專利名稱：一種呋喃喹啉類化合物及其在制備抗艾滋病藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化工領(lǐng)域，涉及一種具有抗HIV活性的小分子化合物，其制備方
法及應(yīng)用。
背景技術(shù)：
親環(huán)素Cycliphilins (CyPs)是普遍分布的細(xì)胞內(nèi)蛋白，在植物、細(xì)菌和哺乳 動物中均存在，具有高度保守性，最初是作為環(huán)孢素A的細(xì)胞受體被發(fā)現(xiàn)的。環(huán) 孢素A (CydosporinA， CsA)是從真菌代謝產(chǎn)物中分離得到的含11個氨基酸的 環(huán)狀多肽，作為免疫抑制劑藥物在臨床上常用于治療器官移植后所產(chǎn)生的排斥反 應(yīng)及自身免疫系統(tǒng)疾病。目前己發(fā)現(xiàn)和克隆的CyPs有130多種異構(gòu)體[Galat A，Metcalfe SM. Peptidyl proline cis-trans iso-merases. Prog Biophys Molec Biol, 1995; 63:67.]，它們構(gòu)成了 Cyclophilins家族。CyPs具有肽脯氨酰順反異構(gòu)酶(PPIase) 活性，催化蛋白質(zhì)折疊過程，尤其是富含脯氨酸的蛋白質(zhì)折疊，并且起著分子伴 侶作用[Ivery MT. Immunophilins:switched on protein binding domains1 Med Res Rev. 2000;20(6):452-484.]。與此同時，CyPs也廣泛參與相關(guān)的生物學(xué)過程如細(xì)胞凋亡 [Lee JP，Palfrey HC，Bindokas VP, et al. The role of immunophilins in mutant superoxide dismutas-1 linked familial amyotrophic lateral sclerosis. Proc Natl Acad Sci USA. 1999; 96(6):3251-3256.]和細(xì)胞間信號傳導(dǎo)[Jin ZJ,Melaragno MQLiao DF，et al. Cyclophilin A is a secreted growth factor induced by oxidative stress. Circ Res. 2000; 87(9):789-796.]等。
有許多研究顯示，CyPA能夠與人類免疫缺陷病毒(HIV-1)的Gag多聚蛋白 (Gagpolyprotein)結(jié)合。這種結(jié)合使得CypA能夠被特異地包裝到HIV-1病毒體 中，而不被包裝到其它逆轉(zhuǎn)錄病毒中[Franke EK， Yuan HE， Luban J. Specific incorporation of cyclophilin A into HIV-1 virions. Nature. 1994; 372(6504):359-362.]。
在HIV-1型病毒自組裝過程中，CyPA作為特定的組成部分進(jìn)入病毒，在HIV-1 感染細(xì)胞的早期階段發(fā)揮作用[Braaten D， Franke EK， Luban J. Cyclophilin A is required for an early step in the life cycle of human immunodeficiency virus type 1 before the initiation of reverse transcription. J Virol. 1996; 70(6》3551-3560.]。 CypA與 Gag的互作位點(diǎn)目前己經(jīng)被確定在Gag的N端CA結(jié)構(gòu)域(該結(jié)構(gòu)域在HIV-1成 熟后經(jīng)過切割成為p24外殼蛋白)，CypA的脯氨酸異構(gòu)酶活性能夠協(xié)助病毒完成 感染細(xì)胞后的脫衣殼過程[Gamble TR， Vajdos FF, Yoo S, Worthylake DK， Houseweart M, Sundquist WI， Hill CP. Crystal structure of human cyclophilin A bound to the amino-terminal domain of HIV-1 capsid. Cell. 1996; 87(7):1285-1294.]。