專利名稱：：替扎尼定及其衍生物的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及替扎尼定及其衍生物的新用途，具體地，是替扎尼定治療焦慮癥的新用途，屬醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：焦慮是一種情緒狀態(tài)，是對預(yù)期的虛幻或想象的危險(xiǎn)產(chǎn)生的心理和生理反應(yīng)。由于現(xiàn)代生活節(jié)奏加快，競爭日益激烈。使很多人出現(xiàn)不同程度的焦慮。輕者僅感到內(nèi)心的不安、恐懼，而且多伴有自主神經(jīng)功能亢進(jìn)，會出現(xiàn)心率加快、胸悶、出汗、疲勞、睡眠障礙等。嚴(yán)重的焦慮除出現(xiàn)焦慮的一般癥狀外，還會出現(xiàn)過度換氣癥狀、瀕死感、將暈倒感、將失控感、將發(fā)瘋感等令人恐懼的感覺。焦慮癥可分為驚恐障礙和廣泛性焦慮癥o而臨床上大多數(shù)疼痛患者伴有焦慮癥，目前臨床使用的抗焦慮藥并無鎮(zhèn)痛和緩解痙攣的作用，所以提供一種既鎮(zhèn)痛又抗焦慮的藥物是適應(yīng)臨床需要的。替扎尼定為中樞性骨骼肌松弛藥，用于降低因腦和脊髓外傷、腦出血、腦炎以及多發(fā)性硬化病等所致的骨骼肌張力增高、肌痙攣和肌強(qiáng)直，緊張性頭痛，頸肩腰背疼痛綜合征。替扎尼定(如式l)及其衍生物(如式2)結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式2:其中R為鹽酸、硝酸、硫酸、富馬酸、枸櫞酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等可用的有機(jī)酸或無機(jī)酸。鹽酸替扎尼定，化學(xué)名為5-氯-4-(2-咪唑啉-2-氨基)-2,1,3卞硫噻嗪鹽酸鹽。為中樞性骨骼肌松弛藥，用于降低因腦和脊髓外傷、腦出血、腦炎以及多發(fā)性硬化病等所致的骨骼肌張力增高、肌痙攣和肌強(qiáng)直。國內(nèi)已有廠家生產(chǎn)其普通片劑，規(guī)格為4mg。鹽酸替扎尼定結(jié)構(gòu)式如式3所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式3尚未見替扎尼定及其衍生物治療焦慮癥的相關(guān)報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供替扎尼定的新用途，具體地，是替扎尼定及其衍生物在制備抗焦慮癥的藥物中的用途。其中，替扎尼定衍生物為鹽酸替扎尼定、硝酸替扎尼定、硫酸替扎尼定、富馬酸替扎尼定、枸櫞酸替扎尼定、甲磺酸替扎尼定或?qū)妆交撬崽嬖岫ㄖ械囊环N或多種。優(yōu)選替扎尼定衍生物為鹽酸替扎尼定，化學(xué)名為5-氯-4-(2-咪唑啉-2-氨基)-2，1，3卞硫噻嗪鹽酸鹽。焦慮癥包括驚恐障礙、廣泛性焦慮癥，替扎尼定具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜作用,用于治療驚恐障礙型焦慮癥時(shí)效果顯著。本發(fā)明所要解決的另一技術(shù)問題是提供含有替扎尼定及其衍生物的藥物組合物在制備治療焦慮癥的藥物中的用途。該藥物組合物含有有效量替扎尼定及其衍生物為活性成分，加入藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而得的藥劑。其中，藥劑為口服制劑；進(jìn)一步地，口服制劑為片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液或丸劑。優(yōu)選口服制劑為片劑。本發(fā)明藥物組合物，每制劑單位含有替扎尼定及其衍生物0.00190.06mino1。本發(fā)明所述制劑單位為口服制劑，所述口服制劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑等，即每片，每粒膠囊、每lg顆粒劑含有替扎尼定及其衍生物0.00190.0629mmo1。進(jìn)一步地，每制劑單位含有替扎尼定0.0079mmo1。臨床發(fā)現(xiàn)，針對多數(shù)疼痛患者患不同程度的焦慮癥，替扎尼定及其衍生物作為一種中樞性肌松鎮(zhèn)痛藥，同時(shí)具有抗焦慮的作用，是優(yōu)于目前抗焦慮癥藥物的，解決了疼痛病人還必須同時(shí)服用抗焦慮藥的不便。顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其他多種形式的修改、替換和變更。