、 雙鍵進(jìn)行環(huán)氧化，然后所制得的環(huán)氧化物在合適的溶劑中與其中-R"可以是鹵原子或 假鹵素的通式H-w的酸反應(yīng)，或者與催化量的無(wú)機(jī)酸反應(yīng)，接著所得的通式1的4-溴化合物(其中R"溴)任選與2,2-二氟-2-(氟磺?；?乙酸甲酯在二甲基甲酰胺中于 碘化銅(I)存在下反應(yīng)。6-亞甲基的引入可例如如下實(shí)施由3-氨基-3，5-二烯衍生物起始，在醇溶液中與 甲醛水溶液反應(yīng)，形成6a-羥基甲基，隨后例如用鹽酸在二噁垸/水中進(jìn)行酸性脫水反應(yīng)。然而，該脫水反應(yīng)也可按照以下方式進(jìn)行首先將羥基置換為更好的離去基團(tuán)， 然后消除之。作為離去基團(tuán)，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或苯甲酸酯基團(tuán)是合適的(參 見(jiàn)DE-A 34 02 3291 、 EP-A0 150 157、 US-A4,584,288; K. Nickisch等，■/MM O e附. 3《2464 (1991))。另一種制備6-亞甲基化合物的可能方法是4(5)-不飽和3-酮化合物與所述甲醛的 acetalene在醋酸鈉以及例如磷酰氯或五氯化磷的存在下在諸如氯仿的合適溶劑中直接 反應(yīng)(例如參見(jiàn)K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent禾卩R. Wiechert, S少"Aesis 34 (1982》。該6-亞甲基化合物可用于制備其中W為甲基，以及W和R7—起形成額外的鍵的 通式I的化合物。為此目的，可以使用例如D. Burn等在rwra/7Wra" 2/， 1619 (1965)中描述的方法， 其中所述雙鍵的異構(gòu)化可通過(guò)以下方法實(shí)現(xiàn)在乙醇中加熱所述的6-亞甲基化合物以 及5%鈀一炭催化劑，該催化劑預(yù)先用氫處理過(guò)或者通過(guò)與少量的環(huán)己烯一起加熱進(jìn) 行預(yù)先處理。如果在反應(yīng)混合物中添加少量的環(huán)己烯，則該異構(gòu)化也用未經(jīng)預(yù)先處理 的催化劑來(lái)實(shí)施。添加過(guò)量的醋酸鈉可防止少量氫化產(chǎn)物的出現(xiàn)。但是，6-甲基-4,6-二烯-3-酮衍生物也可直接進(jìn)行制備(參見(jiàn)K. Annen， H. Hofmeister, H. Laurent和R. Wiechert, 712 (1983))。其中RM戈表a-甲基官能團(tuán)的化合物可由6-亞甲基化合物起始通過(guò)合適條件下的 氫化反應(yīng)來(lái)制備。最佳的結(jié)果(夕卜亞甲基官能團(tuán)的選擇性氫化)可通過(guò)轉(zhuǎn)移氫來(lái)實(shí)現(xiàn) (E. A. Brande， R. R Linstead和P. W. D. Mitchell, ■/ CV^w. Soc. 3578 (1954))。如果所述 6-亞甲基衍生物在合適的溶劑如乙醇中在氫供體如環(huán)己烯存在下被加熱，則可以得到 非常好的產(chǎn)率的6a-甲基衍生物。小部分的6P-甲基化合物可被異構(gòu)化為酸形式(例如 參見(jiàn)D. Burn, D. N. Kirk和V. Petrow， r"m/^f/ro" 1619 (1965))。6p-烷基化合物的特異性制備也是可能的。在此方面，所述4(5)-不飽和3-酮化合 物與乙二醇、原甲酸三甲酯在二氯甲烷中于催化量的酸(如對(duì)甲苯磺酸)存在下反應(yīng)， 形成相應(yīng)的3-縮酮化合物。在該縮酮反應(yīng)期間，雙鍵異構(gòu)為5(6)-位。該5(6)-雙鍵的 選擇性環(huán)氧化可通過(guò)例如在合適的溶劑如二氯甲烷中用有機(jī)過(guò)酸如m-氯過(guò)苯甲酸來(lái) 完成。其替代方法是，所述環(huán)氧化反應(yīng)也可在六氯丙酮或3-硝基三氟乙酰苯存在下用 過(guò)氧化氫來(lái)實(shí)現(xiàn)。所形成的該5,6a-環(huán)氧化物接著可以用相應(yīng)的垸基鹵化鎂或烷基鋰 化合物進(jìn)行軸向開(kāi)環(huán)，由此得到5oc-羥基-6p-垸基化合物。3-酮基保護(hù)基的斷裂可通過(guò) 在溫和的酸性條件(醋酸或4N鹽酸，0°C)下的處理來(lái)完成，同時(shí)得到5a-羥基官能
團(tuán)。用例如稀釋的氫氧化鉀水溶液堿性消除5a-羥基官能團(tuán)，由此可產(chǎn)生所述帶有p-位6-垸基的3-酮基-4-烯化合物。其替代的方法是，在更劇烈條件(鹽酸或其他強(qiáng)酸) 下的縮酮斷裂產(chǎn)生相應(yīng)的6a-烷基化合物。所得的其中Z代表一個(gè)氧原子的通式I的化合物可任選通過(guò)在叔胺存在下在-20 至+40。C之間的溫度與鹽酸羥胺反應(yīng)而被轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的肟(Z為-NOH的通式I，其 中該羥基可為順位或反位的)。合適的叔堿例如是三甲胺、三乙胺、吡啶、N,N-二甲 基氨基吡啶、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1,5-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一烷-5-烯(DBU)，其中吡啶是優(yōu)選的。這類(lèi)似于WO 98/24801中制備屈螺酮相應(yīng)的3-氧基亞 氨基氧基亞氨基衍生物的描述。例如根據(jù)DE-A28 05 490中的指示，還原性斷裂所述3-酮基化合物的硫代縮酮， 由此可除去3-氧代基團(tuán)以制備其中Z代表二個(gè)氫原子的通式I的最終產(chǎn)物。