使用 RNAi技術(shù)沉默CypA的表達(dá)[Braaten D， Luban J. Cyclophilin A regulates HIV-1 infectivity, as demonstrated by gene targeting in human T cells. EMBO J. 2001; 20(6): 1300-1309; Sokolskaja E, Sayah DM， Luban J. Target cell cyclophilin A modulates human immunodeficiency virus type 1 infectivity. J Virol. 2004; 78(23): 12800-12808.]，或者使用CsA及其衍生物[Sokolskaja E, Sayah DM， Luban J. Target cell cyclophilin A modulates human immunodeficiency virus type 1 infectivity. J Virol. 2004; 78(23): 12800-12808.; Bartz SR， Hohenwalter E, Hu MK, Rich DH, Malkovsky M. Inhibition of human immunodeficiency virus replication by nonimmunosuppressive analogs of cyclosporin A. Proc Natl Acad Sci USA. 1995; 92(12):5381-5385.; Steinkasserer A, Harrison R， Billich A， Hammerschmid F， Werner G Wolff B， Peichl P, Palfi G Schnitzel W， Mlynar E， et al. Mode of action of SDZ NIM 811, a nonimmunosuppressive cyclosporin A analog with activity against human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1): interference with early and late events in HIV-1 replication. J Virol. 1995; 69(2):814-824.]來抑制CypA的活性，均能干擾 HIV-1病毒的復(fù)制。
然而，到目前為止，尚未有人報道具有抗HIV病毒的CypA抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種具有抗HIV活性的小分子化合物。 本發(fā)明的另一個目的是提供上述小分子化合物的制備方法。
本發(fā)明的再一個目的是提供上述小分子化合物的應(yīng)用。 本發(fā)明提供了一種呋喃喹啉類化合物，其結(jié)構(gòu)式為
;其中，X為O、 S或者NH; R為N，N-二乙氨基，N，N-二甲氨基，1H-吡咯-l-基
或者1-四氫吡咯基。本發(fā)明還包括對該類化合物進(jìn)行常規(guī)替代所得到的化合物， 統(tǒng)稱為FD12。
本發(fā)明中，X可以是O，即氧原子。
本發(fā)明中，R可以是N-二甲氨基。
本發(fā)明的一個實(shí)施例中，R是N-二甲氨基，X是O。這樣，化合物即為N-[(2， 3-二-2-呋喃喹啉-6-基)氨基]-(二甲氨基)-甲醇(N-[(2, 3_di-2-furylquinoxalin-6-yi)amino] (dimethylamino)methanol)，其結(jié)
構(gòu)式為
鑒于抑制CypA活性的物質(zhì)可能干擾HIV-1病毒的復(fù)制，本發(fā)明針對CypA 的活性位點(diǎn)設(shè)計(jì)了若干小分子抑制劑。由于是針對細(xì)胞靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的藥物，而細(xì)胞 靶點(diǎn)相對于病毒靶點(diǎn)來說突變速率相對較慢，因此不易形成耐藥性，適合AIDS 患者終身用藥的需求。
首先，本發(fā)明對CypA小分子抑制劑進(jìn)行了虛擬篩選。