以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再做進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明的上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。具體實(shí)施例方式實(shí)施例l本發(fā)明藥物組合物的制備鹽酸替扎尼定0.0019mol(約O.Sg替扎尼定，制成1000片)淀粉200g微晶纖維素5g將鹽酸替扎尼定與淀粉通過等量遞增法混勻后，再與微晶纖維素混勻，制粒，壓片，即得片劑；或裝膠囊，即得膠囊劑。實(shí)施例2本發(fā)明藥物組合物的制備鹽酸替扎尼定0.0019mol(約O.Sg替扎尼定，制成1000粒膠囊)淀粉200g微晶纖維素5g將鹽酸替扎尼定與淀粉通過等量遞增法混勻后，再與微晶纖維素混勻，制粒，裝膠囊，即得膠囊劑。實(shí)施例3本發(fā)明藥物組合物的制備鹽酸替扎尼定0.0039mol(約lg替扎尼定，1000粒丸劑)矯味劑1.5g蒸餾水500ml淀粉80g糊精20g將鹽酸替扎尼定與淀粉通過等量遞增法混勻后，再與糊精、矯味劑混勻，乏丸，干燥即得。實(shí)施例4本發(fā)明藥物組合物的制備替扎尼定0.0079mol(約2g替扎尼定，1000粒膠囊)淀粉80g微晶纖維素20g將替扎尼定與淀粉通過等量遞增法混勻后，在與微晶纖維素混勻，制粒，壓片，裝膠囊，即得膠囊劑。實(shí)施例5本發(fā)明藥物組合物的制備替扎尼定t).0079mo1(約2g替扎尼定，1000片)淀粉80g微晶纖維素20g將替扎尼定與淀粉通過等量遞增法混勻后，在與微晶纖維素混勻，制粒，壓片，即得片劑。實(shí)施例6本發(fā)明藥物組合物的制備富馬酸替扎尼定0.0079mol(約2g替扎尼定，1000袋顆粒，每袋lg)糖粉400g糊精200g可溶性淀粉400g矯味劑lg將富馬酸替扎尼定與糊精通過等量遞增法混勻，再與其他輔料混勻，制粒即得。實(shí)施例7本發(fā)明藥物組合物的制備枸櫞酸替扎尼定0.0079mol(約2g替扎尼定，1000粒丸劑)矯味劑3g蒸餾水1000ml淀粉80g糊精20g將枸櫞酸替扎尼定與淀粉通過等量遞增法混勻后，再與糊精、矯味劑混勻，乏丸，干燥即得。實(shí)施例8本發(fā)明藥物組合物的制備硝酸替扎尼定0.0157mol(約4g替扎尼定，1000袋顆粒，每袋lg)糖粉400g糊精200g可溶性淀粉400g矯味劑lg將硝酸替扎尼定與糊精通過等量遞增法混勻，再與其他輔料混勻，制粒即得。實(shí)施例9本發(fā)明藥物組合物的制備甲磺酸替扎尼定(K0314mo1(約8g替扎尼定，1000袋顆粒，每袋lg)糖粉400g糊精200g可溶性淀粉400g矯味劑lg將甲磺酸替扎尼定與糊精通過等量遞增法混勻，再與其他輔料混勻，制粒即得。實(shí)施例10本發(fā)明藥物組合物的制備硫酸替扎尼定0.0629mol(約16g替扎尼定，1000袋顆粒，每袋lg)糖粉400g糊精200g可溶性淀粉400g矯味劑3g將硫酸替扎尼定與糊精通過等量遞增法混勻，再與其他輔料混勻，制粒即得。以下通過藥效學(xué)試驗(yàn)證明本發(fā)明的有益效果。實(shí)驗(yàn)例l替扎尼定抗焦慮實(shí)驗(yàn)高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)包括兩個(gè)開臂(長30cm，寬6咖)與兩個(gè)閉臂(長30cm，寬6cm，高10cm)，閉臂上部敞開，中央有一5X5cm的開闊部，迷宮距地面高50cm。小鼠隨機(jī)分為3組，分別為對照組(0.5%羧甲基纖維素鈉)、地西泮組(5mg/kg)、替扎尼定低劑量(0.8mg/kg)組、替扎尼定中劑量組(l.6mg/kg)、替扎尼定高劑量組(3.2mg/kg)。連續(xù)灌胃14d，l次/d,末次給藥60min后，將小鼠置于高架十字迷宮中央開闊部，頭朝閉臂。DigBehv動物行為分析系統(tǒng)2.0自動記錄5111;1內(nèi)動物進(jìn)入開臂與閉臂的次數(shù)及在開臂與閉臂的次數(shù)及在開臂與閉臂內(nèi)及迷宮中央?yún)^(qū)的運(yùn)動時(shí)間及運(yùn)動距離。以進(jìn)入開臂次數(shù)與總?cè)氡鄞螖?shù)的百分比及在開臂內(nèi)運(yùn)動時(shí)間的百分比代表抗焦慮作用指標(biāo)。