專利名稱：含有大豆油的多拉菌素注射液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療寄生蟲病的獸用制劑，具體而言，本發(fā)明涉及一種治療寄生蟲病的以大豆油為溶劑的多拉菌素注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
多拉菌素(Doramectin，CAS登錄號為117704-25-3)為阿維菌素類獸用抗寄生蟲藥，化學(xué)名稱為25-環(huán)己基-5-O-去甲基-25-去(1-甲基丙基)阿維菌素A1a，結(jié)構(gòu)式如下 該化合物是阿維菌素類的一種，美國專利US5089480A保護了該化合物，并且說明該化合物是高活性的抗寄生蟲劑，可以用作驅(qū)蠕蟲劑，殺外寄生蟲劑，殺蟲劑和殺螨劑。
抗寄生蟲劑對于動物最為常用的施用制劑是非腸道給藥制劑。通常，水是一種方便使用的注射劑液體，但是，阿維菌素類在水中的溶解度太低，其簡單的水溶液濃度很低，無法使用。使用表面活性劑作為促溶劑和使用合適的有機共溶劑形成膠團溶液，可以使某些阿維菌素在水中溶解。但是，這些制劑所提供的化合物的劑量不能夠令人滿意地除去動物體內(nèi)外的寄生蟲。
EP146414A公開了阿維菌素類的共溶劑溶液，其中有含有少量水的甘油甲醛和丙二醇的混合液或者丙二醇，供非腸道給藥使用。但是，已知丙二醇在皮下或肌肉內(nèi)注射會引起刺激作用；并且，其中的少量水會引起活性成分水解。
GB2166436A中公開了使用花生油、棉籽油以及油酸乙酯作為某些阿維菌素類的溶劑，但是，花生油和棉籽油提供的溶液不能使多拉菌素的濃度至少達到1％w/v，而這正是一般的獸藥所要求的。
本發(fā)明人經(jīng)過多年認真研究發(fā)現(xiàn)，使用大豆油和油酸乙酯按照一定比例混合和處理，可以得到合格的多拉菌素注射劑，因此完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供了一種治療寄生蟲病的多拉菌素注射液；本發(fā)明的另一目的是提供了一種制備多拉菌素注射液的方法。
本發(fā)明的目的是通過下列技術(shù)方案實現(xiàn)的本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，大豆油作為藥物溶劑廣泛用于肌內(nèi)注射，臨床使用多年，已為《中國藥典》所收載，質(zhì)量標準較為完善，安全性好，化學(xué)性質(zhì)也更為穩(wěn)定，被認為是完全無毒、無刺激性的物質(zhì)。因此，我們選用油酸乙酯和大豆油(注射用)作為本發(fā)明注射劑的溶劑，制備得到本發(fā)明的多拉菌素注射液。
研究還發(fā)現(xiàn)，多拉菌素屬阿維菌素類，該類物質(zhì)如阿維菌素、伊維菌素等由于結(jié)構(gòu)中含有多個烯鍵，暴露于空氣中易氧化降解。因此，本發(fā)明人在本發(fā)明注射劑中加入叔丁基-4-羥基茴香醚(BHA)作為油性抗氧化劑，防止多拉菌素氧化降解。并且，本發(fā)明使用苯酚作為防腐劑。
經(jīng)試驗，當大豆油/油酸乙酯的重量比例為9∶1，加熱至80℃即可保證樣品完全溶解，而且該比例所制成的制劑已經(jīng)過藥效學(xué)試驗的考察，因此，優(yōu)選使用重量比為9∶1的大豆油油酸乙酯溶劑作為注射劑溶劑。
因此，本發(fā)明提供了一種主要由多拉菌素、油酸乙酯和大豆油組成的多拉菌素注射液；本發(fā)明的注射液還可以加入防腐劑和抗氧化劑，其中防腐劑選自苯酚、苯甲醇，優(yōu)選苯酚；抗氧化劑選自叔丁基-4-羥基茴香醚(BHA)、2，6-二叔丁基對甲酚(BHT)，優(yōu)選BHA。
具體而言，本發(fā)明的多拉菌素注射劑的優(yōu)選組成如下(重量百分數(shù))多拉菌素0.1-3％油酸乙酯5％-50％苯酚1-10％叔丁基-4-羥基茴香醚(BHA)0.005-0.5％余量為注射用大豆油本發(fā)明的多拉菌素注射劑可以通過下列方法制備處方多拉菌素10mg油酸乙酯0.1ml苯酚2.5mgBHA 0.2mg注射用大豆油加至1.00ml制法將處方量的油酸乙酯與注射用大豆油混合，并加熱至60℃～100℃，優(yōu)選80℃，同時用氮吹掃，加入多拉菌素(含量＞95％，由浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)提供)及BHA，攪拌使溶解，迅速冷卻至室溫，加入苯酚，攪拌均勻，加注射用大豆油至1ml，攪拌均勻，用0.22μm的濾膜過濾除菌，100級無菌區(qū)灌裝于干燥的模制抗生素玻璃瓶中，蓋上滅菌干燥的膠塞、鋁蓋、軋蓋封口，包裝，檢驗合格后交倉。
本發(fā)明制備得到的多拉菌素注射液吸收快、藥效持久、輔料來源方便、具有較佳的穩(wěn)定性等優(yōu)點。
具體實施例方式
下面通過實施例進一步說明本發(fā)明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明的實施例是用于說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的限制。根據(jù)本發(fā)明的實質(zhì)對本發(fā)明進行的簡單改進都屬于本發(fā)明要求保護的范圍。除非另有說明，本發(fā)明中的百分數(shù)是指重量百分數(shù)。
實施例1制備多拉菌素注射劑用下述成分配制注射液，將油酸乙酯與注射用大豆油混合，并加熱至80℃，同時用氮吹掃，加入多拉菌素及BHA，攪拌使溶解，迅速冷卻至室溫，加入苯酚，攪拌均勻，加注射用大豆油至1ml，攪拌均勻，用0.22μm的濾膜過濾除菌，100級無菌區(qū)灌裝于干燥的模制抗生素玻璃瓶中，蓋上滅菌干燥的膠塞、鋁蓋、軋蓋封口，包裝，檢驗合格后交倉。