Cyclophiliii A (CypA, PPIA)基因在人類基因組數(shù)據(jù)庫中已經(jīng)被登錄，其錄入 號為NM—021130。在PDB蛋白結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中，檢索到了人類CypA蛋白的X光 衍射晶體結(jié)構(gòu)(PDB代碼1CWA)。這個結(jié)構(gòu)是CypA與其天然抑制劑環(huán)孢菌素 A (CsA)的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)。從這個結(jié)構(gòu)中，確定了CypA的活性位點(diǎn)，并且確 定了活性位點(diǎn)中，能夠被CsA所抑制的若干關(guān)鍵氨基酸位點(diǎn)。根據(jù)這些結(jié)構(gòu)信息， 我們與中國科學(xué)院上海藥物所合作，針對CypA活性位點(diǎn)，對若干小分子數(shù)據(jù)庫 進(jìn)行了篩選。用于篩選的小分子數(shù)據(jù)庫主要包括SPECS和CNPD。最后，篩選出 了本發(fā)明的FD12。整個計(jì)算過程是在中科院上海藥物所64CPU-SGI ORIGN3800 計(jì)算機(jī)和上海超算中心392CPU-神威I超級計(jì)算機(jī)上進(jìn)行的。
其次，本發(fā)明利用BIAcore分子互作儀驗(yàn)證虛擬篩選結(jié)果
BIAcore分子互作儀是基于表面等離子共振技術(shù)來實(shí)現(xiàn)跟蹤生物分子間的相 互作用，無需任何標(biāo)記物，因此最大限度的保證了實(shí)驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性。實(shí)驗(yàn)時， 將目的生物分子(CypA蛋白)固定在傳感芯片表面，然后將小分子化合物溶于溶 劑并且流過芯片表面。監(jiān)測器能實(shí)時跟蹤檢測溶液中的分子與芯片表面目的生物 分子結(jié)合、解離整個過程的變化。通過BIAcore的結(jié)合數(shù)據(jù)，我們最終確定了 12 個能夠與CypA發(fā)生結(jié)合的小分子化合物，并且計(jì)算出了這些小分子化合物與 CypA結(jié)合的平衡一解離常數(shù)KD。
再次，本發(fā)明利用酶活實(shí)驗(yàn)證明小分子化合物對CypA酶活抑制的能力，從 而尋找出CypA的抑制劑。
測定CyP活性的方法很多，但以a -胰凝乳蛋白酶活性測定法(a -chymotrypsin-coupledenzymic assay)最常用。其原理是含脯氨酸的寡肽底物，如 N-琥珀酰-Ala-Ala陽Pro-Phe對硝基苯胺(N-Succinyl-Ala-Ala-Pro-Phe p陽nitroanilide) 在溶液中其順式、反式結(jié)構(gòu)處于平衡，CyP能催化該底物發(fā)生順反異構(gòu)作用，即 催化脯氨酸由順式變?yōu)榉词?；?dāng)其處于反式結(jié)構(gòu)時，C端p-nitroanilide被a-胰凝 乳蛋白酶裂解，釋放出色素基團(tuán)對硝基苯胺，在390nm連續(xù)測定吸光值的變化即 可得知CyP的PPIase活性。
我們以不加小分子抑制劑的反應(yīng)作為對照反應(yīng)，測定各個小分子配體在不同 濃度下對酶活反應(yīng)的抑制率，從而計(jì)算出各個小分子配體的ICso值(ug/ml)。結(jié)
果顯示，本發(fā)明的FD12的IC5。值小于100，也說明本發(fā)明的FD12具有抑制CyP
的PPIase活性的作用。
最后，本發(fā)明還測定了 CypA小分子抑制劑對HIV—1病毒復(fù)制的影響。 化合物抗HIV-1病毒增值測試簡單的說，就是利用雙抗夾心法測定每個孔
內(nèi)p24蛋白產(chǎn)生的量。以空白對照孔的光吸收值為參照，計(jì)算各個化合物抑制
HIV-1病毒p24蛋白產(chǎn)生的ICso值。結(jié)果顯示，F(xiàn)D12具有抑制HIV—1病毒復(fù)制
的能力，可以作為新的抗艾滋病藥物進(jìn)行開發(fā)。
另一方面，本發(fā)明還提供了上述小分子化合物的制備方法。本發(fā)明的小分子 化合物可以采用各種常規(guī)的制備方法制備。例如，通過以下兩步法合成
(2)將(1)所得化合物還原酰氨鍵，即得權(quán)利要求1所述化合物。 其中，X為O、 S或者NH; R為N，N-二乙氨基，N，N-二甲氨基，lH-妣咯-l-基或者1-四氫吡咯基。
按照上述方法，本發(fā)明的一個實(shí)施例中采用以下方法合成N- [(2，3-二-2-呋 喃喹啉-6-基)氨基]-(二甲氨基)-甲醇
<formula>formula see original document page 7</formula>
(2)將(1)所得化合物還原酰氨鍵，即得。本發(fā)明還提供了上述小分子化合物在制備抗艾滋病藥物中的應(yīng)用。 利用本發(fā)明小分子化合物，通過各種常規(guī)篩選方法，可篩選出與FD12發(fā)生 相互作用的物質(zhì)，如抑制劑或拮抗劑等。