以下實(shí)施例是用于更為詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例118-甲基-15p，16p-亞甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4，6-二烯-21，17-內(nèi)酯將11 ml的o-甲酸三乙酯以及11 ml的二噁烷/硫酸(12+0.42)添加至11.0 g的18-甲基-15p,16p-亞甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21,17-內(nèi)酯(DE3402329)在110 ml 二噁烷中的溶液內(nèi)。得到14.4 g作為粗產(chǎn)物的3-乙氧基-18-甲基-150,16(3-亞甲基-19-去甲-17-孕_3，5-二烯-21,17-內(nèi)酯。該粗產(chǎn)物溶解在380ml的丙酮中，與2.3ml的吡啶、 10.3 g的醋酸鈉、28 ml的水以及7.6 g的N-溴代琥珀酰亞胺混合，然后在冰浴溫度下 攪拌0.5小時(shí)。加入在冰水中攪拌，過(guò)濾出沉淀物，用水洗滌，沉淀物放入二氯甲烷 中，用水洗滌，在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮。得到17g粗產(chǎn)物的6-溴-18-甲 基-3-氧代-15(3,16p-亞甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-21,17-內(nèi)酯。該粗產(chǎn)物溶解在170ml的 二甲基甲酰胺中，并在100°C下與6.65 g的溴化鋰以及7.87 g的碳酸鋰一起攪拌1小 時(shí)。接著加入在冰水中攪拌，過(guò)濾出沉淀物，用水洗條，沉淀物放入二氯甲烷中，用 水洗滌，在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用己烷/丙酮進(jìn)行色譜純制后， 得到6.5 g的18-甲基-15p，16(3-亞甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4，6-二烯-21，17-內(nèi)酯(合 成路線

圖1中的化合物2)，其熔點(diǎn)為187°C。實(shí)施例218墨甲基-6a，7a-15p，16p-二亞甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-內(nèi)酯
5.8 g的18-甲基-15p，16(3-亞甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4,6-二烯-21,17-內(nèi)酯在200 ml 二甲基亞砜中的溶液與9.06g的三甲基碘氧化锍(sulfoxonium iodide)以及1.613 g 的氫化鈉(55%油懸浮液)混合，然后在氬氣和室溫下攪拌20小時(shí)。接著加入在冰水 中攪拌，變?yōu)槿跛嵝?，過(guò)濾出沉淀物，沉淀物放入二氯甲烷中，用水洗滌，在硫酸鈉 上干燥，真空蒸發(fā)濃縮，并在硅膠上用己烷/丙酮進(jìn)行色譜純制。由2-丙醇/丙酮重結(jié) 晶部分III后，得到0.8 g晶體狀的18-甲基-6a，7a-15(3,16(5-二亞甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21 ，17-內(nèi)酯(化合物3a)，其熔點(diǎn)為262°C。 [a]D = +89.7° (甲醇，c = 10.15 mg/ml)實(shí)施例318-甲基-6p，7p-15P，16p-二亞甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-內(nèi)酯根據(jù)實(shí)施例2的方法，在色譜純制后得到作為部分IV的固體狀的0.9 g的18-甲 基-6p,7P-15p,16(3-二亞甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-內(nèi)酯(化合物3b)，其熔 點(diǎn)為189-190°C。 [a]D =-121.4° (氯仿，c- 10.7 mg/ml)及[a。=+137.9°(甲醇，c = 10.63 mg/ml)實(shí)施例47a，18-二甲基-15p，16l3-亞甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-內(nèi)酉旨在室溫下向0.4§的18-甲基-15(3,16卩-亞甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4，6-二烯-21，17-內(nèi)酯于7ml的四氫呋喃中的溶液內(nèi)添加12mg的氯化銅(1)，攪拌10分鐘，然后冷卻 至-15。C，與75mg的氯化鋁混合，在該溫度下攪拌30分鐘，逐滴地與0.8ml的甲基 溴化鎂溶液(3M乙醚溶液)混合，并在-10。C下攪拌1小時(shí)。在后處理時(shí)，反應(yīng)混合 物在-10。C下與4N鹽酸混合，在室溫下攪拌1.5小時(shí)，添加至水中，用乙酸乙酯萃取 3次，在硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)濃縮，然后在硅膠上用己烷/乙酸乙酯進(jìn)行色譜純制。 部分I重結(jié)晶后，得到182 mg晶體狀的7a,18-二甲基-15(3,16(3-亞甲基-3-氧代-19-去 甲-17-孕-4-烯-21，17-內(nèi)酯，其熔點(diǎn)為250°C。 [a]D = 53.1 +/-0.3。(氯仿，c = 10.3 mg/ml)實(shí)施例57p，18-二甲基-15p，16卩-亞甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-內(nèi)酯根據(jù)實(shí)施例4的方法，在色譜純制后，作為部分II得到36mg固體狀的7p,18-二 甲基-15p,16(3-亞甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21,17-內(nèi)酯，其熔點(diǎn)為226°C。 [a]D = 9.0 +/- 0.5。(氯仿，c = 10.2 mg/ml)
