專利名稱：一種具有促進(jìn)創(chuàng)傷愈合作用的積雪苷滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有促進(jìn)創(chuàng)傷愈合作用的積雪苷滴丸及其制備方法，屬于中藥的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
外傷、手術(shù)創(chuàng)傷、燒傷、疤痕疙瘩及硬皮病是臨床較常見的疾病，其中皮膚潰瘍、疤痕疙瘩、硬皮病及皮膚淀粉樣變性缺乏比較滿意的藥物治療方法。當(dāng)今人們對(duì)生活質(zhì)量的追求，對(duì)具有促進(jìn)創(chuàng)傷愈合作用的藥物需求不斷增加。而化學(xué)藥品和生物制劑如亞細(xì)亞皂苷鈉軟膏、康瑞保凝膠、膠原酶油膏、凍干鼠表皮生長(zhǎng)因子、外用重組人表皮生長(zhǎng)因子衍生物、重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、枯草芽孢桿菌活菌制劑等為治療此類疾病制劑，但大多只限外用，且有一定的副作用；而現(xiàn)在市售的中藥制劑如積雪甙片具有明顯的促進(jìn)傷口愈合的作用，療效確切且無毒副作用。積雪草(Centella asiatica)在我國(guó)作為藥用植物使用已有兩千多年歷史，國(guó)內(nèi)資源豐富，遍布長(zhǎng)江流域以南地區(qū)。國(guó)外在20世紀(jì)70年代就將積雪草提取物用作促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的藥物，經(jīng)大量臨床驗(yàn)證，積雪草總苷及其制劑，外用或內(nèi)服，對(duì)外傷、手術(shù)創(chuàng)傷、燒傷、疤痕疙瘩及硬皮病具有良好的效果，且?guī)缀鯚o毒、副作用。然目前市售的積雪甙片為普通片劑，崩解時(shí)間較長(zhǎng)，起效時(shí)間較慢，生物利用度低，劑型落后，療效波動(dòng)較大，在臨床使用上受限。為此，研制一種生物利用度高、劑型先進(jìn)、療效肯定的新型劑型就受到藥品企業(yè)和研發(fā)單位的極大關(guān)注。
為此，本發(fā)明人結(jié)合藥物本身的性質(zhì)及中藥制劑現(xiàn)代化的要求，經(jīng)過科學(xué)論證，將其開發(fā)為一種新的頗受患者喜好、生物利用度高、崩解溶散迅速、體積小、攜帶、服用方便的滴丸。經(jīng)檢索，該滴丸尚屬國(guó)內(nèi)空白。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新的積雪苷滴丸及其制備方法，該制劑針對(duì)目前積雪苷普通片劑生物利用度低、崩解時(shí)間長(zhǎng)，起效時(shí)間慢等弊端，將其研制開發(fā)成一種新劑型用以克服上述不足，同時(shí)本發(fā)明滴丸劑型降低了生產(chǎn)成本，約為普通劑型的50％；質(zhì)量可控性、藥物穩(wěn)定性也大大提高；同時(shí)還具有體積小，藥物融出快，增加了積雪草苷的吸收速度和生物利用度，起到速效和高效的作用，而且服用方便，工藝簡(jiǎn)單，易于產(chǎn)業(yè)化，效益化。
本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)一種具有促進(jìn)創(chuàng)傷愈合作用的積雪苷滴丸，按照重量份數(shù)計(jì)算，它主要由積雪草總苷10-35份、藥用基質(zhì)65-90份制備而成，具體講，按照重量份數(shù)計(jì)算，它主要由積雪草總苷20份、藥用基質(zhì)80份制備而成。其中，積雪草總苷可以是市售的或采用常規(guī)的方法制備得到的，以積雪草苷計(jì)不低于60％。所述的藥用基質(zhì)為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000的一種或一種以上混合物；優(yōu)選的是，聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合物；按重量計(jì)，聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合基質(zhì)中比例范圍為2∶1-4∶1。優(yōu)選的是，按重量計(jì)，聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合基質(zhì)中比例為3∶1。