本發(fā)明FD12及其抑制劑、拮抗劑等，當(dāng)在治療上進(jìn)行施用(給藥)時，可提 供不同的效果。通常，可將這些物質(zhì)配制于無毒的、惰性的和藥學(xué)上可接受的水 性載體介質(zhì)中，其中pH通常約為5-8，較佳地pH約為6-8，盡管pH值可隨被 配制物質(zhì)的性質(zhì)以及待治療的病癥而有所變化。配制好的藥物組合物可以通過常 規(guī)途徑進(jìn)行給藥，其中包括(但并不限于)肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、或局部 給藥。
以本發(fā)明的FD12為例，可以將其與合適的藥學(xué)上可接受的載體聯(lián)用。這 類藥物組合物含有治療有效量的蛋白質(zhì)和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。這類載
體包括(但并不限于)鹽水、緩沖液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、及其組合。藥
物制劑應(yīng)與給藥方式相匹配。本發(fā)明的FD12可以被制成針劑形式，例如用生理 鹽水或含有葡萄糖和其他輔劑的水溶液通過常規(guī)方法進(jìn)行制備。諸如片劑和膠囊 之類的藥物組合物，可通過常規(guī)方法進(jìn)行制備。藥物組合物如針劑、溶液、片劑 和膠囊宜在無菌條件下制造。活性成分的給藥量是治療有效量，例如每天約1 微克/千克體重-約5毫克/千克體重。此外，本發(fā)明的FD12還可與其他治療劑一 起使用。
本發(fā)明中，用N- [(2,3-二-2-呋喃喹啉-6-基)氨基]-(二甲氨基)-甲醇制備
的抗艾滋病藥物可以是針劑或者片劑。
當(dāng)本發(fā)明的FD12多肽被用作藥物時，可將治療有效劑量的該多肽施用于哺 乳動物，其中該治療有效劑量通常至少約10微克/千克體重，而且在大多數(shù)情況 下不超過約8毫克/千克體重，較佳地該劑量是約10微克/千克體重-約l毫克/千克 體重。當(dāng)然，具體劑量還應(yīng)考慮給藥途徑、病人健康狀況等因素，這些都是熟練 醫(yī)師技能范圍之內(nèi)的。
艾滋病(AIDS)是一種由艾滋病病毒，即人體免疫缺陷病毒(human immunodeficiencyvirus，簡稱HIV)侵入人體后破壞人體免疫功能，使人體發(fā)生多 種不可治愈的感染和腫瘤，最后導(dǎo)致被感染者死亡的一種嚴(yán)重傳染病。被稱為"當(dāng) 代瘟疫"和"超級癌癥"的艾滋病已引起世界衛(wèi)生組織(WHO)及各國政府的高度重
視，無論是人員和經(jīng)費(fèi)的投入均放在首位，我國已將其列入乙類法定傳染病，并 為國境衛(wèi)生監(jiān)測傳染病之一。然而，到目前為止，尚無可以治愈該病的有效藥物。 本發(fā)明的小分子化合物FD12具有抑制HIV—1病毒復(fù)制的能力，而且是針對細(xì)胞 靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的藥物，不易形成耐藥性，適合AIDS患者終身用藥的需求。因此，本 發(fā)明的FD12可以作為新的抗艾滋病藥物進(jìn)行開發(fā)，為治療和治愈艾滋病提供了 一種新的途徑和手段。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例l CypA小分子抑制劑的虛擬篩選
Cyclophilin A (CypA, PPIA)基因在人類基因組數(shù)據(jù)庫中已經(jīng)被登錄，其錄入 號為NM—021130。在PDB蛋白結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中，我們檢索到了人類CypA蛋白的X 光衍射晶體結(jié)構(gòu)(PDB代碼1CWA)。這個結(jié)構(gòu)是CypA與其天然抑制劑環(huán)孢菌素A (CsA)的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)。從這個結(jié)構(gòu)中，我們確定了CypA的活性位點(diǎn)，并且 確定了活性位點(diǎn)中，能夠被CsA所抑制的若干關(guān)鍵氨基酸位點(diǎn)。根據(jù)這些結(jié)構(gòu)信 息，我們與中國科學(xué)院上海藥物所合作，針對CypA活性位點(diǎn)，對若干小分子數(shù)據(jù) 庫進(jìn)行了篩選。用于篩選的小分子數(shù)據(jù)庫主要包括SPECS和CNPD。最后，我們篩 選出了本發(fā)明的FD12。整個計(jì)算過程是在中科院上海藥物所64CPU-SGI ORIGN3800 計(jì)算機(jī)和上海超算中心392CPU-神威I超級計(jì)算機(jī)上進(jìn)行的。