實(shí)施例67a-乙基-18-甲基-15p，16l3-亞甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-內(nèi)酯在室溫下將15 mg的氯化銅(I)添加至0.5 g的18-甲基-153，16(3-亞甲基-3-氧代-19-去甲_17_孕-4,6-二烯-21,17-內(nèi)酯在10ml四氫呋喃中的溶液內(nèi)，攪拌10分鐘，然后冷 卻至-15。C，與93mg的氯化鋁混合，在該溫度下攪拌30分鐘，逐滴地與1.0ml的乙 基溴化鎮(zhèn)溶液(3M乙醚溶液)混合，并在-10。C下攪拌1小時(shí)。在后處理時(shí)，反應(yīng)混 合物在-10。C下與2N鹽酸混合，在室溫下攪拌0.5小時(shí)，添加至水中，用乙酸乙酯萃 取3次，在硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)濃縮，然后在硅膠上用己垸/乙酸乙酯進(jìn)行色譜純 制。部分I重結(jié)晶后，得到180mg晶體狀的7a-乙基-18-甲基-15p，16(3-亞甲基-3-氧代 -19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-內(nèi)酯，其熔點(diǎn)為205-208°C。 [a〗D =+34.4+/陽(yáng)0.3° (氯仿，c = 10.3 mg/ml)實(shí)施例77(3-乙基-18-甲基-15卩，16p-亞甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕4-烯-Zl，n-內(nèi)酯根據(jù)實(shí)施例6的方法，在色譜純制后，作為部分II得到110mg固體狀的7p-乙基 -18-甲基-150,16卩-亞甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-內(nèi)酯，其熔點(diǎn)為169-171°C。 [a]D = +30.8 +/陽(yáng)0.5° (氯仿，c = 10.1 mg/ml)實(shí)施例818-甲基-15卩，16|3-亞甲基-3-氧代-7a-丙基-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-內(nèi)酯在室溫下將15 mg的氯化銅(I)添加至0.5 g的18-甲基-15p，16P-亞甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4,6-二烯-21，17-內(nèi)酯在10ml四氫呋喃中的溶液內(nèi)，攪拌10分鐘，然后冷 卻至-15。C，與93mg的氯化鋁混合，在該溫度下攪拌30分鐘，逐滴地與1.5ml的丙 基溴化鎂溶液(3 M四氫呋喃溶液)混合，并在-10。C下攪拌l小時(shí)。在后處理時(shí)，反 應(yīng)混合物在-10。C下與3 ml的2N鹽酸混合，在室溫下攪拌0.5小時(shí)，添加至水中， 用乙酸乙酯萃取3次，在硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)濃縮，然后在硅膠上用己垸/乙酸乙 酯進(jìn)行色譜純制。部分I重結(jié)晶后，得到177mg晶體狀的18-甲基-15(3,16(3-亞甲基-3-氧代-7a-丙基-19-去甲-17-孕-4-烯-21,17-內(nèi)酉旨，其熔點(diǎn)為167.5°C。 [a]D =+31.2+/-0.3° (氯仿，C1 mg/ml)實(shí)施例918-甲基-15(3,16p-亞甲基-3-氧代-7p-丙基-19-去甲-17-孕-4-烯-21,17-內(nèi)酯根據(jù)實(shí)施例8的方法，在色譜純制后，得到作為部分II的105 mg固體狀的18-甲基-15p，16(3-亞甲基-3-氧代-7P-丙基-19-去甲-17-孕-4-烯-21,17-內(nèi)酯，其熔點(diǎn)為 9Q.9。C。 [a]D = +27.4 +/陽(yáng)0.4。(氯仿，c = 10.3 mg/ml)
權(quán)利要求
1、通式I的18-甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-內(nèi)酯化合物，其中Z代表一個(gè)氧原子、二個(gè)氫原子、基團(tuán)＝NOR或＝NNHSO2R，其中R是氫原子或具有1-4或3-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R4是氫原子、鹵原子、甲基或三氟甲基，R6和/或R7可處于α-或β-位，并且相互獨(dú)立地代表具有1-4或3-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R6代表氫原子，而R7代表α-或β-位的具有1-4或3-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R6和R7分別代表氫原子，或者R6和R7一起代表α-或β-位的亞甲基或額外的鍵。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1的通式I的化合物，其中Z代表一個(gè)氧原子。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l的通式I的化合物，其中Z代表基團(tuán)-NOR或-NNHS02R， 而R在此代表氫原子。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l的通式I的化合物，其中R"是氫原子。