一種積雪苷滴丸的制備方法將藥用基質(zhì)加熱至80-110℃，待全部熔融后加入積雪草總苷細(xì)粉，攪拌使均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，70-90℃保溫，滴制條件為滴頭口徑2.5-3.5mm，滴距為4-10cm，調(diào)節(jié)滴液閥門(滴速約為每分鐘50-80滴)，滴入2-15℃的冷卻液中，將形成的滴丸瀝盡并擦除冷卻液，收集滴丸，即得。
具體講，該滴丸是這樣制備的將聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按2∶1-4∶1的比例混合，加熱至90-100℃，待全部熔融后加入積雪草總苷，攪拌使混合均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，80-85℃保溫。用3mm孔徑的滴頭，調(diào)節(jié)滴距為6-8cm，控制滴速約為每分鐘70滴，滴入5-10℃的冷卻液中，待滴丸冷卻后取出，瀝盡并擦除冷卻液，制成滴丸，即得。
優(yōu)選的是，該滴丸是這樣制備的將聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按3∶1的比例混合，加熱至90-100℃，待全部熔融后加入積雪草總苷，攪拌使混合均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，80-85℃保溫。用3mm孔徑的滴頭，調(diào)節(jié)滴距為6-8cm，控制滴速約為每分鐘70滴，滴入5-10℃的冷卻液中，待滴丸冷卻后取山，瀝盡并擦除冷卻液，制成滴丸，即得。
所述的冷卻液包括但不限于液體石蠟、甲基硅油、二甲基硅油、植物油等；優(yōu)選液體石蠟。
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)，積雪草總苷具有激活上皮細(xì)胞，促進(jìn)正常肉牙組織形成，加快傷面迅速愈合，具有抑制纖維細(xì)胞的增殖，防止瘢痕發(fā)生發(fā)展，使已形成的瘢痕軟化等作用。大量臨床驗(yàn)證，積雪草總苷及其制劑，無論外用或內(nèi)服，對(duì)外傷、手術(shù)創(chuàng)傷、燒傷、疤痕疙瘩及硬皮病都具有良好的效果，且?guī)缀鯚o毒、副作用。然由于大多口服用藥屬于普通劑型，存在崩解時(shí)間較長(zhǎng)，吸收緩慢，生物利用度低等弊端，本發(fā)明結(jié)合藥物性質(zhì)及中藥制劑現(xiàn)代化的要求，將其制成滴丸，增大了表面積，提高了積雪苷的吸收速度和生物利用度，起到了速效和高效的作用；本發(fā)明采用聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合基質(zhì)作為藥用基質(zhì)，其優(yōu)點(diǎn)是聚乙二醇為結(jié)晶性水溶聚合物，分子中每一單位內(nèi)有兩個(gè)單位的螺旋線，當(dāng)藥物固化時(shí)，在此螺旋形間質(zhì)空間中能包含多量的藥物，該基質(zhì)使蘊(yùn)含物的溶山速率加快；積雪草總苷與聚乙二醇4000和6000形成間質(zhì)性固態(tài)溶液；聚乙二醇--藥物溶解后迅速冷卻，低溫時(shí)介質(zhì)粘度很大形成固化時(shí)間很短，溶質(zhì)可形成微晶；聚乙二醇在可見光和紫外線范圍中透明，在含量測(cè)定和溶出試驗(yàn)中可以直接用可見光或紫外線檢出。同時(shí)本發(fā)明制劑與原劑型相比，還具有如下優(yōu)勢(shì)有效降低了生產(chǎn)成本，約為原制劑的50％；質(zhì)量可控性、藥物穩(wěn)定性、生物利用度大大提高；既可口服也可舌下含服，擴(kuò)大了使用人群；有效成分含量提高，服用量減??；體積小，便于攜帶和服用。
本發(fā)明人在研制過程中發(fā)現(xiàn)，輔料的種類、用量對(duì)其有較大影響，為此，本申請(qǐng)人進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，以證明本發(fā)明工藝合理可行，質(zhì)量可控，以確保藥物的有益效果。
實(shí)驗(yàn)例成型工藝研究1.1輔料篩選將不同型號(hào)的聚乙二醇置小燒杯內(nèi)，加熱至90-100℃，待全部熔融后加入積雪苷細(xì)粉，攪勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，80℃保溫，調(diào)節(jié)滴液閥門，滴入5-10℃的液體石蠟中，將形成的滴丸瀝盡并擦除液體石蠟，以熔融藥液的流動(dòng)性、滴丸成型性等指標(biāo)來進(jìn)行輔料的篩選。結(jié)果見表1。
表1輔料篩選