_表l替扎尼定對高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)的影響(；土s)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>其中*與空白組比較p<0.05，表格中的單位分別為劑量(mg/kg)，開臂時(shí)間(s)閉臂時(shí)間(s)、開臂次數(shù)(次數(shù)/5min)、閉臂次數(shù)(次數(shù)/5min)開臂時(shí)間/總時(shí)間(％)、閉臂次數(shù)/總?cè)氡鄞螖?shù)(％)。實(shí)驗(yàn)結(jié)論地西泮組和鹽酸替扎尼定高、中、低劑量組均可以增加小鼠開臂的次數(shù)、開臂滯留時(shí)間及其百分比與對照組相比P〈0.05。實(shí)驗(yàn)例2替扎尼定及其衍生物的抗廣泛性焦慮癥的實(shí)驗(yàn)一、試驗(yàn)用藥鹽酸替扎尼定、硫酸替扎尼定、枸櫞酸替扎尼定、丁螺環(huán)酮。二、試驗(yàn)設(shè)計(jì)用隨機(jī)、雙盲、雙模擬、多中心、隨機(jī)、平行對照方法。對象符合中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(CCMD-3)廣泛性焦慮癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，漢密而頓焦慮量表(HAMA)214分，無軀體疾病及腦器質(zhì)性疾病，無藥物濫用史。共入組92例，隨機(jī)分為四組。簽署知情同意書的患者方可入組。三、方法藥物從小劑量開始，6mg/d，分三次給藥。如果第三周HAMA減分率<30%且無不良反應(yīng)，則將劑量加至18mg/d。在第78周將加量者的劑量減半。整個(gè)研究期間不合用其它抗精神病藥、抗抑郁藥、抗狂躁藥和苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥，療程8周。于治療前和治療后各評定HAMA1次，采用不良反應(yīng)量表(TESS)評定藥物的副作用。所有數(shù)據(jù)采用SPSS11.5軟件處理，組間對照用t檢驗(yàn)，治療后各時(shí)間點(diǎn)與治療前比較用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析。四、結(jié)果1、HAMA評分變化兩組治療前后HAMA評分比較:鹽酸替扎尼定組HAMA評分由治療前(22.31±3.53)降至治療后(6.52±5.22)，硫酸替扎尼定組HAMA評分由治療前(23.12±2.96)降至治療后(9.89±5.74)，枸櫞酸替扎尼定組HAMA評分由治療前(24.54±4.51)降至治療后(11.51±6.51)，丁嫘環(huán)酮組HAMA評分由治療前(24.05±4.13)降至治療后(10.34±7.12)兩組治療前后HAMA評分比較均有明顯差異(P〈0.01)，治療后鹽酸替扎尼定組與其他三組之間比較有顯著性差異(P〈0.05)。所以本發(fā)明藥物原料優(yōu)選鹽酸替扎尼定。2、不良反應(yīng)發(fā)生率比較四組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為23.21%、23.42%、25.11%、24.32%，差異無顯著性。不良反應(yīng)多為輕度，個(gè)別有中度。最多見的不良反應(yīng)為頭昏，無其他異?，F(xiàn)象。丁螺環(huán)酮組出現(xiàn)肝功異常l例，靜坐不能1例。本實(shí)驗(yàn)證明鹽酸替扎尼定、硫酸替扎尼定、枸櫞酸替扎尼定、丁螺環(huán)酮均對廣泛性焦慮癥有顯著的療效；通過對各組不良反應(yīng)的比較，差異無顯著性。但丁螺環(huán)酮組出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。所以，本實(shí)驗(yàn)認(rèn)為替扎尼定及其衍生物療效優(yōu)于丁螺環(huán)酮。實(shí)驗(yàn)例3不同劑量鹽酸替扎尼定與不良反應(yīng)發(fā)生率的關(guān)系考査實(shí)驗(yàn)用藥2mg/片鹽酸替扎尼定、4mg/片鹽酸替扎尼定、8mg/片鹽酸替扎尼定。單劑量給予安慰劑對照的120名受試者，不良反應(yīng)的發(fā)生率，與劑量成正比關(guān)系。2mg/片鹽酸替扎尼定不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于4mg/片和8mg/片鹽酸替扎尼定(P0.05)，故優(yōu)選每單位劑量含鹽酸替扎尼定2mg。結(jié)果見表2。