多拉菌素10mg油酸乙酯0.1ml苯酚2.5mg叔丁基-4-羥基茴香醚 0.2mg注射用大豆油加至1.00ml實施例2制備多拉菌素注射劑采用實施1的制備方法，僅將多拉菌素處方量改為1mg，制備得到合格的多拉菌素注射劑。
實施例3制備多拉菌素注射劑采用實施1的制備方法，僅將多拉菌素處方量改為20mg，制備得到合格的多拉菌素注射劑。
實施例4制備多拉菌素注射劑采用實施1的制備方法，僅將油酸乙酯處方量改為0.5ml，制備得到合格的多拉菌素注射劑。
實施例5制備多拉菌素注射劑采用實施1的制備方法，僅將加熱溫度改為100℃，制備得到合格的多拉菌素注射劑。
為驗證該工藝的可行性研究。對按上述實施例1工藝制備的多拉菌素注射液進行了穩(wěn)定性試驗，并且將該注射劑與進口對照藥“通滅”注射液(Dectomax，美國輝瑞公司生產(chǎn))的藥代動力學(xué)生物等效性及靶動物刺激性試驗，結(jié)果如下1、穩(wěn)定性試驗取按照實施例1工藝制備的多拉菌素注射液030601、030602、030603三批樣品適量，模擬上市包裝要求，置25±2℃，相對濕度RH60±5％恒溫恒濕箱中，分別于0、6、12、18、24個月取樣分析，按《進口獸藥質(zhì)量標準》(2003年修訂版)進行檢測，并與0天的結(jié)果進行比較，結(jié)果見表。
多拉菌素注射液長期試驗結(jié)果

結(jié)論本品長期試驗24個月后含量略有下降，有關(guān)物質(zhì)增加1-2％，各項考察指標均無明顯變化，質(zhì)量較為穩(wěn)定。提示表明本品處方中加入抗氧化劑BHA后，穩(wěn)定性得到了明顯的提高，有效期可暫定為2年。
2、藥代動力學(xué)生物等效性試驗委托中國農(nóng)業(yè)大學(xué)進行了本發(fā)明實施例1制備的注射劑與進口藥“通滅注射液”的藥代學(xué)生物等效性試驗，結(jié)果如下豬肌內(nèi)注射300μg/kg體重多拉菌素藥代學(xué)參數(shù)(n＝6)

t1/2消除半衰期；T達峰時間；h時間(小時)；C血藥峰濃度；AUC藥一時曲線下面積；MRT平均駐留時間試驗結(jié)果表明豬肌內(nèi)注射多拉菌素注射液體內(nèi)藥代學(xué)過程為一室開放模型，與對照組“通滅注射液”比較，我公司生產(chǎn)的多拉菌素注射液吸收、消除均稍快于于對照組，但t檢驗結(jié)果表明各項參數(shù)差異不顯著(p＞0.05)，二者生物等效。
3、靶動物刺激性試驗委托中國農(nóng)業(yè)大學(xué)進行了本發(fā)明實施例1制備的注射劑靶動物耐受性試驗，結(jié)果表明本處方刺激性極少，動物耐受性佳。
權(quán)利要求
1.一種治療寄生蟲病的多拉菌素注射液，其特征在于以大豆油為溶劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的多拉菌素注射液，其主要由多拉菌素、油酸乙酯和大豆油組成。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的多拉菌素注射液，其由多拉菌素、油酸乙酯、防腐劑、抗氧化劑和大豆油組成。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的多拉菌素注射液，其中防腐劑是苯酚。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的多拉菌素注射液，其中抗氧化劑是叔丁基-4-羥基茴香醚。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的多拉菌素注射液，其重量百分比組成如下多拉菌素 0.1-3％油酸乙酯 5％-50％苯酚 1-10％叔丁基-4-羥基茴香醚0.005-0.5％余量為注射用大豆油。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的注射劑，其中大豆油∶油酸乙酯的重量比例為9∶1。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的多拉菌素注射液，其組成如下多拉菌素 10mg油酸乙酯 0.1ml苯酚 2.5mg叔丁基-4-羥基茴香醚0.2mg注射用大豆油 加至1.00ml。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8之一的多拉菌素注射液的制備方法，該方法包括將油酸乙酯與注射用大豆油混合，加熱至60-100℃，同時用氮吹掃，加入多拉菌素及叔丁基-4-羥基茴香醚，攪拌使溶解，迅速冷卻至室溫，加入苯酚，攪拌均勻，加注射用大豆油。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的制備方法，其中加熱至80℃。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療寄生蟲病的多拉菌素注射液及其制備方法。本發(fā)明的多拉菌素注射液由多拉菌素，油酸乙酯，苯酚，BHA和注射用大豆油組成。本發(fā)明制備得到的多拉菌素注射液吸收快、藥效持久，輔料來源方便、具有較佳的穩(wěn)定性。
文檔編號A61K31/7042GK1824323SQ20061000019
公開日2006年8月30日 申請日期2006年1月9日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月9日
發(fā)明者高華, 廖建維, 杜加秋 申請人:浙江海正藥業(yè)股份有限公司