表1表明，選用PEG4000、PEG6000、PEG8000都能基本滿足制劑要求，但尤以混合使用為佳，其中以PEG4000、PEG6000混合使用較好。下面對(duì)其混合使用的比例進(jìn)行篩選，結(jié)果如表2。
表2基質(zhì)比例設(shè)計(jì)和篩選

結(jié)果表明選用PEG4000和PEG6000混合基質(zhì)的成型性較好，尤以PEG4000∶PEG6000＝2∶1-4∶1為好，其中以PEG4000∶PEG6000＝3∶1的熔融藥液流動(dòng)性好，以原料∶基質(zhì)＝1∶4時(shí)的滴丸成型性好，光滑、圓潤(rùn)。即原料∶基質(zhì)＝1∶4，混合基質(zhì)中PEG4000∶PEG6000＝3∶1熔融藥液的流動(dòng)性好，滴丸成型性好，光滑、圓潤(rùn)，故優(yōu)選處方9。
1.2熔融藥液溫度及滴丸冷凝溫度的考察按處方比例制備3批滴丸，熔融藥液的溫度分別為70-75℃、80-85℃、85-90℃，冷凝溫度分別為2-5℃、5-10℃、10-15℃，結(jié)果見表3。
表3熔融藥液溫度及滴丸冷凝溫度的考察

結(jié)果表明熔融藥液溫度為70-90℃，滴丸冷凝溫度為2-15℃，均能基本滿足制劑要求。但實(shí)驗(yàn)研究表明，熔融藥液溫度為70-75℃，滴丸冷凝溫度為2-5℃時(shí)個(gè)別滴丸不圓潤(rùn)；熔融藥液溫度為85-90℃，滴丸冷凝溫度為10-15℃時(shí)含量較低；熔融藥液溫度為80-85℃及滴丸冷凝溫度為5-10℃時(shí)，滴丸的外觀、滴丸的外觀、積雪苷的含量、得率均無明顯差異，故優(yōu)選熔融藥液溫度為80-85℃，滴丸冷凝溫度為5-10℃。
1.3滴頭口徑的考察在上述優(yōu)選的條件下，比較了2.5mm、3mm、3.5mm三種孔徑的滴頭，結(jié)果見表4。
表4滴頭孔徑的考察

根據(jù)以上結(jié)果，確定選用3mm孔徑的滴頭。
1.4滴距對(duì)成型影響的考察其他試驗(yàn)條件不變，以所得滴丸的圓整度為指標(biāo)，考察滴距對(duì)其的影響，結(jié)果見表5。
表5滴距的考察

根據(jù)上述結(jié)果，滴距4-10cm都能滿足制劑要求，但最佳滴距為6-8cm。
綜上所述，滴丸的最佳工藝為將聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按3∶1的比例混合，加熱至90-100℃，待全部熔融后加入積雪草總苷細(xì)粉，攪拌使均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，80-85℃保溫，選用3mm孔徑的滴頭，調(diào)節(jié)滴距為6-8cm，調(diào)節(jié)滴液閥門(滴速約為每分鐘70滴)，滴入5-10℃的冷卻液中，將形成的滴丸瀝盡并擦除冷卻液，即得。
具體的實(shí)施方式實(shí)施例1積雪草總苷10g聚乙二醇400030g 聚乙二醇600010g將聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按3∶1的比例混合，加熱至90-100℃，待全部熔融后加入積雪草總苷，攪拌使混合均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，80-85℃保溫。用3mm孔徑的滴頭，調(diào)節(jié)滴距為6-8cm，控制滴速約為每分鐘70滴，滴入5-10℃的液體石蠟中，待滴丸冷卻后取出，瀝盡并擦除液體石蠟，制成滴丸1000粒，即得。
實(shí)施例2積雪草總苷10g聚乙二醇400040g將聚乙二醇4000加熱至80-90℃，待全部熔融后加入積雪草總苷，攪拌使混合均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，70-75℃保溫。用2.5mm孔徑的滴頭，調(diào)節(jié)滴距為4-6cm，控制滴速約為每分鐘60滴，滴入2-5℃的二甲基硅油中，待滴丸冷卻后取出，瀝盡并擦除二甲基硅油，制成滴丸1000粒，即得。
實(shí)施例3積雪草總苷5g聚乙二醇600045g將聚乙二醇6000加熱至100-110℃，待全部熔融后加入積雪草總苷，攪拌使混合均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，85-90℃保溫。用3.5mm孔徑的滴頭，調(diào)節(jié)滴距為8-10cm，控制滴速約為每分鐘80滴，滴入10-15℃的二甲基硅油中，待滴丸冷卻后取出，瀝盡并擦除二甲基硅油，制成滴丸1000粒，即得。