表2不同劑量鹽酸替扎尼定與不良反應(yīng)發(fā)生率的關(guān)系考査<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>*與安慰劑組比較P<0.05，A與2mg/片鹽酸替扎尼定組比較P<0.05。實(shí)驗(yàn)例4替扎尼定治療驚恐障礙的實(shí)驗(yàn)60例病歷均為門診病人，均符合中國精神疾病分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版(CCMD--3)診斷依據(jù)(D沒有客觀危險(xiǎn)的環(huán)境下發(fā)作；②兩次發(fā)作間歇期，除害怕再發(fā)作外，沒有其他明顯癥狀；③心血管主述癥狀為主，嚴(yán)重有"瀕死感"；④多伴有植物神經(jīng)功能紊亂癥狀；⑤心血管方面常規(guī)檢査如心電圖、心臟彩超、24h動態(tài)提示心臟正常或明顯改變。全部病例漢密爾頓焦慮量表(HAMA)M8分，其中男38例，女22例；年齡30_44歲，對照組30例，兩組在年齡、性別、病程、量表分值等方面比較，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理無顯著差異(P>0.05)。治療方法治療組服用替扎尼定每日3次，每次2mg，對照組給予安慰劑治療，每日2次,每次2mg。每組均治療8周，兩個(gè)療程。療效評定標(biāo)準(zhǔn)與結(jié)果根據(jù)漢密爾頓焦慮量表(HAMA)進(jìn)行評分，計(jì)算減分率T。分別在用藥前、用藥后2周末、4周末、8周末各評定1次。T》75W為痊愈，5096《T〈75X為顯效，T〈25W為無效。治療組整體療效優(yōu)于對照組(P〈0.05)。表3兩組治療不同時(shí)期HAMA評分比較<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>從表3可以看出，兩組治療前HAMA得分無顯著性差異,治療第2周兩組評分開始下降，但治療組下降較多，兩組間比較差異有顯著性,第4、8周更明顯。本發(fā)明藥物將替扎尼定及其衍生物應(yīng)用于抗焦慮癥，效果顯著，還可以應(yīng)用于患有焦慮癥的疼痛病人，起到既鎮(zhèn)痛又抗焦慮的作用。權(quán)利要求1、替扎尼定及其衍生物在制備抗焦慮癥的藥物中的用途。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述替扎尼定衍生物為鹽酸替扎尼定、硝酸替扎尼定、硫酸替扎尼定、富馬酸替扎尼定、枸櫞酸替扎尼定、甲磺酸替扎尼定或?qū)妆交撬崽嬖岫ㄖ械囊环N或多種。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于所述替扎尼定衍生物為鹽酸替扎尼定。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述焦慮癥為驚恐障礙、廣泛性焦慮癥。5、一種治療焦慮癥的藥物組合物，它是含有有效量替扎尼定及其衍生物為活性成分，加入藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而得的藥劑。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療焦慮癥的藥物組合物，其特征在于所述藥劑為口服制劑。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的治療焦慮癥的藥物組合物，其特征在于所述口服制劑為片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液或丸劑。8、根據(jù)權(quán)利要求57任一項(xiàng)所述的治療焦慮癥的藥物組合物，其特征在于每制劑單位含有替扎尼定及其衍生物0.00190.0629mmo1。9、根據(jù)權(quán)利要求8所述的治療焦慮癥的藥物組合物，其特征在于每制劑單位含有替扎尼定及其衍生物0.0079mmo1。全文摘要本發(fā)明涉及替扎尼定及其衍生物的新用途，屬醫(yī)藥領(lǐng)域。具體地，是替扎尼定及其衍生物在制備治療抗焦慮癥的藥物中的新用途，本發(fā)明還提供了含有替扎尼定及其衍生物的藥物組合物在制備治療抗焦慮癥的藥物中的用途。替扎尼定作為中樞性肌松鎮(zhèn)痛藥，既可以鎮(zhèn)痛，還可以解決疼痛病人的焦慮癥狀。文檔編號A61K31/433GK101190218SQ20061002228公開日2008年6月4日申請日期2006年11月20日優(yōu)先權(quán)日2006年11月20日發(fā)明者代竹青,健刁,剛陳,陳功政申請人:四川科瑞德制藥有限公司