5、 根據(jù)權(quán)利要求l的通式I的化合物，其中W是氯原子。
6、 根據(jù)權(quán)利要求l的通式I的化合物，其中W代表氫原子，而RM戈表甲基。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1的通式I的化合物，其中RM戈表氫原子，而W代表丙基。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1的通式I的化合物，其中116和W—起代表亞甲基。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1的通式I的化合物，其中W和W—起代表雙鍵。
10、 根據(jù)權(quán)利要求l的通式I的化合物，其是 18-甲基-15卩,16|3-亞甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4,6-二烯-21，17-內(nèi)酯，18-甲基-6",701-15 p， 16卩-二亞甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21,17-內(nèi)酯， 18-甲基-6p，7p-15(3,16p-二亞甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21,17-內(nèi)酯， 7a,18-二甲基-15p,16(3-亞甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-內(nèi)酯， 7p，18-二甲基-15(3，16p-亞甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-內(nèi)酯，3- 羥基氨基-18-甲基-6p,7p-15p,16(3-二亞甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-21,17-內(nèi)酯，4- 氯-18-甲基-6(5，7(5-15卩，16|3-二亞甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21,17-內(nèi)酯， 7a-乙基-18-甲基-15P，16p-亞甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-內(nèi)酯， 7卩-乙基-18-甲基-15(3，16p-亞甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-內(nèi)酯， 18-甲基-15p,16(3-亞甲基-3-氧代-7a-丙基-19-去甲-17-孕-4-烯-21,17-內(nèi)酯， 18-甲基-15p,16p-亞甲基-3-氧代-7p-丙基-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-內(nèi)酯。
11、 藥物組合物，其包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物以及藥物學(xué)上無(wú)害的 載體。
12、 根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其還包含至少一種雌激素。
13、 根據(jù)權(quán)利要求12的藥物組合物，其包含炔雌醇。
14、 根據(jù)權(quán)利要求12的藥物組合物，其包含天然雌激素。
15、 根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其包含雌二醇。
16、 根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其包含戊酸雌二醇。
17、 根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其包含至少一種軛合雌激素。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的通式(I)的18-甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-內(nèi)酯化合物，其中Z代表一個(gè)氧原子、二個(gè)氫原子、基團(tuán)＝NOR或＝NNHSO₂R，其中R是氫原子或具有1-4或3-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R⁴是氫原子、鹵原子、甲基或三氟甲基，R⁶和/或R⁷可為處于α-或β-位并相互獨(dú)立地代表具有1-4或3-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R⁶代表氫原子，而R⁷代表α-或β-位的具有1-4或3-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R⁶和R⁷分別代表氫原子，或R⁶和R⁷一起代表α-或β-位的亞甲基或額外的鍵。這些新的化合物具有促孕素作用以及抗鹽皮質(zhì)激素作用，并且適合于制備例如用于口服避孕以及治療絕經(jīng)前、絕經(jīng)期和絕經(jīng)后綜合癥的藥物。
文檔編號(hào)A61P5/34GK101128476SQ200580048680
公開(kāi)日2008年2月20日 申請(qǐng)日期2005年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月30日
發(fā)明者D·彼特勒爾, H·昆策爾, H-P·穆恩, K·普雷萊, K-H·弗里策邁爾, P·埃斯珀林, R·博爾曼, S·博登(弗呂赫爾庫(kù)爾茨), U·富爾曼 申請(qǐng)人:舍林股份公司