實(shí)施例4積雪草總苷17.5g聚乙二醇800032.5g將聚乙二醇8000加熱至90-100℃，待全部熔融后加入積雪草總苷，攪拌使混合均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，80-85℃保溫。用3mm孔徑的滴頭，調(diào)節(jié)滴距為6-8cm，控制滴速約為每分鐘70滴，滴入5-10℃的大豆油中，待滴丸冷卻后取出，瀝盡并擦除大豆油，制成滴丸1000粒，即得。
實(shí)施例5
積雪草總苷10g聚乙二醇400030g聚乙二醇800010g將聚乙二醇4000、聚乙二醇8000按3∶1的比例混合，加熱至90-100℃，待全部熔融后加入積雪草總苷，攪拌使混合均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，80-85℃保溫。用3mm孔徑的滴頭，調(diào)節(jié)滴距為6-8cm，控制滴速約為每分鐘70滴，滴入5-10℃的植物油中，待滴丸冷卻后取出，瀝盡并擦除植物油，制成滴丸1000粒，即得。
實(shí)施例6積雪草總苷17.5g 聚乙二醇600021.7g 聚乙二醇800010.8g將聚乙二醇6000、聚乙二醇8000按2∶1的比例混合，加熱至90-100℃，待全部熔融后加入積雪草總苷，攪拌使混合均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，80-85℃保溫。用3mm孔徑的滴頭，調(diào)節(jié)滴距為6-8cm，控制滴速約為每分鐘50滴，滴入5-10℃的液體石蠟中，待滴丸冷卻后取出，瀝盡并擦除液體石蠟，制成滴丸1000粒，即得。
實(shí)施例7積雪草總苷15g聚乙二醇400028g聚乙二醇60007g將聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按4∶1的比例混合，加熱至90-100℃，待全部熔融后加入積雪草總苷，攪拌使混合均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，80-85℃保溫。用3mm孔徑的滴頭，調(diào)節(jié)滴距為6-8cm，控制滴速約為每分鐘60滴，滴入5-10℃的花生油中，待滴丸冷卻后取山，瀝盡并擦除花生油，制成滴丸1000粒，即得。
實(shí)施例8積雪草總苷17.5g 聚乙二醇400024.375g 聚乙二醇60008.125g將聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按3∶1的比例混合，加熱至90-100℃，待全部熔融后加入積雪草總苷，攪拌使混合均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，80-85℃保溫。用3mm孔徑的滴頭，調(diào)節(jié)滴距為6-8cm，控制滴速約為每分鐘70滴，滴入5-10℃的液體石蠟中，待滴丸冷卻后取出，瀝盡并擦除液體石蠟，制成滴丸1000粒，即得。
實(shí)施例9積雪草總苷8g 聚乙二醇400028g聚乙二醇600014g將聚乙二醇4000、聚乙二醇6000混合，加熱至90-100℃，待全部熔融后加入積雪草總苷，攪拌使混合均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，80-85℃保溫。用3mm孔徑的滴頭，調(diào)節(jié)滴距為6-8cm，控制滴速約為每分鐘80滴，滴入5-10℃的液體石蠟中，待滴丸冷卻后取出，瀝盡并擦除液體石蠟，制成滴丸1000粒，即得。
權(quán)利要求
1.一種具有促進(jìn)創(chuàng)傷愈合作用的積雪苷滴丸，其特征在于，按照重量份數(shù)計(jì)算，它主要由積雪草總苷10-35份、藥用基質(zhì)65-90份制備而成，所述的藥用基質(zhì)為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000的一種或一種以上混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種具有促進(jìn)創(chuàng)傷愈合作用的積雪苷滴丸，其特征在于，按照重量份數(shù)計(jì)算，它主要由積雪草總苷20份、藥用基質(zhì)80份制備而成，所述的藥物基質(zhì)為聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種具有促進(jìn)創(chuàng)傷愈合作用的積雪苷滴丸，其特征在于所述的積雪草總苷可以是市售的或采用常規(guī)的方法制備得到的，其中，積雪草總苷以積雪草苷計(jì)不低于60％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的一種具有促進(jìn)創(chuàng)傷愈合作用的積雪苷滴丸，其特征在于按重量計(jì)，聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合基質(zhì)中比例范圍為2∶1-4∶1。