實(shí)施例2利用BIAcore分子互作儀驗(yàn)證虛擬篩選結(jié)果
BIAcore分子互作儀是基于表面等離子共振技術(shù)來實(shí)現(xiàn)跟蹤生物分子間的相 互作用，無需任何標(biāo)記物，因此最大限度的保證了實(shí)驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性。實(shí)驗(yàn)時， 將目的生物分子(CypA蛋白)固定在傳感芯片表面，然后將小分子化合物溶于溶 劑并且流過芯片表面。監(jiān)測器能實(shí)時跟蹤檢測溶液中的分子與芯片表面目的生物 分子結(jié)合、解離整個過程的變化。通過BIAcore的結(jié)合數(shù)據(jù)，我們最終確定了 12 個能夠與CypA發(fā)生結(jié)合的小分子化合物，并且計(jì)算出了這些小分子化合物與CypA 結(jié)合的平衡一解離常數(shù)KD。本發(fā)明的FD12其平衡解離常數(shù)KD (M)為 KD=3. 19±0. 22X1(T， Chi2=0. 427。其中，Chi2是BIAcore統(tǒng)計(jì)軟件中用于檢測實(shí) 驗(yàn)誤差的一個數(shù)據(jù)。
實(shí)施例3 N- [(2,3-二-2-呋喃喹啉-6-基)氨基]-(二甲氨基)-甲醇的合成
2， 3-(2-二呋喃)一6 —氨基喹喔啉與二甲氨基甲酰氯以二氯甲烷為溶劑在 室溫下迅速攪拌即可生成N-[(2,3- 2-二呋喃喹啉-6-基)氨基]-(N' ,N' -二甲 氨基)-甲酰胺。
上述得到的N-[(2，3- 2-二呋喃喹啉-6-基)氨基]-(N' ,N' -二甲氨基)-甲 酰胺經(jīng)LiAlH4/THF還原即可得目標(biāo)化合物(即N- [ (2, 3- 2-二呋喃喹啉_6-基) 氨基]-(二甲氨基)-甲醇)。
實(shí)施例4 N- [(2， 3- 2-二呋喃喹啉-6-基)氨基]-(1-吡咯基)-甲醇的合成 第一步吡咯在乙醚存在條件下與C02及正丁基鋰反應(yīng)生成1-吡咯甲酸； 第二步1-吡咯甲酸在THF (四氫呋喃)中以DMF (N，N-二甲基甲酰胺)為
催化劑被草酰氯?；癁閘-吡咯甲酰氯；
第三步2, 3-(2-二呋喃)一6—氨基喹喔啉與1-吡咯甲酰氯以二氯甲烷為
溶劑在室溫下迅速攪拌即可生成化合物N-[(2， 3- 2-二呋喃喹啉-6-基)氨
基]-(l-吡咯)-甲酰胺;
第四步上述第三步所得化合物經(jīng)LiAlH4/THF還原即可得目標(biāo)化合物，即
N- [(2,3- 2-二呋喃喹啉-6-基)氨基]-(1-吡咯基)-甲醇)。
實(shí)施例5 N- [(2，3- 2-二呋喃喹啉-6-基)氨基]-(N， ，N， -二乙氨基)-甲醇 的合成
第一步2， 3-(2-二呋喃)一6—氨基喹喔啉與N， N-二乙氨基甲酰氯以二氯甲 垸為溶劑在室溫下迅速攪拌即可生成化合物N-[(2,3- 2-二呋喃喹啉-6-基)氨 基]-(N' ,N' -二乙氨基)-甲酰胺)；
第二步上述第一步所得化合物經(jīng)LiAlH4/THF還原即可得目標(biāo)化合物，即 N- [(2，3- 2-二呋喃喹啉-6-基)氨基]-(N' ,N' -二乙氨基)-甲醇)。
實(shí)施例6 N- [(2,3- 2-二呋喃喹啉-6-基)氨基]-(l-四氫吡咯烷基)-甲醇的
合成
第一步2， 3-(2-二呋喃)一6—氨基喹喔啉與l-四氫吡咯垸基甲酰氯以二 氯甲垸為溶劑在室溫下迅速攪拌即可生成化合物N-[(2, 3- 2-二呋喃喹啉-6-基)
氨基]-(l-四氫吡咯烷基)-甲酰胺；
第二步上述第一步所得化合物經(jīng)LiAlH4/THF還原即可得目標(biāo)化合物，即
N- [(2,3- 2-二呋喃喹啉-6-基)氨基]-(l-四氫吡咯垸基)-甲醇。
實(shí)施例7利用酶活實(shí)驗(yàn)證明小分子化合物對CypA酶活抑制的能力 測定CyP活性的方法很多，但以a -胰凝乳蛋白酶活性測定法(a -chymotrypsin-coupled enzymic assay)最常用。其原理是含脯氨酸的寡肽底物， 如N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Phe對硝基苯胺(N-Succinyl-Ala-Ala-Pro-Phe p-nitroanilide)在溶液中其順式、反式結(jié)構(gòu)處于平衡，CyP能催化該底物發(fā)生 順反異構(gòu)作用，即催化脯氨酸由順式變?yōu)榉词?；?dāng)其處于反式結(jié)構(gòu)時，C端 p-nitroanilide被a-胰凝乳蛋白酶裂解，釋放出色素基團(tuán)對硝基苯胺，在390nm 連續(xù)測定吸光值的變化即可得知CyP的PPIase活性。