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種具有促進(jìn)創(chuàng)傷愈合作用的積雪苷滴丸，其特征在于按重量計(jì)，聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合基質(zhì)中比例為3∶1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的一種具有促進(jìn)創(chuàng)傷愈合作用的積雪苷滴丸的制備方法，其特征在于，該滴丸是這樣制備的將藥用基質(zhì)加熱至80-110℃，待全部熔融后加入積雪草總苷細(xì)粉，攪拌使均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，70-90℃保溫，滴制條件為滴頭口徑2.5-3.5mm，滴距為4-10cm，調(diào)節(jié)滴液閥門(滴速約為每分鐘50-80滴)，滴入2-15℃的冷卻液中，將形成的滴丸瀝盡并擦除冷卻液，收集滴丸，即得。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種具有促進(jìn)創(chuàng)傷愈合作用的積雪苷滴丸的制備方法，其特征在于，該滴丸是這樣制備的將聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按2∶1-4∶1的比例混合，加熱至90-100℃，待全部熔融后加入積雪草總苷，攪拌使混合均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，80-85℃保溫。用3mm孔徑的滴頭，調(diào)節(jié)滴距為6-8cm，控制滴速約為每分鐘70滴，滴入5-10℃的冷卻液中，待滴丸冷卻后取出，瀝盡并擦除冷卻液，制成滴丸，即得。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種具有促進(jìn)創(chuàng)傷愈合作用的積雪苷滴丸的制備方法，其特征在于，該滴丸是這樣制備的將聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按3∶1的比例混合，加熱至90-100℃，待全部熔融后加入積雪草總苷，攪拌使混合均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，80-85℃保溫。用3mm孔徑的滴頭，調(diào)節(jié)滴距為6-8cm，控制滴速約為每分鐘70滴，滴入5-10℃的冷卻液中，待滴丸冷卻后取出，瀝盡并擦除冷卻液，制成滴丸，即得。
9.根據(jù)權(quán)利要求6-8任意一項(xiàng)所述的一種具有促進(jìn)創(chuàng)傷愈合作用的積雪苷滴丸的制備方法，其特征在于，所述的冷卻液包括但不限于液體石蠟、二甲基硅油、植物油等。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種具有促進(jìn)創(chuàng)傷愈合作用的積雪苷滴丸的制備方法，其特征在于，所述的冷卻液是指液體石蠟。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有促進(jìn)創(chuàng)傷愈合作用的積雪苷滴丸及其制備方法，屬于中藥的技術(shù)領(lǐng)域。它是主要由積雪草總苷和藥用基質(zhì)制備而成，本發(fā)明基質(zhì)種類、用量和主藥配比合理，優(yōu)選聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合物為藥物基質(zhì)。本發(fā)明制備工藝合理可行，質(zhì)量穩(wěn)定可控，可直接用于指導(dǎo)規(guī)?；a(chǎn)；同時(shí)所制滴丸具有體積小，生物利用度高，服用、攜帶便利，溶散快，易吸收等優(yōu)勢(shì)。
文檔編號(hào)A61P17/02GK1833648SQ20061000078
公開日2006年9月20日 申請(qǐng)日期2006年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月11日
發(fā)明者張保獻(xiàn) 申請(qǐng)人:北京因科瑞斯生物制品研究所