我們以不加小分子抑制劑的反應(yīng)作為對照反應(yīng)，測定各個小分子配體在不同 濃度下對酶活反應(yīng)的抑制率，從而計(jì)算出各個小分子配體的IQ,值。本發(fā)明的FD12 其酶活抑制ICs。值(MM)為3.47士0.92。
實(shí)施例8化合物抗HIV-1病毒增值測試
MT-2細(xì)胞種于96孔板中，每孔1(T個。培養(yǎng)基為含10^胎牛血清的RPMI 1640 培養(yǎng)基。HIV-l病毒以100個50%組織感染當(dāng)量來感染細(xì)胞，同時加入不同濃度 梯度的化合物培養(yǎng)過夜(以不加化合物的孔為空白對照)。次日，更換不含小分子 化合物的新鮮培養(yǎng)基。第四天，取100uL培養(yǎng)液上清，加入5X體積的Triton — X100處理后得到病毒裂解液，然后用ELISA方法測定p24蛋白含量(p24是HIV-1 的外殼蛋白，可以作為衡量病毒粒子數(shù)量的指標(biāo))。簡單的說，就是利用雙抗夾心 法測定每個孔內(nèi)p24蛋白產(chǎn)生的量。將抗HIV免疫球蛋白包板過夜(pH 9.6碳酸 緩沖液，4° C)，然后加入含4X脫脂奶粉的PBS封閉；加入100uL病毒裂解液后 于37° C孵育1個小時，用預(yù)冷PBS沖洗若干次；加入辣根過氧化物酶標(biāo)記的抗 p24單克隆抗體，用TMB顯色一刻鐘；然后加入1N的硫酸溶液終止反應(yīng)，在酶標(biāo) 儀上讀取450mn時的光吸收值。以空白對照孔的光吸收值為參照，計(jì)算各個化合 物抑制HIV-1病毒p24蛋白產(chǎn)生的ICs。值。
結(jié)果FD12抑制HIV-1病毒p24蛋白產(chǎn)生的IC5。值如下(ug/ml): 25. 34±2. 11 。
權(quán)利要求
1.一種呋喃喹啉類化合物化合物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式為；其中，X為O、S或者NH；R為N，N-二乙氨基，N，N-二甲氨基，1H-吡咯-1-基或者1-四氫吡咯基。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，X為O。
3. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R為N-二甲氨基。
4. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R為N-二甲氨基，X為O。
5. 如權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于，該制備方法包括以下步驟<formula>formula see original document page 2</formula>(1)(2)將(1)所得化合物還原酰氨鍵，即得權(quán)利要求1所述化合物。
6. 如權(quán)利要求1所述化合物在制備抗艾滋病藥物中的應(yīng)用。
7. 如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，該抗艾滋病藥物為針劑或者片劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及化工領(lǐng)域，涉及一種具有抗HIV活性的小分子化合物，其制備方法及應(yīng)用。CyPA能夠與人類免疫缺陷病毒(HIV-1)的Gag多聚蛋白結(jié)合。使用RNAi技術(shù)沉默CypA或者抑制CypA的活性，均能干擾HIV-1病毒的復(fù)制。本發(fā)明的小分子化合物是CyPA抑制劑，具有抗HIV-1病毒的功能，而且本發(fā)明的小分子化合物是針對細(xì)胞靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的，不易形成耐藥性，適合AIDS患者終身用藥的需求。因此，本發(fā)明的小分子化合物可以作為新的抗艾滋病藥物進(jìn)行開發(fā)，為治療和治愈艾滋病提供了一種新的途徑和手段。
文檔編號A61P31/18GK101108848SQ20061002917
公開日2008年1月23日 申請日期2006年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月20日
發(fā)明者龍 余, 唐麗莎, 胡海榮, 蔣華良, 趙雪梅, 帥 陳 申請人:復(fù)旦大學(xué)